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一、概述

 

常見(jiàn)的變更內(nèi)容包括生產(chǎn)工藝變更、設(shè)備變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變更、供應(yīng)商變更、標(biāo)準(zhǔn)變更等內(nèi)容。根據(jù)藥學(xué)變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的風(fēng)險(xiǎn)大小，將藥品上市后變更分為3類，重大變更、中等變更和微小變更。

 

值得關(guān)注的是持有人或登記企業(yè)作為藥品上市后變更的責(zé)任主體，應(yīng)負(fù)責(zé)開(kāi)展變更的評(píng)估和研究。另外，關(guān)聯(lián)的變更中如存在微小、中等或重大等多種類型的變更情形，該變更的類型應(yīng)按照其中最高等級(jí)的變更類型管理。

 

二、中等變更的一般考量

 

中等藥學(xué)變更應(yīng)完成以下研究：

 

●對(duì)變更前后的樣品質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究，且關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如雜質(zhì)譜、晶型、粒度、溶出曲線等）應(yīng)保持一致，并符合指導(dǎo)原則要求；

 

●對(duì)變更后的1~3批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)；變更申請(qǐng)中應(yīng)提供1批樣品加速及長(zhǎng)期3個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料，與變更前進(jìn)行對(duì)比。

 

值得關(guān)注的是變更前后的對(duì)比研究應(yīng)進(jìn)行全面的雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)、溶出曲線的對(duì)比研究，變更前后應(yīng)一致，如不一致，則屬于重大變更。

 

2.1 雜質(zhì)譜的對(duì)比并不是簡(jiǎn)單按照標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，而應(yīng)包括變更前后有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、致突變雜質(zhì)等進(jìn)行充分的分析和對(duì)比研究，且應(yīng)符合各項(xiàng)指導(dǎo)原則的有關(guān)規(guī)定。

 

2.2 溶出曲線的研究，應(yīng)按照溶出曲線研究的問(wèn)答進(jìn)行多種介質(zhì)的溶出曲線研究。

 

2.3 部分特殊制劑除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定項(xiàng)目外可能需要增加額外的研究指標(biāo)，比如脂質(zhì)體注射液還應(yīng)關(guān)注脂質(zhì)體的組成、包封藥物的狀態(tài)、脂質(zhì)體內(nèi)環(huán)境、體外釋放度、脂質(zhì)體形態(tài)和脂膜層數(shù)、脂膜的相變溫度、粒度和粒度分布、PEG厚度、Zeta電位、多種條件下的體外泄露等。

 

2.4 變更原料藥供應(yīng)商，除對(duì)變更前后的原料藥進(jìn)行全面質(zhì)量對(duì)比外，還應(yīng)對(duì)變更前后的制劑進(jìn)行全面質(zhì)量對(duì)比，應(yīng)保持前后一致；如不一致屬重大變更。

 

2.5 制劑輔料用量、生產(chǎn)批量存在多次變更時(shí)，每次變更應(yīng)和關(guān)鍵臨床批、BE批等進(jìn)行比較；如豁免BE上市藥物應(yīng)與參比制劑進(jìn)行對(duì)比。

 

三、中等變更的典型情形

 

3.1 變更原料藥生產(chǎn)工藝

 

（1）變更合成路線

 

◆延長(zhǎng)工藝路線，且延長(zhǎng)的路線與起始物料原合成路線一致，屬于中等變更；

 

◆除此以外的變更合成路線均屬重大變更。

 

案例：發(fā)補(bǔ)研究過(guò)程中，申請(qǐng)人延長(zhǎng)合成路線與原起始物料路線不一致，為重大變更，應(yīng)撤回重報(bào)。

 

（2）變更生產(chǎn)工藝及工藝參數(shù)

 

◆變更最后一步反應(yīng)之前的生產(chǎn)工藝及工藝參數(shù)，不影響原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)；

 

◆將返工工藝納入固定生產(chǎn)工藝；

 

◆變更起始物料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但質(zhì)控水平不降低；

 

◆變更無(wú)菌原料藥的無(wú)菌過(guò)濾參數(shù)或過(guò)濾器由單一過(guò)濾器變更為串聯(lián)。

 

（3）變更起始物料

 

◆變更起始物料的合成路線，起始物料質(zhì)量不降低。

 

特殊案例：原工藝為一步化學(xué)反應(yīng)，起始物料為已批準(zhǔn)的原料藥，申請(qǐng)人變更起始物料為化工原料，因增加了質(zhì)量控制風(fēng)險(xiǎn)，且起始物料選擇不符合ICH Q11的要求，未獲得同意。

 

（4）變更生產(chǎn)設(shè)備

 

◆變更最后一步反應(yīng)的生產(chǎn)設(shè)備的材質(zhì)和原理，關(guān)鍵質(zhì)量屬性不變。

 

3.2 變更制劑中的輔料

 

（1）變更輔料種類

 

◆增加或改變著色劑及矯味劑種類，不影響規(guī)格間差異、不影響兒童用藥順應(yīng)性、不會(huì)導(dǎo)致潛在安全性等，屬于中等變更；

 

◆其余輔料種類變更均為重大變更。

 

案例：口崩片的蔗糖變更為糖精鈉，屬于矯味劑變更？

 

一般情況，蔗糖用量遠(yuǎn)高于糖精鈉用量，建議不應(yīng)按照矯味劑變更管理，應(yīng)屬于輔料種類變更，屬于重大變更。

 

（2）變更輔料技術(shù)等級(jí)

 

◆不影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，屬于中等變更。

 

案例：某口服固體制劑中磷酸氫鈣二水合物變更為無(wú)水磷酸氫鈣，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

 

因2種輔料在中國(guó)藥典屬于不同品種，且對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響，屬于變更輔料種類的重大變更，不屬于輔料技術(shù)等級(jí)變更。

 

如在注射劑中則不屬于變更輔料種類。

 

（3）變更輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)控水平不降低。

 

（4）變更輔料用量

 

普通口服固體制劑：

 

注：①輔料用量的變化是以輔料占原批準(zhǔn)處方總重量的百分比計(jì)算。②單劑量處方總重量指片芯總重量或膠囊內(nèi)容物總重量，不計(jì)算薄膜包衣劑。③如同一種輔料在同一制劑中有兩種不同的用途，如淀粉糊既為黏合劑又為崩解劑，應(yīng)按照最嚴(yán)格的黏合劑進(jìn)行分類，如微小變更范圍為±0.5%，而不是±3%。④一般來(lái)說(shuō)微小變更的單劑量處方總重量不變，如一種輔料增加2.5%，另一種輔料則需要減少2.5%，中等變更的單劑量處方總重量變化不超過(guò)10%。⑤ BCSⅣ類及治療窗窄的藥物的輔料用量變化超過(guò)微小變更，即為重大變更。

 

緩控釋制劑及腸溶制劑：

 

注：①釋藥控制性輔料與非釋藥控制性輔料用量變化的計(jì)算方式不同，釋藥控制性輔料以輔料占原批準(zhǔn)處方中所有釋藥控制性輔料總重量的百分比計(jì)算，非釋藥控制性輔料以輔料占原批準(zhǔn)處方總重量的百分比計(jì)算。②一般來(lái)說(shuō)微小變更的單劑量處方總重量不變，中等變更的單劑量處方總重量變化不超過(guò)10%。③治療窗窄的藥物的輔料用量變化超過(guò)了微小變更，即屬于重大變更。

 

非無(wú)菌半固體制劑

 

注：①關(guān)注與其他劑型計(jì)算方式的不同，非無(wú)菌半固體制劑輔料用量變化以輔料占該輔料原批準(zhǔn)用量的百分比計(jì)算。②防腐劑的變化單獨(dú)計(jì)算，不計(jì)入變更量總和。

 

◆除指導(dǎo)原則列舉的劑型，其他劑型的輔料種類和用量變化都屬于重大變更。

 

◆雙層片每一層視為獨(dú)立片單獨(dú)計(jì)算，如兩層的變更類型不同，按高等級(jí)變更分類管理。

 

3.3  變更制劑生產(chǎn)工藝

 

（1）變更工藝參數(shù)

 

◆前提：產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性不變化，屬于與中等變更。

 

案例：普通口服固體制劑包衣液中有機(jī)溶劑變?yōu)樗?，中等變更；反過(guò)來(lái)水變?yōu)橛袡C(jī)溶劑，則為重大變更。

 

制粒溶劑由60%乙醇變更為20%乙醇，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量存在風(fēng)險(xiǎn)，則為重大變更。

 

（2）變更質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，不降低標(biāo)準(zhǔn)。

 

（3）變更生產(chǎn)設(shè)備，原理改變，但質(zhì)量不變。

 

（4）變更制劑外型，溶出行為無(wú)變化。

 

3.4 變更制劑的原料藥供應(yīng)商

 

◆多為中等變更。

 

◆如變更后原料藥尚未獲得批準(zhǔn)，或變更后制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性發(fā)生變化，屬于重大變更。

 

3.5 變更原料藥及制劑的生產(chǎn)批量

 

◆一般情況屬于微小或中等變更；

 

◆特殊制劑如復(fù)雜工藝的緩控釋制劑及腸溶制劑、透皮給藥制劑、脂質(zhì)體、長(zhǎng)效制劑等，按照重大變更處理。

 

一般將凝膠骨架型的口服緩控釋制劑或僅是包腸溶膠囊殼的腸溶制劑，視為簡(jiǎn)單工藝的調(diào)試制劑，其他均為復(fù)雜工藝，如包腸溶衣、熱熔擠出、激光打孔工藝等。

 

3.6 變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)

 

（1）新增檢驗(yàn)項(xiàng)目

 

◆不包括因安全性或質(zhì)量可控性原因?qū)е碌脑黾訖z驗(yàn)項(xiàng)目。

 

案例：檢出致突變雜質(zhì)，需在標(biāo)準(zhǔn)中控制，屬于重大變更。

 

原標(biāo)準(zhǔn)缺少有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)項(xiàng)目路，申請(qǐng)人增加該項(xiàng)目，屬于原標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量可控性問(wèn)題，屬于中等變更。

 

批件中要求后續(xù)完成的研究?jī)?nèi)容，屬于中等變更。

 

（2）收緊限度

 

◆由于藥品生產(chǎn)工藝、處方等方面的重大變更而引起限度范圍縮小不屬于中等變更。如，原料藥增加微粉化處理，引起粒度變化的變更。

 

（3）文字描述變更

 

◆文字錯(cuò)誤、語(yǔ)句不通需修改的，不涉及檢驗(yàn)方法、限度變更；

 

◆如以下變更為重大變更：

 

HPLC法進(jìn)樣量1微升變更為5微升；有關(guān)物質(zhì)計(jì)算方式由面積歸一化法變?yōu)樽陨韺?duì)照法；著色劑變更導(dǎo)致性狀顏色的變更。

 

3.7 變更包裝材料和容器

 

（1）變更非無(wú)菌固體制劑、液體制劑、半固體制劑（高風(fēng)險(xiǎn)制劑）除外、部分原料藥包裝的材質(zhì)、類型。

 

（2）變更注射劑的包材供應(yīng)商、尺寸、性狀。

 

（3）變更多劑量包裝制劑的包裝數(shù)量，如每瓶片數(shù)。

 

◆滴眼劑、外用制劑、口服溶液等裝量均按照規(guī)格管理，變更裝量屬于重大變更。

 

3.8 變更有效期和貯藏條件

 

◆變更有效期一般為中等變更。

 

◆處方工藝等變更或者產(chǎn)品質(zhì)量引起的有效期變更屬于重大變更。

 

◆嚴(yán)格貯藏條件、放寬貯藏條件，都屬于重大變更。

 

3.9 增加規(guī)格

 

◆均屬于重大變更。

 

3.10 變更生產(chǎn)場(chǎng)地

 

◆根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)研究工作進(jìn)行評(píng)估。

 

◆場(chǎng)地變更多伴隨設(shè)備、工藝參數(shù)的變更，應(yīng)關(guān)注關(guān)聯(lián)變更情況。

 

◆建議采用相同生產(chǎn)工藝。

 

四、總結(jié)

 

結(jié)合CDE對(duì)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的中等變更內(nèi)容的解讀，本文對(duì)中等變更的主要內(nèi)容與類型進(jìn)行詳細(xì)闡述，指明了需要重點(diǎn)關(guān)注的事項(xiàng)，同時(shí)對(duì)指導(dǎo)原則未明確列出的部分內(nèi)容進(jìn)行了補(bǔ)充，希望本文能幫助藥品研發(fā)工作者更好地理解指導(dǎo)原則的內(nèi)容。