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您的醫(yī)療器械產(chǎn)品正在等待上市嗎？是否為復(fù)雜的注冊(cè)流程和漫長(zhǎng)的審批周期感到頭疼？尤其是涉及生物源材料或高風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別的產(chǎn)品，病毒滅活驗(yàn)證環(huán)節(jié)是否讓您感到挑戰(zhàn)？監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于動(dòng)物源性和同種異體醫(yī)療器械病毒滅活驗(yàn)證的要求又是如何的呢？

醫(yī)療器械病毒滅活驗(yàn)證是確保產(chǎn)品安全、滿(mǎn)足法規(guī)要求的關(guān)鍵步驟，但其復(fù)雜性也常常成為產(chǎn)品快速獲批的“攔路虎”。從CMDE共識(shí)問(wèn)題回答可以了解，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于動(dòng)物源性或同種異體醫(yī)療器械是否需進(jìn)行病毒滅活研究的要求是日漸趨嚴(yán)。2021年，監(jiān)管機(jī)構(gòu)的回復(fù)中說(shuō)明可以通過(guò)文獻(xiàn)或歷史數(shù)據(jù)對(duì)病毒滅活效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)額外的病毒滅活驗(yàn)證沒(méi)有硬性要求，但2024年的回復(fù)中明確表明需要提交病毒滅活研究的相關(guān)材料。具體答復(fù)見(jiàn)圖1。同時(shí)FDA明確要求動(dòng)物源性醫(yī)療器械需提交相關(guān)申報(bào)注冊(cè)資料。由于病毒滅活驗(yàn)證可以從根源上防止病毒通過(guò)醫(yī)療器械傳播，是醫(yī)療器械安全性的基石，因此CMDE和FDA等國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)上述類(lèi)別醫(yī)療器械的病毒滅活/去除驗(yàn)證有明確規(guī)定，如申報(bào)過(guò)程提交的資料病毒污染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不足、滅活驗(yàn)證方案不合理或驗(yàn)證數(shù)據(jù)不符合要求，將直接導(dǎo)致注冊(cè)申請(qǐng)被駁回、要求補(bǔ)充資料甚至面臨召回風(fēng)險(xiǎn)。

本文將為您深入解析醫(yī)療器械病毒滅活驗(yàn)證的重要性，更重要的是，告訴您如何通過(guò)專(zhuān)業(yè)、高效的驗(yàn)證流程，顯著加速產(chǎn)品通過(guò)審批，搶占市場(chǎng)先機(jī)！

圖1. 2021年和2024年監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于動(dòng)物源性醫(yī)療是否需要進(jìn)行病毒滅活研究的回答

1.為什么說(shuō)病毒滅活驗(yàn)證如此重要？ 哪些產(chǎn)品適用呢？

醫(yī)療器械可能包含動(dòng)物源的材料，這些材料不僅可以構(gòu)成器械的主要部件（如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線(xiàn)、止血材料等），還可以作為涂層或浸漬劑（如肝素、膠原等），或在生產(chǎn)過(guò)程中作為輔助材料使用（如牛脂等）。雖然動(dòng)物組織及其衍生物在性能上可能優(yōu)于非生物來(lái)源材料，但其在人體中的應(yīng)用可能增加病毒傳播和免疫原性的安全風(fēng)險(xiǎn)。因此，動(dòng)物源性醫(yī)療器械的安全性評(píng)估需要考慮更多的因素。同種異體植入性醫(yī)療器械是以同種來(lái)源組織為原料加工或組成的產(chǎn)品。盡管供體經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選，但仍存在漏檢和未知病毒的風(fēng)險(xiǎn)，以及生產(chǎn)過(guò)程中外源病毒的引入風(fēng)險(xiǎn)（圖2）。因此，高病毒污染風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)療器械產(chǎn)品在生產(chǎn)過(guò)程中需要采用有效的病毒滅活工藝，并對(duì)其有效性進(jìn)行科學(xué)的驗(yàn)證，病毒滅活驗(yàn)證是醫(yī)療器械安全評(píng)價(jià)的重要環(huán)節(jié)，充分、合理的病毒滅活驗(yàn)證數(shù)據(jù)可以有效消除監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于產(chǎn)品病毒安全問(wèn)題的疑慮，降低補(bǔ)充資料、延遲審批的風(fēng)險(xiǎn)。

圖2.  同種異體和動(dòng)物源性醫(yī)療器械的來(lái)源和產(chǎn)品類(lèi)型

病毒清除驗(yàn)證的具體做法是有目的地將一定量的模型病毒加入（即“加標(biāo)”）到未加工收獲液或各工藝步驟的中間體中，然后定量測(cè)定經(jīng)特定工藝步驟或者技術(shù)方法處理后病毒滴度下降的幅度，并由此評(píng)估下游純化工藝步驟的除病毒能力。病毒清除驗(yàn)證的目的是：（1）評(píng)估有效滅活或去除病毒的工藝步驟；（2）定量估計(jì)生產(chǎn)工藝的整體病毒降低水平。病毒滅活工藝的控制是關(guān)鍵的考量點(diǎn)，兩類(lèi)產(chǎn)品均需通過(guò)工藝控制降低病毒污染風(fēng)險(xiǎn)，但具體實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)可能因材料來(lái)源和監(jiān)管框架而異。

2.滿(mǎn)足法規(guī)要求，國(guó)內(nèi)外病毒滅活驗(yàn)證差異解析

NMPA主要參考國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)（YY/T 0771.3-2009系列）和相關(guān)指導(dǎo)原則例如《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017 年修訂版）》和《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2020年修訂版）》；FDA主要參考其發(fā)布的指導(dǎo)文件《Guidance for Industry on Medical Devices Containing Materials Derived from Animal Sources>和ISO標(biāo)準(zhǔn)；歐盟參考MDR/IVDR附錄要求及ISO標(biāo)準(zhǔn)（如ISO 22442系列等涉及動(dòng)物源材料的標(biāo)準(zhǔn)）。國(guó)內(nèi)外法規(guī)對(duì)于同種異體和動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外申報(bào)的差異對(duì)比主要集中在模型病毒的選擇、滅活降低系數(shù)的考量、試驗(yàn)分組設(shè)計(jì)、病毒滅活動(dòng)力學(xué)要求和病毒負(fù)載這幾個(gè)方面，具體見(jiàn)圖3和圖4。

圖3.  組織源性醫(yī)療器械產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外申報(bào)要求對(duì)比（指示病毒/LRV/試驗(yàn)分組設(shè)計(jì)）

圖4. 組織源性醫(yī)療器械產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外申報(bào)要求對(duì)比（病毒滅活動(dòng)力學(xué)/病毒負(fù)載）

上述差異給企業(yè)中外雙申報(bào)帶來(lái)一定的復(fù)雜性，例如需要理解多套法規(guī)體系、可能需要針對(duì)不同市場(chǎng)進(jìn)行不同的驗(yàn)證設(shè)計(jì)或報(bào)告調(diào)整、應(yīng)對(duì)這些國(guó)際差異，需要具備全球視野和多區(qū)域法規(guī)經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)支持。將病毒滅活驗(yàn)證納入產(chǎn)品研發(fā)和注冊(cè)的早期階段，并從一開(kāi)始就考慮未來(lái)可能進(jìn)入的市場(chǎng)，制定兼顧多區(qū)域需求的驗(yàn)證策略可顯著降低研發(fā)時(shí)間和成本。而專(zhuān)業(yè)的滅活驗(yàn)證服務(wù)才可以無(wú)痛解決這一難題，一份報(bào)告，多地申報(bào)。

3.病毒滅活驗(yàn)證的“坑”在哪里？ 病毒滅活驗(yàn)證實(shí)操指南

1.方法選擇困難：針對(duì)不同產(chǎn)品、不同病毒類(lèi)型，如何選擇最合適的驗(yàn)證方法和病毒模型？

a)模型病毒選擇

模型病毒的選擇是醫(yī)療器械的病毒滅活研究設(shè)計(jì)中非常關(guān)鍵的步驟，直接決定了方案是否科學(xué)合理，并最終影響申報(bào)成功率。但針對(duì)眾多的模型病毒種類(lèi)，如何選擇合適的模型病毒？基于此，下面將為大家分享同種異體和動(dòng)物源性醫(yī)療器械的病毒滅活研究中對(duì)于模型病毒選擇的考量：

優(yōu)先選擇與潛在污染病毒密切相關(guān)的病毒，如某醫(yī)療器械產(chǎn)品的病毒污染來(lái)源于豬、牛等動(dòng)物原材料，因此應(yīng)著重考慮偽狂犬病毒(PrV)、牛病毒性腹瀉病毒（BVDV）等。

表征生產(chǎn)工藝滅活病毒的總體能力（即表征病毒滅活工藝的穩(wěn)健性）時(shí)，應(yīng)使用具有不同理化特性的非特異“模型”病毒。

通常會(huì)選擇使用高純度高滴度（≥7 log）的常用指示病毒，高純高滴的模型病毒可確保樣品中加入同等病毒總量時(shí)體積變化最小化，能最大限度減少病毒加入對(duì)樣品產(chǎn)生的稀釋效應(yīng)引發(fā)樣品性狀或參數(shù)改變，幫助準(zhǔn)確評(píng)估工藝清除效果。

同種異體和動(dòng)物源性醫(yī)療器械的模型病毒選擇可參考表1和表2，可根據(jù)不同病毒的理化特性和產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝條件選擇合適的模型病毒，如酸堿滅活工藝中通常選擇對(duì)酸堿較為敏感的包膜病毒，而輻照滅活工藝對(duì)包膜和非包膜病毒均有一定的滅活效果。

表1：同種異體醫(yī)療器械用于病毒滅活研究的指示病毒推薦

表2：動(dòng)物源性醫(yī)療器械用于病毒滅活研究的指示病毒推薦

b) 常見(jiàn)滅活工藝及滅活效果

國(guó)內(nèi)外相關(guān)法規(guī)均要求同種異體和動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中均需包含經(jīng)過(guò)驗(yàn)證能有效滅活病毒的工藝步驟，以確保相關(guān)產(chǎn)品的安全性?！侗本┦嗅t(yī)療器械病毒滅活工藝檢查指南（2022版）》中推薦常見(jiàn)的病毒滅活方法有酸堿滅活法、巴氏消毒法、熱滅活法、乙醇滅活法、過(guò)氧化物滅活法、輻照滅活法和有機(jī)溶劑/去污劑滅活法。不同滅活方法的病毒滅活效果見(jiàn)表3。

表3：動(dòng)物源性醫(yī)療器械滅活的主要工藝

* 數(shù)據(jù)來(lái)源于藥明檢測(cè)內(nèi)部RD及研究文獻(xiàn)

2.實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)復(fù)雜：如何設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尿?yàn)證方案，確保數(shù)據(jù)的有效性和可信度？

那么，在同種異體和動(dòng)物源性醫(yī)療器械的病毒滅活研究中有哪些挑戰(zhàn)點(diǎn)呢？其中最關(guān)鍵的考量點(diǎn)有病毒負(fù)載方式選擇、工藝縮小模型的設(shè)計(jì)和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。

因部分同種異體和動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品的材質(zhì)較特殊，為固體的形式。對(duì)于特殊性質(zhì)的材料，病毒負(fù)載與浸提難度大，需重點(diǎn)關(guān)注病毒回收效率。盡可能考量材料的特性如重量、密度、硬度、孔隙結(jié)構(gòu)、大小、可溶性等、選擇合適的負(fù)載浸提溫度與時(shí)間、使用高純高滴度病毒，并增加負(fù)載病毒量，以保證病毒負(fù)載的回收率。

對(duì)于一些特殊的產(chǎn)品生產(chǎn)工藝，應(yīng)考慮該工藝對(duì)病毒的殺滅效果和對(duì)材料性能的損害程度。不同的產(chǎn)品類(lèi)型需選擇進(jìn)行滅活的病毒種類(lèi)可能不同，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品本身特性及對(duì)病毒滅活方法的耐受性，選用合適的病毒滅活工藝。此外，對(duì)于工藝步驟參數(shù)，需關(guān)注最差條件的考量。

實(shí)驗(yàn)方法設(shè)計(jì)是同種異體和動(dòng)物源性醫(yī)療器械的病毒滅活研究中至關(guān)重要的考量點(diǎn)。在產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝中可能存在高濃度的過(guò)氧化物殘留、酸堿殘留、有機(jī)溶劑/去污劑和特殊的緩沖體系，這些特殊情況會(huì)對(duì)細(xì)胞檢測(cè)產(chǎn)生毒性且對(duì)病毒侵染細(xì)胞產(chǎn)生干擾。因此，在設(shè)計(jì)中應(yīng)包括完善的預(yù)實(shí)驗(yàn)（毒性研究、干擾研究）和組別設(shè)計(jì)（包括工藝處理和未處理組），避免特殊工藝對(duì)病毒滅活研究的影響。在此基礎(chǔ)上也可通過(guò)增加終點(diǎn)大體積測(cè)試的方法，增加靈敏度，提高病毒的對(duì)數(shù)降低值（LRV）。