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生物藥劑學(xué)審評重點結(jié)論：

1）擬定溶出方法和接受標(biāo)準(zhǔn)

2）Omaveloxolone原料藥BCS特性

3）溶出數(shù)據(jù)變異性

4）不同生產(chǎn)場地生產(chǎn)的臨床批次之間橋接。

主要審評意見如下：

1）申請人擬定溶出方法為USP方法1（籃法），轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分；900毫升50mM磷酸鈉緩沖液，pH值6.8在37°C時，認(rèn)為是可以接受的。擬定溶出方法已被證明對（b）（4）有區(qū)分力，但對特定生產(chǎn)的處方變化和omaveloxolone原料藥（b）（4）粒徑分布（PSD）沒有區(qū)分力。

擬定接受標(biāo)準(zhǔn)是（b）（4），基于所提供的注冊臨床批次/注冊批次的溶出曲線和方法區(qū)分力研究，定為“（b）（4）%在45分鐘內(nèi)”。與企業(yè)就建議的接受標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成了一致。

2）體外Caco-2研究和人體物質(zhì)平衡研究提供的生理pH值范圍（pH1-10）的低溶解度和低滲透數(shù)據(jù)表明，Omaveloxolone可以被定性為BCS IV類藥物。

3）臨床和注冊批次在早期取樣點觀察到批次內(nèi)和批次間溶出的高變異性。高變異性可以歸因于HPMC膠囊殼在崩解/破裂的時間上的變異性。由于數(shù)據(jù)不足，以及該藥物缺乏既定的IVIVC（體內(nèi)體外相關(guān)性），觀察到的高溶出變異性對Omaveloxolone PK曲線的潛在影響無法定量預(yù)測。由于所有批次在45分鐘內(nèi)實現(xiàn)接近完全溶出，Tmax約11小時，以及原料藥BCS分類，結(jié)論是高溶出變異性不太可能對Omaveloxolone 的體內(nèi)藥代動力學(xué)產(chǎn)生重大影響。

4）計算得到的相似因子（f2）顯示，不同場地生產(chǎn)的制劑批次溶出曲線是不同的，大概率是由于HPMC膠囊在取樣早期時間點的變異性。然而，不同產(chǎn)地批次都用于有效性臨床研究。臨床數(shù)據(jù)支持不同批次之間的橋接。

【解讀】

盡管發(fā)現(xiàn)不同臨床批次在早期取樣時間點的溶出數(shù)據(jù)變異性很大，F(xiàn)DA同意了企業(yè)擬定的溶出方法。在審評期間，F(xiàn)DA要求企業(yè)提供更多的數(shù)據(jù)和找到根據(jù)原因，支持批次內(nèi)和批次間早期取樣時間點溶出高變異性。

擬定溶出方法在某一隱藏方面具有適度區(qū)分力，但對于處方中輔料比例故意調(diào)整和原料藥粒度變化不具有區(qū)分力。

根據(jù)提供的Omaveloxolone原料藥溶解度和滲透性數(shù)據(jù)，可歸屬Omaveloxolone為難溶低滲透性化合物，BCS IV類。

PK數(shù)據(jù)顯示，Omaveloxolone在體內(nèi)Tmax約11小時，觀察到的批內(nèi)和批間的溶出高變異性對于該藥物在體內(nèi)的藥代表現(xiàn)影響很小。

企業(yè)調(diào)查了批內(nèi)和批間的溶出高變異性，發(fā)現(xiàn)是由于膠囊成分為HPMC導(dǎo)致的，盡管FDA審評員多次表示溶出高變異性會影響產(chǎn)品質(zhì)量評估，但這些臨床批次都有用于臨床，其一致的臨床有效性支持了CMC可不進(jìn)行產(chǎn)品膠囊殼成分變更。說明臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)會改變FDA審評決定和建議。

不同產(chǎn)地臨床批次的溶出對比，f2數(shù)據(jù)表現(xiàn)為不等同，并沒有改變FDA的批準(zhǔn)決定。進(jìn)一步說明臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)會減少CMC研究支持，加快CMC研發(fā)進(jìn)度。

Omaveloxolone膠囊溶出方法

FDA批準(zhǔn)了企業(yè)擬定的溶出方法，如下：

沒有要求BCS指定，Omaveloxolone膠囊，規(guī)格50mg，屬于BCS IV類藥物。溶解度數(shù)據(jù)顯示，Omaveloxolone 溶解度很差。企業(yè)進(jìn)行了體外滲透性研究和物質(zhì)平衡研究，結(jié)果表明，omaveloxolone 體外滲透性差。

FDA審評意見：

表1溶解度數(shù)據(jù)顯示，根據(jù)BCS標(biāo)準(zhǔn)，Omaveloxolone的溶解性很差，因為需要超過250毫升的水溶液才能在生理pH值范圍內(nèi)溶解50mg的omaveloxolone。應(yīng)該注意的是，申請人沒有報告溶解度測試時的溫度。然而，即使在低于37°C的溫度下進(jìn)行溶解度測試，omaveloxolone低溶解度結(jié)論也不會改變，因為它在整個生理pH值范圍內(nèi)的溶解度非常低。表4和表5列出了與溶解度相關(guān)的其他信息。

滲透性：

企業(yè)進(jìn)行了體外研究，以確定omaveloxolone在Caco-2 細(xì)胞中單層雙向滲透性。結(jié)果表明，omaveloxolone（1、2.5和10uM）在Caco-2 細(xì)胞頂點基底（即吸收）方向的表觀滲透性（Papp）值分別為1.43 × 10-6、2.19 × 10-6和3.22 × 10- 6cm/秒。Caco-2細(xì)胞上omaveloxolone （1、2.5和10uM）的外流比分別為2.8、2.6和1.8。數(shù)據(jù)表明，omaveloxolone 在單層Caco-2 細(xì)胞中的吸收滲透性低，可能是體外弱P-gp底物。

FDA審評意見：

Caco-2轉(zhuǎn)運研究是在沒有標(biāo)準(zhǔn)模型藥物的情況下進(jìn)行的，因此無法就滲透性分類得出明確的結(jié)論。企業(yè)進(jìn)行了一項物質(zhì)平衡研究，評估體內(nèi)omaveloxolone代謝。6名受試者匯總樣本數(shù)據(jù)顯示，糞便排泄是物質(zhì)清除主要途徑，平均恢復(fù)率為92.4%。糞便中存在不變的omaveloxolone，占劑量的40.3%。此外omaveloxolone的吸收緩慢且可變，Tmax的中位數(shù)為9小時。這項研究結(jié)果表明，根據(jù)BCS，omaveloxolone的滲透性很低。

【解讀】

溶出方法選擇了pH6.8及1%的SLS介質(zhì)，說明化合物omaveloxolone的溶解度低，需要高濃度的表面活性劑作為溶出介質(zhì)，從化合物的溶解度數(shù)據(jù)也已說明情況。同時化合物的滲透數(shù)據(jù)及體人的PK數(shù)據(jù)表明omaveloxolone的滲透性低，Tmax較大，為后面的溶出變異性提供了理由。

由于omaveloxolone化合物低溶出度和低滲透性，屬BCS IV類化合物，其原料藥粒度和輔料粒度情況，都有可能影響溶出情況。企業(yè)嘗試開發(fā)了不同原料藥粒度和輔料比例的制劑，擬定的溶出方法進(jìn)行測試后，沒有展示出預(yù)期的區(qū)分力。FDA沒有進(jìn)一步的意見，同意了Omaveloxolone膠囊擬定的溶出方法，沒有要求進(jìn)一步修改。

不同場地制劑溶出情況表現(xiàn)出了不同批次及批間一致的差異，即在前15分鐘出現(xiàn)高變異性，原因上述已經(jīng)分析，最終FDA同意了omaveloxolone膠囊的溶出方法和溶出標(biāo)準(zhǔn)，也接受不同場地間溶出的差異性，批準(zhǔn)可上市。

此案例從化合物溶解度，滲透性，PK數(shù)據(jù)，層層解析挑戰(zhàn)溶出方法和接受標(biāo)準(zhǔn)，通過分析具體原因，PK數(shù)據(jù)，做了大量批次之間的數(shù)據(jù)對比，最終接受了不同批次之間的高變異性，直至批準(zhǔn)上市。