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1.前言

外周動脈疾?。╬eripheral arterial disease，PAD）是僅次于冠心病和腦卒中的第三大血管疾病。 據(jù)統(tǒng)計，中國自然人群中PAD患病率為3.08%。 PAD 不僅可降低患者的生活質(zhì)量，且增加卒中、心肌梗死等心血管事件發(fā)生的風(fēng)險，如得不到及時治療，可能會導(dǎo)致截肢、死亡等事件的發(fā)生。下肢動脈疾?。╨ower extremity arterial disease，LEAD）是PAD 最常見的一種類型。為了有效治療LEAD，藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）、藥物涂層支架（drug-eluting stent，DES）等產(chǎn)品在近年相繼上市。其中，已上市的 DCB 產(chǎn)品涂層所含藥物基本都是紫杉醇。研究表明，紫杉醇可以抑制大動脈平滑肌細胞增殖和遷移，且可防止球囊血管成形術(shù)后血管內(nèi)新生內(nèi)膜的形成。球囊或支架表面的紫杉醇涂層與血管壁接觸后可轉(zhuǎn)移至血管壁，進而預(yù)防再狹窄。

但是，紫杉醇 DCB和DES用于股腘動脈時，可能會增加患者晚期死亡的風(fēng)險。美國 FDA就此相繼發(fā)布三次警示并召開了一次專家會議，而各類心血管介入國際會議也對此進行了多次報告。雖 然目前對于紫杉醇DCB和DES的風(fēng)險尚無定論，紫杉醇涂層器械是否會導(dǎo)致遠期死亡率增高，以及發(fā)生的原因均尚未形成共識，但仍提示監(jiān)管機構(gòu)應(yīng) 提高警惕，在產(chǎn)品上市前進行謹慎、科學(xué)的審評。本文對外周血管用紫杉醇 DCB 產(chǎn)品安全性相關(guān)的技 術(shù)審評關(guān)注點進行總結(jié)，為該類產(chǎn)品上市前的安全性評價提供思路。

2.國內(nèi)審批進展

截止至2021年7月，我國已批準上市適用于股腘動脈的紫杉醇 DCB 產(chǎn)品如表1所示，其中國產(chǎn)產(chǎn)品4個， 進口產(chǎn)品1個藥物劑量密度為3 μg/mm2 右?？紤]到該類產(chǎn)品的遠期安全性和有效性，批準注冊時要求上市后繼續(xù)開展臨床研究，并對于微粒相關(guān)的不良事件如遠端栓塞提出了特別關(guān)注。注冊證編號為國械注準 20203030986 的產(chǎn)品可用于腘下動脈，要求對其上市后進行臨床研究且至少隨訪5年。

3.實驗室研究

DCB 是球囊擴張導(dǎo)管與紫杉醇藥物涂層相結(jié)合的藥械組合產(chǎn)品。對于球囊擴張導(dǎo)管類產(chǎn)品，首先應(yīng)符合強制性行業(yè)標準 YY0285.1 《血管內(nèi)導(dǎo)管一次性 使用 無 菌 導(dǎo) 管 第 1 部 分 ： 通用要求 》和 YY0285.4 《血管內(nèi)導(dǎo)管一次性使用無菌導(dǎo)管 第 4 部分：球囊擴張導(dǎo)管》的相關(guān)要求。 其次，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布實施了《球囊擴張導(dǎo)管注冊技術(shù)審 查指導(dǎo)原則》，建議在 DCB 的設(shè)計開發(fā)中參考上述標準和指南。最后，由于 DCB 中含有紫杉醇涂層，還應(yīng)對涂層的相關(guān)性能進行設(shè)計驗證，建議對紫杉 醇鑒別、涂層外觀、紫杉醇含量和均勻性、雜質(zhì)、紫 杉醇體外釋放、 紫杉醇在球囊上的分布均勻性、微粒數(shù)量、微粒定性分析等項目進行深入的實驗室研究。結(jié)合DCB的遠期安全性風(fēng)險提示，建議重點關(guān)注微粒和體外藥物釋放項目；

3.1 微粒

紫杉醇涂層 DCB 在血管內(nèi)到達靶病 變前以及球囊擴張過程中會因涂層脫落產(chǎn)生微粒，未進入血管壁的微?？赡軙?dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)遠端栓塞。因此，體外模擬評估產(chǎn)品微粒脫落水平非常重要。 Petersen 等的研究表明，球囊涂層為紫杉醇和十六烷基吡啶水楊酸（1∶1）的 DCB 產(chǎn)生大于10 μm 和 25μm 的微粒數(shù)量分別為 21 980 粒和 2748 粒。 宋精忠等自制紫杉醇 DCB 產(chǎn)品（3 mm×40 mm）的體外微粒測試結(jié)果為，大于 10 μm、25 μm、50 μm 和 100 μm 的微粒數(shù)分別為 92 485 粒、12 060 粒、 2539 粒和 176 粒； 另一種涂層配方的紫杉醇 DCB 產(chǎn)品大于 10 μm、25 μm、50 μm 和 100 μm 的微粒數(shù) 分別為 90 757 粒、12 129 粒、2440 粒和 174 粒；兩種產(chǎn)品采集到的最大微粒粒徑分別為 348.1 μm 和 438.7μm。 FDA 已批準的紫杉醇 DCB（6 mm×80 mm） 微粒測定結(jié)果如表 2 所示。 根據(jù)《中國藥典》對靜脈用注射劑中不溶性微粒大小及數(shù)量的要求，采用光阻法測定時，≥10 μm 的微粒不超過 6000 粒， ≥25 μm 的微粒不超過 600 粒。雖然不同研究者采 用的方法不同，但測定結(jié)果均顯示紫杉醇 DCB 產(chǎn) 生的微粒數(shù)量不符合藥典要求。

DCB 脫落的微粒包括兩種： 一是產(chǎn)品自身產(chǎn)生微粒，即球囊表面的藥物涂層在產(chǎn)品輸送、擴張、 回撤過程中脫落產(chǎn)生的微粒，主要包括藥物和載體；另一種是生產(chǎn)過程中引入的不溶性微粒。紫杉醇為脂溶性藥物，可在組織蛋白質(zhì)環(huán)境中溶解。DCB 脫落的微粒在排除藥物和載體后的不溶性微粒應(yīng)能符合《中國藥典》對靜脈用注射劑中不溶性微粒大小及數(shù)量的要求，或者符合 GB8368 對微粒 污染的要求；同時，還應(yīng)對禁止出現(xiàn)的最大粒徑進行研究?；诋斍暗耐繉蛹夹g(shù)，紫杉醇 DCB 產(chǎn)生的 微粒數(shù)量遠遠大于對注射劑中不溶性微粒的要求，但因為脂溶性紫杉醇在循環(huán)血液中有溶解的趨勢，體外實驗結(jié)果可能不能如實反映體內(nèi)的情況，所以僅評估微粒總數(shù)不足以判定產(chǎn)品的遠期安全性，需結(jié)合動物試驗、臨床研究中遠端栓塞相關(guān)數(shù)據(jù)以及 同類產(chǎn)品的相關(guān)數(shù)據(jù)進行綜合評價。

3.2 體外藥物釋放

體外藥物釋放研究在血管模型中進行推送、球囊擴張、球囊卸壓、回撤，測定各步驟釋放的藥量以及殘留藥量，進而評估進入體內(nèi)以及血管壁的藥量，得出藥物利用率。DCB需要在球囊擴張時釋放足量的藥物且藥物能進入血管壁，要求輸送、回撤過程的藥物損失以及球囊上殘留的藥物盡可能少。

Kelsch 等將紫杉醇 DCB 模擬推送后在攪動的血液中浸泡 1 min，測得涂層中含尿素的紫杉醇 DCB 藥物損失量為26%，涂層中含碘普羅胺的紫 杉醇 DCB 藥物損失量為 36%。 Seidlitz 等用海藻酸鈣凝膠管模擬靶血管，發(fā)現(xiàn)球囊擴張 1 min 后進入血管壁的紫杉醇為 45%。Petersen 等用硅膠管 模擬靶血管， 球囊通過介質(zhì)為水的 ASTM F2394- 07 體外血管模型到達靶血管后擴張 30 s，涂層中 含有 50%十六烷基吡啶水楊酸的紫杉醇 DCB 藥物 損失量為 36%，進入血管壁的藥量為12%；同時研 究對比已上市的涂層中含尿素的紫杉醇 DCB，其 藥物損失為 67%，進入血管壁的藥量為 12%。不過，用硅膠管模擬靶血管測量進入血管壁的藥量并不能如實反映體內(nèi)情況。宋精忠等使用自制的髂股動脈模型，分別用離體豬血管和硅膠管作為靶血管，三種涂層配方的紫杉醇 DCB 進入離體豬血管的藥量為 4.23%、12.34%和 16.62%，進入硅膠管的藥量分別為 1.53%、2.66%和 3.15%；模擬使用測得輸送過程藥物損失、擴張過程藥物損失、進入離體豬血管壁的藥量、回撤過程藥物損失、球囊表面殘留藥量分別為 47.42%、24.27%、12.29%、7.61%、10.81%。

在當前技術(shù)水平下，雖然不同實驗條件測得紫杉醇 DCB 在體外模擬使用中藥物釋放的結(jié)果差異較大，但總體上有50%以上的藥物在操作過程會進入循環(huán)血液而未進入血管壁。 因此，研究未進入血管壁的藥物去向，對該類產(chǎn)品的安全性評價也很重要。

4.動物試驗

4.1 體外藥物釋放

相對于無藥物涂層的球囊擴張導(dǎo)管，DCB所含藥物在體內(nèi)的釋放及代謝是需要額外關(guān)注的內(nèi) 容，這也是動物試驗的評價重點。 

4.1.1 藥物釋放 

用動物試驗評估進入血管壁的藥量更具參考意義。 Scheller 等的研究表明，約80% 的藥物在 DCB 擴張時釋放；對推送過程中藥物損失的研究也發(fā)現(xiàn)，將藥物劑量密度2.5 μg/mm2 的紫杉醇 DCB 推送到豬冠脈停留 5 min 后回 撤（未擴張），藥物損失約6%，而裝載裸支架的紫杉醇 DCB 在上述操作后無藥物損失。 研究結(jié)果雖與體外實驗有差異，但通過動物試驗研究藥物釋放可評估體外實驗方法的合理性，并建立體內(nèi)-體外研 究相關(guān)性.

4.1.2 藥代動力學(xué)

藥代動力學(xué)重點關(guān)注血液、靶血管以及遠端組織中的藥物濃度變化情 況 。Lutonix DCB 的動物試驗表明，血液中藥物濃度在術(shù) 后 3 min 時達到峰值 2.88 μg/L，1 h 為 0.53 μg/L， 24 h 為 0.17 μg/L，24 h 后低于檢出限。 IN.PACT DCB 的動物試驗表明，血液中 最 大藥物濃度 為 1.6 μg/L，48 h 后低于檢出限。 Krishnan 等用 Stellarex DCB 進行的藥代動力學(xué)臨床研究結(jié)果顯示，血液中藥物濃度在術(shù)后 1 h 從 54.4 μg/L 降至 1.4 μg/L，24 h 降低到 0.3 μg/L，24 h 后低于檢出限。從上述研究可知，血液中的紫杉醇濃度變化趨勢在人體與動物體內(nèi)基本相當。

Gongora 等在同一個動物試驗中對比Ranger、 Lutonix、IN.PACT DCB 三種產(chǎn)品，術(shù)后 4 h 靶血管 壁中藥物濃度約為 50 ng/mg（IN.PACT 和 Ranger） 和 60 ng/mg（Lutonix），術(shù)后 24 h 藥物濃度降至約 20 ng/mg（IN.PACT 和 Ranger）和 5 ng/mg（Lutonix）， 7 d 時降至約10 ng/mg（IN.PACT 和 Ranger）和 1~ 2 ng/mg （Lutonix）；IN.PACT 和 Ranger 組的藥物濃 度在術(shù)后 21 d 時仍明顯高于 Lutonix 組 7 d 時的濃度，而 30 d 時藥物濃度降至與 Lutonix 組 7 d 時 相當。 據(jù)報道，紫杉醇的有效血管組織藥物濃度水平為 1 ng/mg，而血管組織藥物濃度超過 100 ng/mg 則有毒性。從上述動物試驗結(jié)果可知，紫杉醇 DCB 能維持有效的血管壁藥物濃度長達 30 d，且未超出其安全閾值。為了評價紫杉醇 DCB 對靶血管及下游組織的影響，Torii 等分別使 Ranger （紫杉醇劑量密度 2.0μg/mm2 ）、Stellarex （紫杉醇劑 量密度 2.0 μg/mm2 ）、IN.PACT （紫杉 醇劑量密 度 3.5 μg/mm2 ）DCB 在健康豬股動脈同一部位過度擴張 60 s，術(shù)后 28 d 對靶血管以及靶血管下游骨骼?。ㄍ渭　㈦枘c肌、股薄肌、股直肌、半腱肌、半膜 ?。┖凸跔顜Х謩e進行組織學(xué)檢查，三種紫杉醇 DCB 對靶血管的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義； 而從下游組織中紫杉醇濃度和血管直徑的結(jié)果看，IN. PACT 對下游組織的影響更大，可能和藥物劑量密度更大有關(guān)。

目前已報道的紫杉醇 DCB 動物試驗研究中尚未發(fā)現(xiàn)遠端栓塞事件， 但藥物劑量密度大的 DCB 可能比藥物劑量密度小的更容易導(dǎo)致遠端栓塞。雖然截留在遠端血管中的藥物微?？赡軙饾u溶解，但受動物試驗觀察時間所限，藥物微粒是否會引起長期安全風(fēng)險尚不能得出結(jié)論。

5.臨床評價

臨床安全性評價指標一般為不良事件發(fā)生率，包括死亡 、截肢 、靶 病變的血運重建 。 Schneider 等在2019年 1 月 發(fā) 表 的 Meta 分 析 顯 示 ，IN. PACT DCB 治療盧瑟福分級 2~4 級的股腘動脈病變是安全有效的，紫杉醇暴露量與患者死亡沒有相關(guān)性。美國FDA對已上市的外周血管用紫杉醇DCB臨床RCT研究進行分析，發(fā)現(xiàn)并非所有DCB組的死亡率均高 于經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）組，其中LEVANT 1、JAPAN RCT、ILLUMENATE 研 究 隨 訪 2 年DCB組死亡率均未高于PTA組，而IN. PACT JAPAN、ILLUMENATE、ILLUMENATE EU研究隨訪 3 年后 DCB 組死亡率也未高于 PTA 組。血運重建需要再次介入治療，對患者的生活質(zhì)量和并發(fā)癥風(fēng)險具有重大影響。Ranger 和 IN.PACT 的臨床 RCT 試驗顯示，兩者術(shù)后 12 個月臨床驅(qū)動的血運重建分別為 9.0%和 7.4%（P=0.59），紫杉醇劑量不同但產(chǎn)品安全性相似。 我國已上市產(chǎn)品公開審評報告顯示，試驗組與對照組在上市前臨床試驗截肢率差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但靶病變血運重 建率 DCB 試驗組明顯低于對照組（表 3）。

目前的上市前臨床研究并未顯示紫杉醇 DCB 在隨訪期內(nèi)有更多的安全性事件，但由于隨訪時間有限，遠期安全性風(fēng)險仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)論證，期待更多更長時間的臨床研究結(jié)果公布。

6.總結(jié)

 外周血管用紫杉醇 DCB 產(chǎn)品的安全性相關(guān)技術(shù)審評關(guān)注點為微粒、藥物釋放、藥物代謝和臨床不良事件（死亡、截肢、靶病變的血運重建）發(fā)生率。該類產(chǎn)品脫落的微粒數(shù)量高，進入血管壁的藥量不到總藥量的 50%， 臨床前研究藥物釋放及藥物去向非常重要。目前上市前的臨床試驗未能隨訪 2 年以上，在遠期安全性評價方面尚無充足的數(shù)據(jù)，留待上市后繼續(xù)研究。關(guān)于紫杉醇 DCB 的安全風(fēng)險，目前未有明確證據(jù)表明紫杉醇劑量對死亡率的影響，也沒有導(dǎo)致晚期死亡的明確病理機制，對于 DCB 產(chǎn)品安全性的認知還在不斷發(fā)展。 因此，產(chǎn)品上市前最好結(jié)合 實驗室研究、動物試驗以及臨床研究數(shù)據(jù)等綜合評價其風(fēng)險受益比。對于已上市產(chǎn)品，需密切關(guān)注在真實世界中的遠期安全性，加強患者的跟蹤隨訪，收集更多隨訪數(shù)據(jù)，為產(chǎn)品遠期安全性評價提供支持。

參考：外周血管用紫杉醇涂層球囊擴張導(dǎo)管的技術(shù)審評關(guān)注點-《中國血管外科雜志（電子版）》2022 年 9 月第 14 卷第 3 期