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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-05-14 18:17
本文圍繞藥包材生產(chǎn)質量管理的提升，基于《藥包材 GMP 2025》要求，從質量管理體系、機構與人員、廠房與設施、設備管理、物料與產(chǎn)品控制、確認與驗證、生產(chǎn)管理、質量控制實驗室和質量保證、數(shù)據(jù)完整性管理等十個關鍵領域展開深入分析。文章指出，當前藥包材企業(yè)普遍存在質量管理體系不完善、人員培訓不足、設備老化、物料管理不規(guī)范、驗證過程不全面等問題，對藥品安全性構成潛在威脅。為此，本文提出了一系列改進建議，包括健全質量管理體系、優(yōu)化組織架構、加強潔凈區(qū)控制、完善設備與模具管理、強化供應商管理、規(guī)范生產(chǎn)記錄、完善實驗室制度、加強偏差與變更管理等。同時，強調企業(yè)需將風險管理嵌入關鍵流程，強化數(shù)據(jù)完整性（Data Integrity），并通過持續(xù)改進機制提升質量管理水平。這些措施旨在幫助企業(yè)解決現(xiàn)存問題，滿足法規(guī)要求，保障藥品質量安全，為企業(yè)的可持續(xù)發(fā)展奠定基礎。
前 言
藥品包裝材料（藥包材）在藥品的生產(chǎn)、儲存、運輸和使用過程中發(fā)揮著不可替代的作用。藥品包裝材料不僅是藥品的“外衣”，更是質量控制的延伸。然而，當前藥包材企業(yè)在質量管理方面仍存在諸多問題，如質量管理體系不完善、質量管理人員職責弱化、變更管理風險評估不充分等。這些問題嚴重影響了藥品的質量安全。本文結合 CFDI 藥包材 GMP 的相關要求，從質量管理體系、機構與人員、廠房與設施、設備管理、物料與產(chǎn)品控制、確認與驗證、生產(chǎn)管理、質量控制實驗室以及質量保證、數(shù)據(jù)完整性等十個方面，提出了一系列質量管理和風險控制的改進建議，旨在幫助藥包材企業(yè)提升質量管理水平，確保藥品安全的“最后一公里”得到保障。
1.質量管理方面
藥品包裝材料質量管理體系確保藥品包裝材料能充分保護藥品免受外界環(huán)境影響，保護藥品質量與穩(wěn)定性，確保用藥安全性與有效性。同時，它確保符合法規(guī)要求，降低企業(yè)風險與不良質量成本，提升市場競爭力。
1.1常見問題
藥品包裝質量管理的常見問題：
● 體系不健全，執(zhí)行不到位，導致產(chǎn)品質量難以保證；
● 自檢與管理評審不足，未充分記錄自檢中發(fā)現(xiàn)的問題及糾正措施，相關工作流于形式，沒有落到實處；
● 風險管理不完善，風險評估缺乏科學依據(jù)，未覆蓋全生命周期（如供應商變更、工藝變更后的風險管控等）。
1.2改善建議
藥品包裝質量管理的改善建議：
● 健全質量體系：以《藥包材 GMP2025》為依據(jù)，建立健全質量管理體系文件，明確各部門和人員的職責，建立健全體系文件，并進行充分培訓，建立監(jiān)督機制，確保質量體系的有效運行；
● 加強自檢與管理評審：每年至少進行一次全面自檢，形成閉環(huán)管理（發(fā)現(xiàn)問題→整改→跟蹤落實）。管理評審需包含質量趨勢分析（如偏差、投訴數(shù)據(jù)），及時發(fā)現(xiàn)和糾正體系運行中的問題，持續(xù)改進質量管理體系；
● 完善風險管理：建立基于 ICH Q9（R1）的質量風險管理流程，對藥包材生產(chǎn)過程中的偏差、變更、投訴與召回、確認與驗證、影響產(chǎn)品質量的外包服務等進行風險評估。
2.機構與人員方面
藥品包裝材料生產(chǎn)企業(yè)的組織與機構人員管理至關重要，它確保生產(chǎn)流程規(guī)范、質量控制嚴格，從而保障包裝材料的安全性和一致性。通過明確職責、系統(tǒng)培訓強化監(jiān)督，能夠提升員工的專業(yè)素質，降低人為失誤，確保產(chǎn)品符合法規(guī)要求和市場標準。
2.1常見問題
組織與機構人員管理面臨的問題：
● 質量管理部門獨立性不足，質量部門的書面匯報層級與實際匯報情況不同，影響決策獨立性；
● 培訓針對性不足，不能滿足崗位操作需求，潔凈區(qū)人員微生物培訓未覆蓋實際操作風險（如更衣程序、手消毒）；
● 未建立人員健康檔案，直接接觸藥品生產(chǎn)的人員健康檔案不齊全或缺失。
2.2改善建議
組織與機構人員管理的改善建議：
● 企業(yè)高層管理人員必須確保質量部門獨立運行，生產(chǎn)和質量負責人需滿足專業(yè)背景和經(jīng)驗要求。明確質量管理部門獨立權限，確保質量負責人直接向企業(yè)負責人匯報。明確關鍵人員的資質要求，確保其具備相應的專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗；
● 完善培訓體系：企業(yè)應建立完善的培訓體系，定期對員工進行專業(yè)技術知識、操作規(guī)程、衛(wèi)生知識、相關法律法規(guī)等方面的培訓，提高員工的質量意識和操作技能。培訓內容應具有針對性，并與崗位的要求相適應。增加人員衛(wèi)生管理方面的實操考核；
● 建立人員健康檔案：加強健康檢查和衛(wèi)生管理，防止人員健康問題對產(chǎn)品質量造成影響。
3.廠房與設施方面
藥品包裝材料生產(chǎn)企業(yè)的廠房與設施管理是確保生產(chǎn)環(huán)境符合潔凈度、溫濕度等關鍵要求的基礎，直接影響產(chǎn)品質量和安全性。通過規(guī)范廠房與設施維護、優(yōu)化生產(chǎn)布局和嚴格環(huán)境監(jiān)控，能夠有效防止污染、交叉污染和差錯，保障包裝材料的穩(wěn)定性和合規(guī)性。
3.1常見問題
廠房與設施管理方面的常見問題：
● 潔凈區(qū)設計不合理，維護不到位，影響產(chǎn)品質量；
● 壓差監(jiān)控控制不足，壓差超標不能及時發(fā)現(xiàn)，對產(chǎn)品的潔凈度造成潛在風險；
● 防蟲鼠設施控制不足，沒有能有效防止昆蟲或其他動物進入。
3.2改善建議
廠房與設施管理方面的改善建議：
● 優(yōu)化潔凈區(qū)設計：廠房設計需適應 GMP 的高標準要求，確保生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度和可控性。同時，加強對廠房與設施的維護管理，定期進行檢查和保養(yǎng)，確保其處于良好的運行狀態(tài)；
● 藥包材生產(chǎn)過程中的空氣凈化系統(tǒng)需保持潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)的壓差梯度，確保潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間壓差梯度符合要求（不低于 10 Pa），以有效防止交叉污染；
● 增加必要的防蟲鼠設施，從硬件改進，日常監(jiān)管兩方面入手，對蟲害控制進行系統(tǒng)化管理，有效防止昆蟲或其它動物進入。
4.設備管理方面
藥品包裝材料生產(chǎn)企業(yè)的設備管理是確保生產(chǎn)高效、穩(wěn)定運行的關鍵，直接影響產(chǎn)品質量和一致性。通過定期維護、校準和監(jiān)控設備性能，能夠減少故障率、防止污染，并確保生產(chǎn)過程符合法規(guī)和標準要求。
4.1常見問題
設備管理方面存在的常見問題：
● 設備沒有進行確認或確認文件不規(guī)范，儀器儀表沒有定期校準，關鍵設備和檢驗儀器沒有使用日志，設備維護不及時、設備保養(yǎng)不到位等；
● 模具管理沒有制度化，模具使用沒有可追溯性，沒有定期評估是否需要進行更換；
● 計算機化系統(tǒng)或者其他復雜設備的管理中，沒有進行必要的確認和驗證，對控制程序的修改未管控或不可追溯。
4.2改善建議
針對設備管理方面的改善建議：
● 建立設備的生命周期管理：建立從設備 URS 開始，到確認與驗證，設備使用、清潔、維護和維修規(guī)程，確保設備的正常運行。設備需進行確認和定期校準，設備材料需防腐蝕且不影響物料質量；
● 完善模具生命周期管理：模具應當進行編號管理。企業(yè)應當對模具的使用狀態(tài)實施監(jiān)控，并結合模具材質的特點與工藝要求，建立其使用壽命與更換周期管理。建立模具檔案（采購→使用→報廢）；
● 使用計算機化系統(tǒng)或者其他復雜設備時，應建議管理規(guī)程，經(jīng)風險評估確定對計算機化系統(tǒng)進行驗證的程度。進行必要的確認與驗證工作，建立定期檢查、校準設備的規(guī)程；有保留程序和記錄的備份系統(tǒng)；只有被授權人員才能修改控制程序，程序的修改應當通過驗證并有記錄。
5.物料與產(chǎn)品控制方面
藥品包裝材料生產(chǎn)企業(yè)的物料與產(chǎn)品控制是確保原材料和成品質量符合標準的關鍵環(huán)節(jié)。通過嚴格篩選、標識和追溯物料，能夠防止污染和混淆，保障產(chǎn)品的一致性和安全性，同時滿足法規(guī)和客戶要求。
5.1常見問題
物料與產(chǎn)品控制方面的常見問題：
● 物料驗收不嚴格，批號管理不規(guī)范，物料狀態(tài)標識不清楚，物料放行存在未經(jīng)授權使用的情況；
● 供應商管理流程不健全，未按規(guī)定的周期對關鍵物料供應商進行質量評估或審核；
● 物料儲存管理不規(guī)范，對溫度、濕度或其他條件有特殊要求的物料、半成品和成品，沒有按規(guī)定條件貯存；
● 不合格物料的處理，沒有基于風險的管控，質量管理部門沒有充分的行使管理權限。
5.2改善建議
針對物料與產(chǎn)品控制的改善建議：
● 加強倉庫現(xiàn)場管理：建立完善的物料接收和產(chǎn)品入庫管理規(guī)程，嚴格檢查物料的質量和供應商的資質。企業(yè)應建立物料和產(chǎn)品的檢驗狀態(tài)管理系統(tǒng)，明確待驗、合格、不合格物料和產(chǎn)品的存放要求和標識，防止不合格品進入生產(chǎn)工序或放行；
● 生產(chǎn)所用物料供應商（生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)銷商）應當具備合法資質。企業(yè)應當建立物料供應商評估和批準的操作規(guī)程，明確供應商的資質、選擇的原則、質量評估方式、評估標準、物料供應商批準的程序；
● 對于有特殊貯存要求的物料和產(chǎn)品，應按照規(guī)定條件進行貯存，并定期進行檢查和監(jiān)測；
● 不合格的物料、半成品、成品的返工或者再加工應當經(jīng)質量管理負責人批準，并有記錄。經(jīng)過返工或再加工的產(chǎn)品，不得與其他批次產(chǎn)品進行混合。
6.確認與驗證方面
藥品包裝材料生產(chǎn)企業(yè)的確認與驗證工作是確保生產(chǎn)工藝、設備和系統(tǒng)持續(xù)穩(wěn)定運行并符合質量標準的關鍵。通過系統(tǒng)性的驗證，能夠證明生產(chǎn)過程的可控性和可靠性，確保產(chǎn)品始終滿足法規(guī)要求和客戶期望，降低質量風險。
6.1常見問題
確認與驗證工作方面的常見問題：
● 驗證計劃不完善或執(zhí)行不到位，驗證范圍不全面，驗證過程中的數(shù)據(jù)記錄不完整；
● 再驗證周期不明確或未執(zhí)行，未基于風險制定再驗證計劃（如變更原料后未再驗證）。未根據(jù)風險評估確定再驗證頻率，導致驗證狀態(tài)失控，無法確保設備和工藝的持續(xù)穩(wěn)定性；
● 驗證過程中的偏差處理不規(guī)范，未及時進行調查和處理，缺乏完整的偏差調查記錄和糾正措施，導致驗證結果的可靠性存疑。
6.2改善建議
針對確認與驗證的改善建議：
● 建立健全驗證管理規(guī)范，建立確認與驗證的文件和記錄，包括廠房、設施、設備的調試和確認；工藝驗證；清潔驗證等；
● 廠房、設施、關鍵生產(chǎn)設備和關鍵檢驗儀器應當經(jīng)過確認，應當采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗。首次生產(chǎn)、場地搬遷或發(fā)生影響產(chǎn)品質量的變更等應當進行確認或驗證。驗證狀態(tài)未發(fā)生重大變化，可進行回顧分析，以滿足再確認或者再驗證的要求；
● 加強驗證過程中的數(shù)據(jù)管理，確保數(shù)據(jù)完整、真實、可追溯；對驗證過程中的偏差進行記錄和分析，評估其對驗證結果的影響；采取有效的糾正措施，確保偏差得到妥善處理。
7.生產(chǎn)管理方面
藥品包裝材料生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)管理是確保生產(chǎn)過程高效、規(guī)范運行的核心，直接影響產(chǎn)品質量和交付能力。通過嚴格的生產(chǎn)計劃、流程控制和實時監(jiān)控，能夠減少偏差、提高效率，并確保產(chǎn)品符合質量標準和法規(guī)要求。
7.1常見問題
生產(chǎn)管理方面的常見問題：
● 生產(chǎn)過程中的污染與交叉污染風險：生產(chǎn)區(qū)域劃分不合理，物料傳遞未嚴格執(zhí)行清潔消毒程序，導致污染或交叉污染風險增加。生產(chǎn)結束后的清場操作，不能有效控制風險；
● 生產(chǎn)過程控制不足：沒有充分評估對產(chǎn)品質量有關鍵影響的因素，中間檢驗或者生產(chǎn)過程工藝參數(shù)控制的方法和手段不充分，質量穩(wěn)定性差；
● 生產(chǎn)記錄不完整或不規(guī)范：生產(chǎn)記錄填寫不及時、不完整，批生產(chǎn)記錄中關鍵信息（如物料批號、設備編號、操作人員簽名等）缺失，記錄更改未按規(guī)范操作，導致追溯困難；
● 工藝用水，包括注射用水和純化水的管理，相對比較薄弱，缺乏系統(tǒng)化知識和管理。
7.2改善建議
針對生產(chǎn)管理的改善建議：
● 降低生產(chǎn)過程中的污染風險：優(yōu)化廠房布局，便于生產(chǎn)操作；加強物料傳遞管理，進入潔凈區(qū)的物料應當通過緩沖間（或者其他緩沖設施）進入，并對物料包裝的表面進行清潔。建立清場管理規(guī)程。每次生產(chǎn)結束后應當進行清場，確保設備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關、可能影響后續(xù)生產(chǎn)的物料、模具、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應當對上次清場情況進行確認；
● 加強生產(chǎn)過程控制：對生產(chǎn)過程中影響產(chǎn)品質量的各個因素的控制，可采用中間檢驗或者生產(chǎn)過程工藝參數(shù)控制的方法，確保產(chǎn)品質量滿足標準要求；
● 規(guī)范生產(chǎn)記錄管理：建立完善的批生產(chǎn)記錄模板，明確記錄內容和填寫要求，確保記錄完整、清晰、可追溯；加強對生產(chǎn)人員的培訓，使其熟悉記錄填寫規(guī)范，確保記錄的真實性和準確性；
● 藥包材在無菌條件下生產(chǎn)的特殊要求，包括清潔區(qū)的監(jiān)測、清洗用水的質量標準等。例如，用于無菌制劑的藥包材需使用注射用水清洗，用于非無菌制劑的則需符合中國藥典純化水要求。企業(yè)應增加對注射用水和純化水的質量控制要求、驗證管理的相關知識。
8.質量控制實驗室管理
藥品包裝材料生產(chǎn)企業(yè)的質量控制實驗室是確保產(chǎn)品符合質量標準和法規(guī)要求的關鍵環(huán)節(jié)。通過嚴格的檢測和分析，能夠及時發(fā)現(xiàn)并解決潛在質量問題，保障產(chǎn)品的安全性、穩(wěn)定性和一致性，滿足客戶和監(jiān)管機構的期望。
8.1常見問題
質量控制實驗室管理的常見問題：
● 資源配置不足：質量控制實驗室存在設備不完善、人員不足、檢驗操作不規(guī)范、檢驗人員能力不足等問題；
● 實驗室制度不健全：未建立充分有效的實驗室管理體系，如取樣、檢驗、復核等流程不詳細，指導性和實操性差；
● OOS 調查不徹底，沒有核實根本原因，或直接用復測替代原結果；
● 沒有與受托檢驗機構簽訂相應檢驗質量協(xié)議，委托檢驗把關不嚴。
8.2改善建議
質量控制實驗室管理的改善建議：
● 加強資源配置：強化質量控制實驗室的建設，配備足夠的人員和設備，確保檢驗工作的順利開展；
● 完善實驗室制度：企業(yè)應建立完善的取樣、檢驗和復核規(guī)程，保證檢驗結果的準確性和可靠性。定期備份電子數(shù)據(jù)以防篡改；
● 建立檢驗結果超標調查的操作規(guī)程：采用 5Why、魚骨圖等方法，進行根本原因調查，任何檢驗結果超標都應當按照操作規(guī)程進行完整的調查并有記錄。
● 嚴格按照委托檢驗的相關要求，與受托檢驗機構簽訂相應檢驗質量協(xié)議，確保檢驗結果的可靠性。
9.質量保證管理
藥品包裝材料生產(chǎn)企業(yè)的質量保證（QA）工作是確保整個生產(chǎn)流程符合質量標準和法規(guī)要求的關鍵。通過系統(tǒng)化的監(jiān)督、審核和改進，QA 能夠有效預防和糾正質量問題，持續(xù)改進質量管理體系，提升客戶信任和合規(guī)性。
9.1常見問題
質量保證管理方面的常見問題：
● 偏差與變更管理不足：沒有充分識別和記錄偏差，偏差重復出現(xiàn)；變更管理風險評估與管控不足；
● 產(chǎn)品發(fā)運與召回管理不規(guī)范：發(fā)運記錄不完整、召回管理不規(guī)范；
● 合同管理不完善：合同管理方面存在不規(guī)范、質量協(xié)議不完善，與藥品上市持有人溝通不暢等問題。
9.2改善建議
質量保證管理方面的改善建議：
● 加強偏差與變更管理：建立偏差管理規(guī)程，及時進行調查和處理，采取糾正和預防措施，防止問題的再次發(fā)生。建立變更管理體系，根據(jù)風險確定藥包材生產(chǎn)過程中變更的類別，開展相應研究，由質量管理部門批準后方可實施，并更新藥審中心原輔包登記平臺信息，及時告知藥品上市許可持有人。對于可能影響藥包材質量的變更（如生產(chǎn)工藝、原材料來源、生產(chǎn)場地等變更），應當在研究過程中與藥品上市許可持有人充分溝通；
● 規(guī)范產(chǎn)品發(fā)運與召回管理：加強對產(chǎn)品發(fā)運的管理，每批產(chǎn)品均應當有發(fā)運記錄。根據(jù)發(fā)運記錄，應當能夠追查每批產(chǎn)品的銷售情況，必要時應當能夠及時全部追回。確保在必要時能夠迅速啟動召回工作，保障藥品質量安全；
● 完善合同管理：建立合同評審規(guī)程，及時評估和更新質量協(xié)議內容，確保合同的準確性和有效性。同時，應當配合藥品上市許可持有人開展審核，開放相關場所或者區(qū)域，提供真實、有效、完整的文件、記錄等相關材料；配合藥品上市許可持有人開展質量管理活動，包括投訴、退貨和召回等。
10.數(shù)據(jù)完整性管理
數(shù)據(jù)完整性是藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（GMP）中的核心要求，強調數(shù)據(jù)的準確性、一致性、可追溯性和真實性。中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）在相關法規(guī)和指南中明確要求企業(yè)確保數(shù)據(jù)的完整性，以保障藥品質量和患者安全。
10.1常見問題
數(shù)據(jù)完整性管理方面的問題包括：
● 生產(chǎn)或檢驗過程中，關鍵數(shù)據(jù)未及時記錄或遺漏，導致數(shù)據(jù)鏈不完整，影響追溯和分析；
● 人為篡改或偽造數(shù)據(jù)，導致數(shù)據(jù)真實性存疑，影響產(chǎn)品質量和合規(guī)性。
10.2改善建議
數(shù)據(jù)完整性管理方面的改善建議：
● 加強員工培訓，明確數(shù)據(jù)記錄規(guī)范，并定期進行數(shù)據(jù)完整性審計，確保操作合規(guī)；
● 實施權限管理和審計追蹤功能，確保數(shù)據(jù)修改可追溯，并限制未經(jīng)授權的操作；
● 建立獨立的質量監(jiān)督機制，定期對數(shù)據(jù)進行抽查和復核，杜絕造假行為。
11.結 論
綜合上述內容，企業(yè)需從以下關鍵領域系統(tǒng)性完善質量管理：
① 風險管理：將質量風險嵌入所有關鍵流程（如變更、偏差、確認與驗證）。通過建立基于科學的風險評估體系，企業(yè)能夠提前識別潛在風險，并采取有效的預防措施，從而降低風險發(fā)生的概率和影響程度；
② 數(shù)據(jù)完整性：在數(shù)字化時代，數(shù)據(jù)的完整性和可靠性是企業(yè)質量管理的核心。通過引入先進的信息技術，企業(yè)可以確保數(shù)據(jù)的準確性、完整性和可追溯性，為質量決策提供有力支持；
③ 持續(xù)改進：通過自檢、管理評審、客戶投訴等驅動 PDCA 循環(huán)。質量管理是一個持續(xù)改進的過程，企業(yè)應定期進行自我檢查和管理評審，及時發(fā)現(xiàn)并解決存在的問題。同時，積極傾聽客戶的聲音，將客戶反饋作為改進的重要依據(jù)，不斷提升產(chǎn)品質量和服務水平。
在當今藥品行業(yè)日益嚴格的監(jiān)管環(huán)境下，藥包材企業(yè)作為藥品質量的重要保障環(huán)節(jié)，必須不斷提升自身的質量管理水平，以滿足日益增長的市場需求和法規(guī)要求。本文通過對藥包材企業(yè)在質量管理體系、機構與人員、廠房與設施、設備管理、物料與產(chǎn)品控制、確認與驗證、生產(chǎn)管理、質量控制實驗室以及質量保證、數(shù)據(jù)完整性等關鍵領域的現(xiàn)狀分析，提出了一系列針對性的改進建議。這些改進措施不僅有助于企業(yè)解決當前存在的問題，還能為企業(yè)的長遠發(fā)展奠定堅實的基礎。
本文作者張新、郭永學，張新為沈陽藥科大學顧問教授、郭永學為沈陽藥科大學制藥工程學院副院長，僅供交流學習。
來源：制藥工藝與裝備
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