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2.2 生產(chǎn)工藝開發(fā)

應(yīng)根據(jù)口崩片特性，基于已有的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)、文獻(xiàn)及參比制劑公開信息，參考 ICH Q8 等技術(shù)指導(dǎo)原則，選擇合適制備工藝，并選擇合理的考察指標(biāo)對(duì)工藝進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證，最終得到持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝。

口崩片的性能取決于其制備中使用的技術(shù)［2］?！吨袊?guó)藥典》2020 年版( 四部) 0101 片劑通則介紹了口崩片可采用直接壓片和冷凍干燥法制備?；趯徳u(píng)情況來(lái)看，口崩片注冊(cè)工藝較多采用濕法制粒壓片和干法制粒壓片技術(shù)。壓片型口崩片的生產(chǎn)流程同普通片劑基本一致，一般包括配料、制粒、混合、壓片和包裝等工序，其中混合和壓片工序是口崩片生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟?；旌瞎に噾?yīng)關(guān)注混合物料的流動(dòng)性和可壓性，需要對(duì)混合步驟的儀器設(shè)備選擇、加料順序、混合時(shí)間、混合速度、取樣點(diǎn)數(shù)量與位置進(jìn)行研究。對(duì)于小規(guī)格制劑等混合均勻性風(fēng)險(xiǎn)較高的產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)工藝開發(fā)、工藝驗(yàn)證等積累的數(shù)據(jù)確定商業(yè)化生產(chǎn)混合均勻度樣品的取樣方式及混合均勻度控制標(biāo)準(zhǔn)?；旌暇鶆蚨妊芯靠蓞⒖肌痘幙诜腆w制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［16］進(jìn)行研究。壓片工序工藝參數(shù)關(guān)注點(diǎn)與普通片劑基本一致。

凍干型口崩片是一種采用冷凍干燥工藝通過(guò)低壓升華快速除去水分，獲得疏松多孔的骨架結(jié)構(gòu)，可快速崩解的速釋制劑。凍干型口崩片工藝流程一般包括藥液制備、藥液灌裝、速凍( 預(yù)凍) 、冷凍干燥和包裝等步驟。凍干型口崩片在凍干前如為混懸狀態(tài)存在，建議結(jié)合工藝研究及工藝驗(yàn)證情況，制定控制措施確保各工藝階段物料混合均一及成品含量均勻度符合要求。速凍工序需要較低溫度時(shí)常采用液氮作冷卻劑，可實(shí)現(xiàn)快速冷凍制劑。冷凍干燥工序是凍干型口崩片生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟，需要重點(diǎn)關(guān)注冷凍干燥階段速凍溫度和時(shí)間、凍干工藝參數(shù)等，以及凍干的裝載量和裝載方式。

2.3 質(zhì)量研究與質(zhì)量控制 

口崩片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性通常包括但不限于性狀、崩解時(shí)限、硬度、脆碎度、含量、含量均勻度、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、水分、微生物限度等，可按照化學(xué)藥品質(zhì)量控制相關(guān)指導(dǎo)原則開展研究。

2.3.1 崩解時(shí)限和溶出度

崩解時(shí)限和溶出度作為口崩片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，在處方工藝開發(fā)、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究都應(yīng)該予以足夠重視?！吨袊?guó)藥典》2020 年版( 四部) 0101 片劑通則介紹了口崩片除冷凍干燥法制備的口崩片外，口崩片應(yīng)進(jìn)行崩解時(shí)限檢查［《中國(guó)藥典》2020 年版( 四部) 通則 0921］。對(duì)于難溶性原料藥物制成的口崩片，還應(yīng)進(jìn)行溶出度檢查［《中國(guó)藥典》2020 年版( 四部) 通則 0931］，溶出度檢查儀器與方法與片劑一致。對(duì)于經(jīng)腸溶材料包衣的顆粒制成的口崩片，還應(yīng)進(jìn)行釋放度檢查［《中國(guó)藥典》2020 年版( 四部) 通則 0931］。

表 2 和表 3 匯總了各國(guó)藥典崩解時(shí)限測(cè)定方法和崩解儀器，《美國(guó)藥典》和《英國(guó)藥典》測(cè)定方法和崩解儀器基本一致，崩解儀包含一個(gè)吊籃和 1 L 燒杯，吊籃由 6 根開放式透明管組成，升降的金屬支架上下移動(dòng)距離為( 55±2) mm，往返頻率 30 ～ 32 次/min?！吨袊?guó)藥典》崩解儀器主要結(jié)構(gòu)為一能升降的支架與下端鑲有篩網(wǎng)的不銹鋼管，升降的支架上下移動(dòng)距離為 9～11 mm，往返頻為 30 次/min。

▲表2-國(guó)內(nèi)外藥典崩解試驗(yàn)分析方法及限度要求

▲表3-國(guó)內(nèi)外藥典崩解試驗(yàn)儀器結(jié)構(gòu)

FDA 口崩片指導(dǎo)原則中介紹采用《美國(guó)藥典》＜701＞崩解時(shí)限方法或替代方法測(cè)定崩解時(shí)限，限度約為 30 s 或者更少?！稓W洲藥典》規(guī)定口崩片在水中崩解時(shí)限為 3 min，《中國(guó)藥典》規(guī)定口崩片在水中的崩解時(shí)限不超過(guò) 60 s。目前《中國(guó)藥典》僅收載了阿立哌唑口崩片、利培酮口崩片，均未控制崩解時(shí)限?！睹绹?guó)藥典》收載部分口崩片的崩解時(shí)限匯總?cè)绫?nbsp;4，基本不超過(guò) 60 s?；趪?guó)內(nèi)外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品崩解時(shí)限以及《中國(guó)藥典》規(guī)定，建議申請(qǐng)人制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中崩解時(shí)限不超過(guò) 60 s。

▲表4-美國(guó)批準(zhǔn)上市口崩片崩解時(shí)限

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心于 2023 年 12月在信息公開仿制藥共性問(wèn)題中解答了“枸櫞酸西地那非口崩片崩解時(shí)限研究需要關(guān)注哪些問(wèn)題”，內(nèi)容為“對(duì)于口崩片，崩解時(shí)限是關(guān)鍵質(zhì)量屬性”。現(xiàn)版《中國(guó)藥典》收載了專用于口崩片崩解時(shí)限檢查的裝置，該裝置為《中國(guó)藥典》所特有。枸櫞酸西地那非口崩片收載于《英國(guó)藥典》，采用普通崩解時(shí)限裝置進(jìn)行崩解時(shí)限研究。在進(jìn)行仿制藥崩解時(shí)限研究時(shí)，建議首選《中國(guó)藥典》口崩片崩解時(shí)限專用裝置進(jìn)行仿制藥與參比制劑對(duì)比研究，應(yīng)符合《中國(guó)藥典》附錄規(guī)定限度。如采用普通崩解時(shí)限裝置進(jìn)行崩解時(shí)限檢查，建議同時(shí)采用兩種裝置進(jìn)行仿制藥與參比制劑對(duì)比研究，詳細(xì)記錄崩解時(shí)間及現(xiàn)象，說(shuō)明不采用《中國(guó)藥典》口崩片專用崩解時(shí)限裝置的依據(jù)，并擬訂合理限度”［18］?；趯徳u(píng)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于其他口崩片產(chǎn)品也可參照上述答復(fù)進(jìn)行崩解時(shí)限研究。申報(bào)資料中應(yīng)明確儀器裝置、崩解介質(zhì)、溫度、體積、崩解現(xiàn)象、限度要求等。此外，建議產(chǎn)品開發(fā)時(shí)建立合適的體外試驗(yàn)來(lái)模擬口崩片在口腔內(nèi)給藥實(shí)際情況，參考同類產(chǎn)品及文獻(xiàn)研究方法，采用少量溶劑建立崩解時(shí)限檢查方法，擬定合理控制限度。檢查方法可為動(dòng)態(tài)崩解測(cè)定法或靜態(tài)崩解測(cè)定法，少量溶劑可選擇如水、人工唾液等，根據(jù)產(chǎn)品特性開發(fā)出合理的崩解時(shí)限的方法，關(guān)注方法體內(nèi)外相關(guān)性，如采用將口崩片放入崩解籃再放入少量溶劑中; 將口崩片直接放入少量溶劑的試管和燒杯中; 設(shè)計(jì)裝置考察口崩片在少量溶劑情況下能否通過(guò)篩網(wǎng)等方法。靜態(tài)方法開發(fā)過(guò)程中關(guān)注少量溶劑體積和溫度的選擇，動(dòng)態(tài)方法還要關(guān)注轉(zhuǎn)速等，為了建立可行的方法，必要時(shí)可同時(shí)設(shè)計(jì)幾個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行比較，仿制藥開發(fā)時(shí)建議與參比制劑進(jìn)行對(duì)比研究。

對(duì)于溶出度，應(yīng)基于原料藥的理化性質(zhì)以及制劑特性，參考《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等技術(shù)要求，研究建立溶出行為考察和溶出度檢查方法，并對(duì)方法的區(qū)分力進(jìn)行考察，制定合理的溶出度控制限度。

2.3.2  脆碎度

口崩片通常應(yīng)進(jìn)行脆碎度檢查，可采用《中國(guó)藥典》片劑脆碎度檢查法＜0923＞?？紤]到冷凍干燥法制備的口崩片特殊性，可不進(jìn)行脆碎度檢查。在脆碎度檢查時(shí)，對(duì)易吸潮的產(chǎn)品，操作時(shí)應(yīng)注意防止吸濕( 通?？刂葡鄬?duì)濕度小于 40%) 。

2.3.3 其他

對(duì)于口崩片其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如含量、含量均勻度、有關(guān)物質(zhì)、硬度、殘留溶劑、水分、微生物限度等，建議參照相關(guān)技術(shù)要求開展研究。

仿制藥應(yīng)與參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，且質(zhì)量不低于參比制劑。存在功能性刻痕的口崩片需參照《化學(xué)仿制藥口服片劑功能性刻痕設(shè)計(jì)和研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［17］進(jìn)行研究，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)性狀項(xiàng)下需要增加刻痕描述。

除常規(guī)理化特性對(duì)比外，藥學(xué)開發(fā)及臨床期間應(yīng)關(guān)注口感( 包括砂礫感) 等數(shù)據(jù)的收集。

2.4 穩(wěn)定性和包裝

按照 ICH Q1、《化學(xué)藥物( 原料藥和制劑) 穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則( 修訂) 》［19］等開展口崩片穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性考察指標(biāo)應(yīng)包括脆碎度、水分、溶出度、崩解時(shí)限等口崩片特性指標(biāo)。對(duì)于多劑量包裝的產(chǎn)品，應(yīng)結(jié)合臨床使用情況、參考相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行使用中穩(wěn)定性試驗(yàn)。仿制藥的穩(wěn)定性結(jié)果應(yīng)不低于參比制劑。口崩片包裝形式和普通片劑基本一致，對(duì)易吸濕口崩片，應(yīng)選擇密封性和防水性較好的包裝材料，包裝內(nèi)也可添加干燥劑，如硫酸瑞美吉泮口崩片包裝采用聚氯乙烯/聚酰胺/鋁/聚酰胺/聚氯乙烯冷沖壓成型固體藥用復(fù)合硬片，并用可剝離鋁箔密封;阿立哌唑口崩片內(nèi)包裝為鋁泡罩包裝。

3.結(jié)語(yǔ)

口崩片與傳統(tǒng)口服普通片劑相比，具有服用方便、在口腔內(nèi)迅速崩解或溶解等優(yōu)勢(shì)，有助于改善患者用藥依從性，對(duì)兒童和老年等吞咽困難患者來(lái)說(shuō)是一種較為理想的選擇。本文匯總梳理國(guó)內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則，結(jié)合審評(píng)工作，重點(diǎn)對(duì)口崩片處方開發(fā)、生產(chǎn)工藝開發(fā)、質(zhì)量研究與質(zhì)量控制、穩(wěn)定性和包裝等方面藥學(xué)關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行介紹。申請(qǐng)人在開發(fā)口崩片時(shí)應(yīng)結(jié)合劑型特點(diǎn)、臨床需求、參比制劑信息等綜合考慮立題合理性，研發(fā)出更多高質(zhì)量口崩片產(chǎn)品。希望通過(guò)上述介紹，能夠有助于口崩片類產(chǎn)品的開發(fā)，滿足特定患者的用藥需求。