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近年來，透明質酸鈉類注射產品在醫(yī)美領域持續(xù)升溫，其臨床試驗設計的嚴謹性直接影響產品安全性與有效性的科學驗證。國家藥監(jiān)局近期公開的兩份技術審評報告——海雅美生物技術（珠海）有限公司的注射用透明質酸鈉溶液（CQZ2400243）與華熙生物科技股份有限公司的注射用透明質酸鈉復合溶液（CQZ2301994），展現了同類產品在臨床試驗設計上的顯著差異。本文從產品組成、試驗設計、對照組設置、評價指標、安全性監(jiān)測等維度展開對比分析。

一、產品組成(藥械組合或器械)

華熙生物：藥械組合, 該產品由預灌封注射器和封裝在預灌封注射器中的復合溶液組成。復合溶液由透明質酸鈉、甘氨酸、脯氨酸、鹽酸賴氨酸、亮氨酸、磷酸一氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、注射用水組成，其中透明質酸鈉由微生物發(fā)酵法制備，標示濃度為 12mg/ml。封裝了復合溶液的注射器經高溫蒸汽滅菌,一次性使用，貨架有效期為 24 個月。

海雅美: 該產品由預灌封注射器和封裝在注射器中的透明質酸鈉溶液組成。溶液由透明質酸鈉和磷酸鹽緩沖體系組成。其中透明質酸鈉由微生物發(fā)酵法制備，標示濃度為12mg/mL。封裝了溶液的注射器經高溫蒸汽滅菌。一次性使用。

二、適用范圍和注射層次

華熙生物：在醫(yī)療機構中使用，用于面部真皮淺層注射，暫時性改善成人皮膚干燥、膚色暗沉。

海雅美: 在醫(yī)療機構中使用，用于面部真皮淺層注射，暫時性改善成人皮膚干燥、膚色暗沉。

明確了醫(yī)療機構使用，真皮淺層注射，符合《醫(yī)療器械分類目錄》相關產品臨床評價推薦路徑（2024年增補）：

該類產品主要成分為透明質酸鈉，通常還包括氨基酸、維生素、緩沖鹽等成分，適用于成人暫時性的改善皮膚干燥、膚色暗沉。按照III類醫(yī)療器械進行管理，分類編碼為13-09-02。本審評要點不適用于添加氨甲環(huán)酸等其他功能性成分和/或藥物成分的產品。

三、對照方式

華熙生物：臨床試驗采用前瞻性、多中心、隨機、對照、評估者設盲、優(yōu)效性設計，選用無治療對照

海雅美: 臨床試驗設計采用前瞻性、多中心、隨機、空白對照、評估者設盲、優(yōu)效性試驗設計。

本質上都是優(yōu)效性設計的比較類型, 滿足《透明質酸鈉復合溶液臨床試驗技術審評要點（征求意見稿）》, （一）臨床試驗設計類型建議采取前瞻性、隨機、對照、盲法的臨床試驗設計。需考慮采用適當的對照方式以保證試驗組和對照組基線的一致性，如受試者隨機分組等。需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對第三方評價者設盲。  （二）對照組選擇由于目前尚無已上市同類產品，建議采取無治療對照的優(yōu)效設計，注冊申請人需從臨床受益的角度說明優(yōu)效界值的確定依據。

四、指標

華熙生物：主要評價指標:臨床試驗的主要評價指標為盲態(tài)評價研究者評估的末次治療后1個月的治療有效率，該指標采用全局美容效果分級參考量表，包含 GAIS 和反映暫時性改善皮膚干燥、膚色暗沉的綜合量表。次要評價指標:各觀察時間點治療有效率(盲態(tài)評價研究者評估、注射研究者評估、受試者評估);皮膚生理性指標改善情況等

安全性指標:(嚴重)不良事件發(fā)生率(%)和發(fā)生的事件數目，器械相關(嚴重)不良事件發(fā)生率(%)和發(fā)生的事件數目;生命體征，實驗室檢查;器械缺陷的發(fā)生率(%)和發(fā)生的事件數目等

海雅美: 臨床試驗的主要評價指標為:GAIS 改善有效率、皮膚干燥和膚色暗沉綜合有效率。次要評價指標為:全局美容效果(GAIS)評價反映暫時性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表評價、膚色暗沉改善效果評分、皮膚千燥改善效果評分，受試者滿意度評分、艾爾建細紋量表(AFLS)、艾爾建皮膚粗糙度量表(ASRS)、皮膚水分、皮膚彈性、皮膚膚質，

安全性指標為:不良事件、預期的注射相關反應、實驗室檢查、器械缺陷、生命體征 

滿足《透明質酸鈉復合溶液臨床試驗技術審評要點（征求意見稿）》1.主要有效性評價指標主要評價指標需同時考慮注射后4周全局美容效果（GAIS）的評價，以及反映暫時性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表。表1提供了全局美容效果評價分級的一個示例。表1  全局美容效果分級參考量表（示例）評價需基于患者治療前后照片，由經過良好培訓的評價者，進行第三方盲法評價。建議選取數碼相機，在相同角度、相同光源對受試者的正面、左右側面進行拍攝。由于VISIA設備檢測結果不穩(wěn)定甚至出現錯誤（如檢測結果與醫(yī)生判定結果不一致），因此不適宜用于療效評價。VISIA設備可用于拍照，以評價治療前后效果。2.次要有效性評價指標次要評價指標可包括皮膚干燥度測試、膚色暗沉改善效果評分（可參考GASI）、患者滿意度評分等；此外，還需包括研究者評價和受試者評價的全局美容效果（GAIS），以及反映暫時性改善皮膚干燥和膚色暗沉的綜合量表。3.安全性評價指標安全性評價指標建議包括不良事件（水腫、紅斑、瘀點/瘀斑、過敏反應、感染、疼痛、局部刺激、過敏、丘疹、肉芽腫、結節(jié)、單純皰疹復發(fā)、痤瘡樣皮損、單純皰疹復發(fā)、玫瑰痤瘡發(fā)作、炎癥后色素沉著、機械性劃痕及瘢痕等）、基本生命體征、注射前和注射后主要有效性評價時間點的實驗室檢查（如血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等。

五、樣本量

華熙生物：計劃入組456例受試者，實際入組456例受試者。試驗組和對照組按照2:1比例入組，其中，FAS集試驗組 300例，對照組154例;PPS集試驗組 287 例，對照組 152 例。

海雅美: 計劃入組 420例，實際入組 420 例受試者，按 2:1入組，280例進入試驗組，140 例進入對照組。其中，FAS 和SS 中試驗組 273例，對照組140例;PPS 中試驗組 256 例，對照組137 例。

滿足《透明質酸鈉復合溶液臨床試驗技術審評要點（征求意見稿）》不少于400例, 但與《透明質酸鈉復合溶液臨床試驗技術審評要點（征求意見稿）》建議可用于評價產品安全有效的受試者數量不少于400例（試驗組和對照組各200例）。不一致

注冊申請人需基于主要有效性評價指標進行樣本量估算，以確認該產品的有效性。臨床方案中需明確基于主要有效性評價的樣本量統計計算公式涉及參數的確定依據及具體計算過程。   

海雅美與華熙生物的水光針臨床試驗設計差異，均凸顯產品安全和有效。隨著醫(yī)美監(jiān)管趨嚴，精準化對照、分子機制驗證、安全性歸因分析將成為透明質酸鈉類產品臨床研究的三大核心方向。未來，兼具科學嚴謹性與臨床實用性的試驗設計，或成為企業(yè)突圍的關鍵競爭力。