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近年來(lái)，以細(xì)胞和基因治療為代表的先進(jìn)療法產(chǎn)業(yè)迅速發(fā)展，研發(fā)速度不斷加快，創(chuàng)新程度日益提高，占據(jù)全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新高地。盡管我國(guó)在先進(jìn)治療領(lǐng)域的起步相對(duì)較晚，但目前已成為全球細(xì)胞療法研發(fā)最為活躍的地區(qū)之一。與此同時(shí)，越來(lái)越多的中國(guó)先進(jìn)療法企業(yè)選擇在海外開(kāi)展臨床研究，并尋求在海外市場(chǎng)上市。當(dāng)下，中國(guó)企業(yè)將海外臨床研究的目的地主要選在了歐洲、美國(guó)、大洋洲等國(guó)家和地區(qū)，但由于法規(guī)、技術(shù)和市場(chǎng)規(guī)模等因素的影響，大部分企業(yè)開(kāi)展臨床研究時(shí)仍然把美國(guó)作為首選地。同時(shí)，隨著我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局加入ＩＣＨ 并成為管理會(huì)成員，我國(guó)接受申請(qǐng)人采用境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)在中國(guó)進(jìn)行注冊(cè)，越來(lái)越多的國(guó)外先進(jìn)治療藥品也加速在中國(guó)落地。

政策支持方面，《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》明確指出，既要立足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模優(yōu)勢(shì)，充分吸引全球醫(yī)藥創(chuàng)新要素向國(guó)內(nèi)集聚，又要大力開(kāi)拓全球市場(chǎng)，推動(dòng)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)更高水平進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)，實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量的引進(jìn)來(lái)和高水平走出去。２０２４ 年７ 月，國(guó)務(wù)院常務(wù)會(huì)議審議通過(guò)《全鏈條支持創(chuàng)新藥發(fā)展實(shí)施方案》，方案指出促進(jìn)產(chǎn)業(yè)參與全球合作，鼓勵(lì)企業(yè)拓展海外業(yè)務(wù)。為了貫徹國(guó)家的決策部署，各地方政府相繼發(fā)布了創(chuàng)新藥支持政策，均在國(guó)際合作和出海方面給予支持鼓勵(lì)，如上海市印發(fā)了《上海市提升生物醫(yī)藥企業(yè)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力行動(dòng)方案（２０２４—２０２７ 年）》和《上海市人民政府辦公廳關(guān)于支持生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)全鏈條創(chuàng)新發(fā)展的若干意見(jiàn)》，旨在進(jìn)一步打造新時(shí)代全球生物醫(yī)藥重大戰(zhàn)略產(chǎn)地，提升上海市生物醫(yī)藥企業(yè)的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力，推動(dòng)上海創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品海外上市。

盡管中國(guó)和美國(guó)同在ＩＣＨ 框架下進(jìn)行監(jiān)管，但在申報(bào)流程和申報(bào)法規(guī)上仍存在較大差異，因此申請(qǐng)人需充分理解２ 個(gè)國(guó)家的申報(bào)流程和法規(guī)要求。本文將重點(diǎn)圍繞先進(jìn)治療藥品的定義和分類(lèi)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、申報(bào)流程和鼓勵(lì)政策以及申報(bào)資料格式要求等方面進(jìn)行深入分析和討論，旨在為國(guó)內(nèi)外企業(yè)提供參考，以期為國(guó)內(nèi)外相關(guān)醫(yī)藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)在國(guó)際申報(bào)戰(zhàn)略制定、產(chǎn)品規(guī)劃等方面提供參考，促進(jìn)該類(lèi)藥品的全球化研發(fā)與應(yīng)用。

 

１.先進(jìn)治療藥品的定義和分類(lèi)

美國(guó)FDA在法規(guī)層面對(duì)該類(lèi)產(chǎn)品擬定了3種名稱(chēng)，分別為人體細(xì)胞、組織或基于細(xì)胞、組織的產(chǎn)品(human cells, tissues, or cellular or tissue-based products, HCT/Ps),再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品(regenerative medicine therapy, RMT),細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品(cell and gene therapy, CGT)。聯(lián)邦法規(guī)21章1271部分(Title 21 of the Code of Federal Regulations part 1271,21 CFR 1271) 明確了HCT/Ps是指含有人體細(xì)胞或組織，或由人體細(xì)胞或組織構(gòu)成，用于植入、移植、輸注或轉(zhuǎn)移至人類(lèi)受者體內(nèi)的物質(zhì)[1]。美國(guó)《公共衛(wèi)生服務(wù)法案》(Public Health Service Act, PHS Act)按照體外操作程度和使用情形進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，將HCT/Ps分為較高風(fēng)險(xiǎn)的PHS 351產(chǎn)品和較低風(fēng)險(xiǎn)的PHS 361產(chǎn)品[2]?！?1世紀(jì)治愈法案》(21st Century Cures) Sec.3033將此類(lèi)產(chǎn)品定義為再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品(regenerative medicine therapy, RMT),包括細(xì)胞產(chǎn)品、組織工程產(chǎn)品、組合產(chǎn)品和部分基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品[2]。美國(guó)FDA在1993年發(fā)布的《聯(lián)邦公報(bào)》(Federal Register)將此類(lèi)產(chǎn)品定義為CGT,分為體細(xì)胞治療產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品、用于生產(chǎn)體細(xì)胞治療產(chǎn)品的輔助產(chǎn)品和組合產(chǎn)品[2]。

目前我國(guó)尚未在法規(guī)層面擬定先進(jìn)療法的范圍、分類(lèi)和定義?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》2020年版人用基因治療制品總論中明確了基因治療制品通常由含有工程化基因構(gòu)建體的載體或遞送系統(tǒng)組成，其活性成分可為DNA、RNA、基因改造的病毒、細(xì)菌或細(xì)胞，替代、補(bǔ)償、阻斷、修正特定基因，以達(dá)到治療的目的[3]。2024年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)藥品審評(píng)中心(Center for Drug Evaluation, CDE)組織相關(guān)部門(mén)梳理了國(guó)內(nèi)相關(guān)產(chǎn)品的申報(bào)情況，結(jié)合國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)先進(jìn)療法的監(jiān)管分類(lèi)，召開(kāi)了專(zhuān)家研討會(huì)，對(duì)此類(lèi)產(chǎn)品的定義和分類(lèi)達(dá)成了共識(shí)。名稱(chēng)方面，考慮到與國(guó)際接軌、體現(xiàn)產(chǎn)品的創(chuàng)新性和先進(jìn)性以及突出此類(lèi)產(chǎn)品的藥品屬性，中文名稱(chēng)采用“先進(jìn)治療藥品”,英文名稱(chēng)為“advanced therapy medical products(ATMP)”。定義方面，綜合考慮物質(zhì)基礎(chǔ)、工藝特點(diǎn)和功能用途等，將先進(jìn)治療藥品定義為經(jīng)體外操作生產(chǎn)并在體內(nèi)發(fā)揮作用的細(xì)胞治療藥品、基因治療藥品或組織工程藥品以及采用其他先進(jìn)技術(shù)/方法生產(chǎn)的創(chuàng)新型藥品等[2]。輸血用的血液成分、移植用的造血干細(xì)胞等不屬于ATMP范疇[2]。

在ＡＴＭＰ 分類(lèi)方面，根據(jù)研發(fā)成熟度從高到低、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)從低到高排序，可分為細(xì)胞治療藥品、基因治療藥品和其他類(lèi)別。其中，細(xì)胞治療藥品可進(jìn)一步劃分為非基因修飾細(xì)胞治療藥品和基因修飾細(xì)胞治療藥品。關(guān)于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cell, iPSC)衍生細(xì)胞產(chǎn)品是否屬于基因修飾細(xì)胞，需根據(jù)終產(chǎn)品是否符合基因修飾操作的定義來(lái)判斷。如果僅在重編程生成iPSC種子細(xì)胞的過(guò)程中進(jìn)行基因操作，且后續(xù)細(xì)胞藥品生產(chǎn)不涉及基因修飾，則該產(chǎn)品應(yīng)歸類(lèi)為非基因修飾細(xì)胞產(chǎn)品[2]?；蛑委煯a(chǎn)品，基于其活性成分可進(jìn)一步細(xì)分為病毒載體類(lèi)藥品、核酸類(lèi)藥品(DNA,RNA等)、基因編輯類(lèi)藥品、溶瘤微生物或其他新型微生物類(lèi)產(chǎn)品。其他類(lèi)ATMP包括一些研發(fā)程度較低、申報(bào)量較少的新型遞送系統(tǒng)藥品(如細(xì)胞載體)、個(gè)性化靶點(diǎn)生物治療藥品（如腫瘤新生抗原藥品）、細(xì)胞衍生生物藥品（如外泌體）、具有藥品屬性的組織工程藥品（如人工器官或組織）等［２］ 。中國(guó)和美國(guó)關(guān)于先進(jìn)療法的定義和分類(lèi)見(jiàn)表１。

 

２.監(jiān)管機(jī)構(gòu)

美國(guó)和中國(guó)對(duì)先進(jìn)療法均存在藥品監(jiān)管和醫(yī)療技術(shù)監(jiān)管２ 條路徑：其中美國(guó)均由ＦＤＡ 進(jìn)行監(jiān)管；在中國(guó)按照藥品管理相關(guān)法規(guī)進(jìn)行研發(fā)和注冊(cè)申報(bào)的由ＮＭＰＡ 監(jiān)管，按照醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行開(kāi)發(fā)的則由國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)進(jìn)行備案管理。

PHS Act對(duì)HCT/Ps按照體外操作程度和使用情形進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，分為2類(lèi)：PHS 361產(chǎn)品和PHS 351產(chǎn)品。PHS 361產(chǎn)品只需要在美國(guó)FDA對(duì)其持有機(jī)構(gòu)和產(chǎn)品進(jìn)行登記，不需要申報(bào)上市；由于PHS 351產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)高，除需進(jìn)行機(jī)構(gòu)和產(chǎn)品登記外，還需向美國(guó)FDA提交新藥臨床試驗(yàn)(investigational new drug, IND)申請(qǐng)和生物制品上市許可申請(qǐng)(biologics license application, BLA)。21 CFR 1271規(guī)定，PHS 361產(chǎn)品需同時(shí)滿足以下要求：最小化操作；僅限于同源使用；其生產(chǎn)不涉及與細(xì)胞、組織或其他物品組合(水、晶體液或滅菌、保存或儲(chǔ)存劑除外);不具有全身性作用，其主要功能不依賴(lài)于活細(xì)胞的代謝活性(或者具有全身性作用或主要功能依賴(lài)于活細(xì)胞的代謝活性，但僅限于自體使用，或在一級(jí)二級(jí)血親中同源異體使用，或用于生殖用途)[1]。同時(shí)，美國(guó)FDA發(fā)布了相關(guān)指導(dǎo)原則對(duì)最小化操作和同源化使用進(jìn)行了闡述，并對(duì)PHS 361產(chǎn)品的生產(chǎn)和登記等進(jìn)行了指導(dǎo)[4-5]。此外，21 CFR 1271還明確了不需要登記的情況，如用于非臨床研究或者教育目的、在同一手術(shù)過(guò)程中將HCT/Ps取出并植入同一個(gè)體體內(nèi)或?qū)⑸臣?xì)胞或組織轉(zhuǎn)移至性伴侶體內(nèi)等[6]。不滿足以上要求的HCT/Ps為風(fēng)險(xiǎn)較高的PHS 351產(chǎn)品，需要按照藥品、器械或者生物制品進(jìn)行監(jiān)管[1]。盡管聯(lián)邦法規(guī)21章312部分(title 21 ofthe Code of Federal Regulations, part 312,21 CFR part 312)規(guī)定了可免除IND申請(qǐng)的情況，但大多數(shù)情況下PHS 351產(chǎn)品并不適用[7]。因此，在美國(guó)HCT/Ps可分3種風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別進(jìn)行監(jiān)管(見(jiàn)表2)。

美國(guó)先進(jìn)療法的審評(píng)和批準(zhǔn)具體由美國(guó)FDA生物制品審評(píng)與研究中心(Center for Biologics Evaluation and Research, CBER)下轄的治療性產(chǎn)品辦公室(Office of Therapeutic Products, OTP)負(fù)責(zé)。OTP由6個(gè)辦公室組成，包括3個(gè)藥學(xué)(Chemistry, Manufacturing, Control, CMC)審評(píng)辦公室和其他3個(gè)審評(píng)辦公室，分別為：基因治療CMC辦公室、細(xì)胞治療和人體組織CMC辦公室、血漿蛋白治療學(xué)CMC辦公室、臨床評(píng)估辦公室、藥理毒理學(xué)辦公室、審評(píng)管理辦公室，OTP擁有300余名審評(píng)專(zhuān)家[2]。

不同于美國(guó)，中國(guó)對(duì)于先進(jìn)療法的管理涉及２個(gè)機(jī)構(gòu)：按照藥品路徑開(kāi)發(fā)的需向ＮＭＰＡ 進(jìn)行申報(bào)；按照醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行開(kāi)發(fā)的需在國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)進(jìn)行備案。２０１５ 年，原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)和原國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局印發(fā)的《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》，標(biāo)志著我國(guó)干細(xì)胞開(kāi)始走向藥品、技術(shù)管理的“雙軌制”道路［８］ 。２０１９ 年，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）》規(guī)定，由醫(yī)療機(jī)構(gòu)研發(fā)、制備并在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)開(kāi)展的體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用需向國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)進(jìn)行備案［９］ 。２０１７ 年，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，規(guī)定了該文件適用于按照藥品進(jìn)行研發(fā)與注冊(cè)申報(bào)的人體來(lái)源的活細(xì)胞產(chǎn)品［１０］ 。２０２０ 年發(fā)布的《生物制品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》，把細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品歸類(lèi)于治療性生物制品［１１］ 。因此，在我國(guó)先進(jìn)療法既可以遵循醫(yī)療技術(shù)由醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)(investigator-initiated clinical trial, IIT),又可以由醫(yī)藥企業(yè)向NMPA下轄的CDE提交IND,獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可后開(kāi)展臨床試驗(yàn)。遵循醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行開(kāi)發(fā)的先進(jìn)療法也可以在技術(shù)相對(duì)成熟后按照藥品進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)。

目前我國(guó)先進(jìn)療法的審評(píng)主要由ＮＭＰＡ 下轄的ＣＤＥ 負(fù)責(zé)，由下設(shè)的生物制品藥學(xué)部、藥理毒理學(xué)部、生物制品臨床部等部門(mén)聯(lián)合完成，暫未組建單獨(dú)的審評(píng)部門(mén)。

 

３.申報(bào)流程

在美國(guó)，藥品開(kāi)展臨床試驗(yàn)前需由申請(qǐng)人向美國(guó)ＦＤＡ 提出ＩＮＤ 申請(qǐng)，申請(qǐng)人可以是個(gè)人、公司、科研機(jī)構(gòu)或者能夠負(fù)責(zé)并發(fā)起臨床試驗(yàn)的其他組織。ＩＮＤ 分為商業(yè)型ＩＮＤ 和研究型ＩＮＤ：商業(yè)型ＩＮＤ 的申請(qǐng)人為企業(yè)實(shí)體（制藥公司或生物制藥公司）或美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院因此，在我國(guó)先進(jìn)療法既可以遵循醫(yī)療技術(shù)由醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)(investigator-initiated clinical trial, IIT),又可以由醫(yī)藥企業(yè)向NMPA下轄的CDE提交IND,獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可后開(kāi)展臨床試驗(yàn)。遵循醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行開(kāi)發(fā)的先進(jìn)療法也可以在技術(shù)相對(duì)成熟后按照藥品進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)。下屬機(jī)構(gòu)之一，其臨床研究的預(yù)期目標(biāo)是收集將藥物推向市場(chǎng)所需的足夠數(shù)據(jù)；研究型ＩＮＤ 的申請(qǐng)人為個(gè)人研究者、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)或其他非營(yíng)利組織，通常旨在對(duì)藥物的安全性和初步的療效進(jìn)行早期評(píng)估，或者證明已批準(zhǔn)藥物的新適應(yīng)證的有效性，其數(shù)據(jù)并不用于隨后的市場(chǎng)批準(zhǔn)申請(qǐng)［１２］ 。研究型ＩＮＤ 在一定條件下可轉(zhuǎn)換為商業(yè)型ＩＮＤ，這需要從小規(guī)模研究環(huán)境擴(kuò)大到規(guī)模更大、更復(fù)雜的臨床試驗(yàn)，以在更廣泛的患者群體中證明藥物的安全性和有效性。這種轉(zhuǎn)換需要仔細(xì)的計(jì)劃、大量的文檔以及遵守相應(yīng)的法規(guī)和指導(dǎo)原則［１３ －１４］ 。美國(guó)ＦＤＡ 還界定了其他３ 種類(lèi)型的ＩＮＤ：第一種是研究ＩＮＤ，由醫(yī)生發(fā)起和提交，并在其直接指導(dǎo)下使用或分配研究藥物。醫(yī)生可以提交研究ＩＮＤ 申請(qǐng)，建議研究一種未獲批的藥物或?qū)⒁焉鲜兴幤酚糜谛碌倪m應(yīng)證或新的患者群體；第二種是緊急使用ＩＮＤ，允許美國(guó)ＦＤＡ 在緊急情況下授權(quán)使用實(shí)驗(yàn)性藥物，在這些緊急情況下沒(méi)有時(shí)間去提交ＩＮＤ，同時(shí)也適用于不符合現(xiàn)有研究方案標(biāo)準(zhǔn)的患者，或者未在已批準(zhǔn)的研究方案情況下使用；第三種是治療ＩＮＤ，允許處于嚴(yán)重或危及生命狀況的受試者使用在早期臨床試驗(yàn)中顯示出希望但在美國(guó)ＦＤＡ 未最終審查的實(shí)驗(yàn)性藥物［１５］ 。當(dāng)美國(guó)ＦＤＡ 收到申請(qǐng)后，會(huì)分配ＩＮＤ 號(hào)，并通過(guò)ＩＮＤ 確認(rèn)信的方式通知申請(qǐng)人收到申請(qǐng)的日期。ＩＮＤ 的審評(píng)周期為３０ 個(gè)自然日，美國(guó)ＦＤＡ 將在３０ ｄ 內(nèi)決定臨床暫?；蛘唛_(kāi)展臨床試驗(yàn)。當(dāng)ＩＮＤ 申請(qǐng)生效后，可開(kāi)展臨床試驗(yàn)，ＩＮＤ 批件有效期為２ 年，若２ 年內(nèi)沒(méi)有受試者入組，將被列為非活動(dòng)狀態(tài)(inactive status),處于非活動(dòng)狀態(tài)5年以上的IND將予以終止。美國(guó)命名委員會(huì)(the U.S. Adopted Names Council, USAN)負(fù)責(zé)藥物通用名稱(chēng)的認(rèn)定工作，申請(qǐng)人應(yīng)在Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段提交申請(qǐng)，在與美國(guó)FDA進(jìn)行上市前標(biāo)簽協(xié)商之前須取得通用名認(rèn)定[16]。申請(qǐng)人在完成支持藥品上市注冊(cè)的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗(yàn)等研究后，可以向ＣＢＥＲ 提交ＢＬＡ。審評(píng)期間將進(jìn)行上市前核查(pre-license inspection)以評(píng)估企業(yè)對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)的準(zhǔn)備情況、與申報(bào)材料的一致性以及數(shù)據(jù)的完整性等，核查時(shí)間一般在審評(píng)的中間階段。此外，ＧＭＰ 核查也是必須的。通過(guò)批準(zhǔn)后將授予批準(zhǔn)函，其中包括了生物制品許可證（包括美國(guó)許可證編號(hào)），不頒發(fā)許可證。美國(guó)許可證號(hào)碼必須出現(xiàn)在產(chǎn)品標(biāo)簽上。上市后需要進(jìn)行必要的上市后研究，向美國(guó)ＦＤＡ 定期提交安全報(bào)告，保持ｃＧＭＰ 的合規(guī)性等。美國(guó)先進(jìn)治療藥品的申報(bào)流程見(jiàn)圖１。

在中國(guó)境內(nèi)以上市為目的的先進(jìn)治療藥品應(yīng)當(dāng)由申請(qǐng)人提出ＩＮＤ 申請(qǐng)、藥品上市許可申請(qǐng)等，目前先進(jìn)治療藥品多按照生物制品創(chuàng)新藥進(jìn)行申請(qǐng)。申請(qǐng)人應(yīng)為能夠承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任的企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)等，境外申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)指定中國(guó)境內(nèi)的企業(yè)法人辦理相關(guān)藥品注冊(cè)事項(xiàng)［１７］ 。申請(qǐng)人完成支持藥物臨床試驗(yàn)的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)等研究后，提出ＩＮＤ 申請(qǐng)，按照申報(bào)資料要求提供相關(guān)研究資料，形式審查通過(guò)后，ＣＤＥ 組織相關(guān)審評(píng)專(zhuān)家進(jìn)行技術(shù)審評(píng)。ＩＮＤ 的審評(píng)審批時(shí)限為６０ 個(gè)工作日，通過(guò)審評(píng)后將授予臨床默示許可，藥物臨床試驗(yàn)應(yīng)在批準(zhǔn)后３ 年內(nèi)實(shí)施［１７］ 。申請(qǐng)人在完成支持藥品上市注冊(cè)的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗(yàn)等研究，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完成商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，做好接受藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)的準(zhǔn)備后，可提出藥品上市許可申請(qǐng)，按照申報(bào)資料要求提交相關(guān)研究資料，經(jīng)形式審查通過(guò)的，予以受理［１７］ 。目前，先進(jìn)治療藥品通用名大多未列入國(guó)家藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)或者藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，因此在提出藥品上市許可的同時(shí)需提出通用名稱(chēng)核準(zhǔn)申請(qǐng)，經(jīng)受理后通用名稱(chēng)核準(zhǔn)相關(guān)資料將轉(zhuǎn)給國(guó)家藥典委員會(huì)，國(guó)家藥典委員會(huì)核準(zhǔn)后反饋給ＣＤＥ。藥品上市審評(píng)審批時(shí)限為２００ 個(gè)工作日，審評(píng)過(guò)程中將基于風(fēng)險(xiǎn)啟動(dòng)藥品注冊(cè)核查、檢驗(yàn)。先進(jìn)治療藥品屬于生物制品，因此應(yīng)進(jìn)行藥品注冊(cè)研制、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查。藥品注冊(cè)檢驗(yàn)包括標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核和樣品檢驗(yàn)。藥品注冊(cè)檢驗(yàn)可在申請(qǐng)受理前提出，或者在注冊(cè)申請(qǐng)受理后４０ 個(gè)工作日內(nèi)由ＣＤＥ 啟動(dòng)。ＣＤＥ 將根據(jù)藥品注冊(cè)申報(bào)資料、核查結(jié)果、檢驗(yàn)結(jié)果等進(jìn)行綜合審評(píng)，審評(píng)通過(guò)的，批準(zhǔn)藥品上市，授予藥品注冊(cè)證書(shū)，有效期為５ 年。持有人應(yīng)當(dāng)在藥品注冊(cè)證書(shū)有效期屆滿前６ 個(gè)月申請(qǐng)?jiān)僮?cè)，境內(nèi)生產(chǎn)藥品再注冊(cè)由持有人向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)提出，境外生產(chǎn)藥品再注冊(cè)由持有人向ＣＤＥ 提出，藥品再注冊(cè)審查審批時(shí)限為１２０ 個(gè)工作日［１７］ 。我國(guó)先進(jìn)治療藥品的申報(bào)流程見(jiàn)圖２。

４.溝通交流

美國(guó)ＦＤＡ 積極鼓勵(lì)創(chuàng)新，設(shè)立多種溝通渠道，使申請(qǐng)人在早期研發(fā)階段即可與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行交流，獲取指導(dǎo)意見(jiàn)，加快產(chǎn)品開(kāi)發(fā)進(jìn)程。這些溝通渠道包括正式會(huì)議溝通和非正式溝通。正式會(huì)議有５種類(lèi)型，包括Type A,Type B,Type C,Type D以及INTERACT(Initial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER/CDER Products)會(huì)議。會(huì)議形式包括面對(duì)面會(huì)議、視頻會(huì)議、電話會(huì)議和書(shū)面回復(fù)４ 種［１８］ 。申請(qǐng)人可以在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)生命周期中選擇以上會(huì)議與美國(guó)ＦＤＡ 進(jìn)行溝通交流。每種會(huì)議類(lèi)型的特點(diǎn)見(jiàn)表３。

除上述正式會(huì)議外，美國(guó)ＦＤＡ 也提供了其他溝通交流的途徑，包括電子郵件、傳真、電話聯(lián)系等。包括Type A,Type B,Type C,Type D以及INTERACT(Initial Targeted Engagement for Regulatory Advice on CBER/CDER Products)會(huì)議。／ 會(huì)議申請(qǐng)［１９］ 。

在我國(guó)，藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前、藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中以及藥品上市許可申請(qǐng)前等關(guān)鍵階段，申請(qǐng)人可就重大問(wèn)題向ＣＤＥ 提出溝通交流，包括Ⅰ類(lèi)、Ⅱ類(lèi)和Ⅲ類(lèi)會(huì)議［２０］ 。確定召開(kāi)溝通交流會(huì)議的，Ⅰ類(lèi)會(huì)議一般在申請(qǐng)后３０ 個(gè)工作日內(nèi)召開(kāi)，Ⅱ類(lèi)會(huì)議一般在申請(qǐng)后６０ 個(gè)工作日內(nèi)召開(kāi)，Ⅲ類(lèi)會(huì)議一般在申請(qǐng)后７５ 個(gè)工作日內(nèi)召開(kāi)（見(jiàn)表４）［２０］ 。

會(huì)議形式包括面對(duì)面會(huì)議、視頻會(huì)議、電話會(huì)議或書(shū)面回復(fù)［２０］ 。此外，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)檢查長(zhǎng)三角分中心和大灣區(qū)分中心開(kāi)設(shè)了“面對(duì)面咨詢(xún)”服務(wù)，與區(qū)域內(nèi)企業(yè)進(jìn)行面對(duì)面交流［２１ －２２］ 。

 

５.鼓勵(lì)政策

為了滿足臨床急需、鼓勵(lì)醫(yī)藥創(chuàng)新、提高審評(píng)效率和促進(jìn)產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展，中國(guó)和美國(guó)均制訂了相關(guān)鼓勵(lì)政策。為了加速藥品研發(fā)，美國(guó)FDA針對(duì)首次可用的有效治療方法或者與現(xiàn)有治療方法相比具有明顯優(yōu)勢(shì)的治療方法制定了4種加快審評(píng)審批路徑，分別是快速通道(fast track)、突破性療法(breakthrough therapy, BTD)、優(yōu)先審評(píng)(priority review)以及加速批準(zhǔn)(accelerated approval)[23]。此外，美國(guó)FDA針對(duì)先進(jìn)治療藥品專(zhuān)門(mén)制定了快速審評(píng)路徑，被認(rèn)定為再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法(regenerative medicine advanced therapy, RMAT)的產(chǎn)品可以享有突破性療法和快速通道的所有權(quán)利[24]?？焖偻ǖ?、突破性療法和RMAT屬于不同的加速路徑，其申請(qǐng)要求各不相同。先進(jìn)療法申請(qǐng)人可申請(qǐng)1種或多種加速路徑，但需要分別提交申請(qǐng)材料。先進(jìn)治療藥品的加快審評(píng)審批途徑匯總見(jiàn)表5。美國(guó)部分已上市的先進(jìn)治療藥品的加快審評(píng)審批情況見(jiàn)表6。

我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局建立藥品加快上市注冊(cè)制度，用以支持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新（見(jiàn)表７）。

在臨床試驗(yàn)期間，對(duì)于符合條件的藥品，申請(qǐng)人可向ＣＤＥ 申請(qǐng)突破性治療藥物程序和附條件批準(zhǔn)程序。納入突破性治療藥物程序和符合附條件批準(zhǔn)的藥品，以及其他臨床急需短缺藥品等，在藥品上市許可申請(qǐng)前可與ＣＤＥ 進(jìn)行溝通交流，經(jīng)確認(rèn)后，在提出藥品上市許可申請(qǐng)的同時(shí)提出優(yōu)先審評(píng)審批申請(qǐng)［２５ －２６］ 。目前，我國(guó)已上市的６ 款先進(jìn)治療藥品均獲得優(yōu)先審評(píng)審批程序（見(jiàn)表８）。

對(duì)納入優(yōu)先審評(píng)審批程序的藥品上市許可申請(qǐng)的審評(píng)時(shí)限為１３０ 個(gè)工作日，其中臨床急需的境外已上市境內(nèi)未上市的罕見(jiàn)病藥品審評(píng)時(shí)限為７０ 個(gè)工作日。對(duì)納入優(yōu)先審評(píng)審批程序的藥品上市許可申請(qǐng)，需要進(jìn)行核查、檢驗(yàn)和核準(zhǔn)通用名稱(chēng)的，藥品核查中心、藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)和國(guó)家藥典委員會(huì)應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行核查、檢驗(yàn)和核準(zhǔn)通用名稱(chēng)［２５ －２６］ 。２０２４ 年１１ 月，ＣＤＥ 對(duì)創(chuàng)新藥以及經(jīng)溝通交流確認(rèn)可納入優(yōu)先審評(píng)審批程序和附條件批準(zhǔn)程序的品種上市許可申請(qǐng)?zhí)峁┦芾砜壳胺?wù)，以解決在上市許可申請(qǐng)受理環(huán)節(jié)涉及的法規(guī)政策、申報(bào)程序以及證明性文件等問(wèn)題，不包括技術(shù)審評(píng)相關(guān)問(wèn)題［２７］ 。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品長(zhǎng)三角分中心、藥品大灣區(qū)分中心向區(qū)域內(nèi)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人提供受理靠前服務(wù)。

 

６.申報(bào)資料格式要求

ＩＮＤ 申請(qǐng)必須包含３ 方面的信息：藥物生產(chǎn)信息、毒理學(xué)研究信息和臨床方案。ＩＮＤ 申請(qǐng)中需要闡述藥品的活性成分和生產(chǎn)方法、穩(wěn)定性及其他信息。臨床前研究數(shù)據(jù)應(yīng)能證明產(chǎn)品對(duì)人體是基本安全的，雖然在臨床試驗(yàn)之前無(wú)法確定最終的安全性，但必須有用以評(píng)估人類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)。ＩＮＤ 申請(qǐng)中還需包含所有臨床試驗(yàn)計(jì)劃，以及監(jiān)督臨床試驗(yàn)的專(zhuān)業(yè)人員資質(zhì)。美國(guó)商業(yè)型ＩＮＤ 需采用電子通用技術(shù)文檔（ｅＣＴＤ）的形式提交申報(bào)資料，我國(guó)目前大多采用電子申報(bào)資料形式提交，申報(bào)資料需根據(jù)要求進(jìn)行整理，目錄及項(xiàng)目編號(hào)不能改變。申報(bào)資料具體內(nèi)容除應(yīng)符合ｅＣＴＤ／ ＣＴＤ 格式要求外，還應(yīng)符合不斷更新的相關(guān)法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則的要求。對(duì)于簡(jiǎn)化或免于提供的資料，所涉及項(xiàng)目的編號(hào)和名稱(chēng)仍需保留，在項(xiàng)下注明“不適用”，并說(shuō)明理由。對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品中使用的質(zhì)粒、病毒等關(guān)鍵原材料，鑒于它們對(duì)終產(chǎn)品的關(guān)鍵作用和重要影響，中國(guó)和美國(guó)都需要提供全套的藥學(xué)研究資料。中國(guó)和美國(guó)對(duì)申報(bào)資料的要求整體上是相似的，都需要包含生產(chǎn)信息、動(dòng)物藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床方案和研究者信息。但細(xì)節(jié)上存在一些差異，尤其是模塊１?行政文件和藥品信息部分，中國(guó)和美國(guó)ＩＮＤ 階段申報(bào)資料要求對(duì)比見(jiàn)表９。中國(guó)的申報(bào)可參考《申報(bào)資料電子光盤(pán)技術(shù)要求》《Ｍ４ 模塊一行政文件和藥品信息》等文件執(zhí)行［２８ －３０］ 。美國(guó)可參考對(duì)ｅＣＴＤ 和模塊１ 的要求進(jìn)行提交［３１］ 。

７.總結(jié)和展望

中美兩國(guó)在先進(jìn)治療藥品申報(bào)流程及政策方面存在諸多差異［３２］ 。本文從先進(jìn)治療產(chǎn)品的定義和分類(lèi)、申報(bào)流程、溝通交流、鼓勵(lì)政策及申報(bào)資料格式要求等方面進(jìn)行了對(duì)比。美國(guó)具有較為成熟和靈活的監(jiān)管體系，在風(fēng)險(xiǎn)分層管理、早期溝通和創(chuàng)新激勵(lì)等方面經(jīng)驗(yàn)豐富；中國(guó)的監(jiān)管體系則在適應(yīng)國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展需求的過(guò)程中不斷完善，在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)等方面具有自身特色。對(duì)于醫(yī)藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)而言，深入了解這些差異有助于在中美兩國(guó)市場(chǎng)進(jìn)行先進(jìn)治療藥品的研發(fā)、申報(bào)與市場(chǎng)推廣戰(zhàn)略布局，推動(dòng)先進(jìn)治療藥品在全球范圍內(nèi)的合理開(kāi)發(fā)與應(yīng)用，促進(jìn)國(guó)際生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的交流與合作。中美兩國(guó)同樣重視數(shù)據(jù)的科學(xué)性和可靠性，但提交時(shí)需符合不同國(guó)家的審評(píng)習(xí)慣和技術(shù)法規(guī)要求，我們將持續(xù)進(jìn)行關(guān)注，助力我國(guó)先進(jìn)治療產(chǎn)業(yè)邁向國(guó)際化。

 

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［６］　ｅＣＦＲ． ２１ ＣＦＲ １２７１． １５?Ａｒｅ ｔｈｅｒｅ ａｎｙ ｅｘｃｅｐｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｒｅ?ｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｉｓ ｐａｒｔ？ ［ＥＢ／ Ｌ］． （２０２４）［２０２４ － ０９ － ２９］．ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｅｃｆｒ． ｇｏｖ／ ｃｕｒｒｅｎｔ／ ｔｉｔｌｅ?２１／ ｐａｒｔ?１２７１／ ｓｅｃｔｉｏｎ?１２７１．１５．

［７］?。澹茫疲遥?２１ ＣＦＲ Ｐａｒｔ ３１２?Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２４） ［２０２４ － ０９ － ２９］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｅｃｆｒ． ｇｏｖ／ｃｕｒｒｅｎｔ／ ｔｉｔｌｅ?２１／ ｐａｒｔ?３１２．

［８］　國(guó)家藥品監(jiān)督管理局． 關(guān)于印發(fā)干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）的通知［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０１５）［２０２４ － ０９ － ２９］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ｗｗｗ． ｎｍｐａ． ｇｏｖ． ｃｎ／ ｙａｏｐｉｎ／ ｙｐｆｇｗｊ／ ｙｐｆｇｂｍｇｚｈ／２０１５０７２０１２０００１６０７．ｈｔｍｌ．

［９］　中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)． 國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于征求體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）（征求意見(jiàn)稿）意見(jiàn)的函［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０１９）［２０２４ － ０９ －２９］． ｈｔｔｐ：／ ／ ｗｗｗ． ｎｈｃ． ｇｏｖ． ｃｎ／ ｗｊｗ／ ｙｊｚｊ／２０１９０３／０１１３４ｄｅｅ９ｃ５ａ４６６１ａ０ｂ５３５１ｂｄ８ａ０４８２２． ｓｈｔｍｌ．

［１０］　原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局． 總局關(guān)于發(fā)布細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（２０１７ 年第２１６ 號(hào)） ［ＥＢ／ＯＬ］． （２０１７）［２０２４ － ０９ － ２９］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｎｍｐａ． ｇｏｖ． ｃｎ／ ｄｉ?ｒｅｃｔｏｒｙ／ ｗｅｂ／ ｎｍｐａ／ ｘｘｇｋ／ ｇｇｔｇ／ ｙｐｇｇｔｇ／ ｙｐｑｔｇｇｔｇ／２０１７１２２２１４５１０１５５７．ｈｔｍｌ．

［１１］　國(guó)家藥品監(jiān)督管理局． 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布生物制品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求的通告（２０２０ 年第４３ 號(hào)） ［ ＥＢ／ ＯＬ］．（２０２０） ［２０２４ － ０９ － ２９］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｎｍｐａ． ｇｏｖ． ｃｎ／ ｘｘｇｋ／ｇｇｔｇ／ ｙｐｇｇｔｇ／ ｙｐｑｔｇｇｔｇ／２０２００６３０１７５３０１５５２． ｈｔｍｌ．

［１２］?。疲模粒?Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ?Ｗｈａｔ ＹｏｕＮｅｅｄ Ｔｏ Ｋｎｏｗ［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２４） ［２０２４ － １１ － ０８］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ｗｗｗ． ｆｄａ． ｇｏｖ／ ｄｒｕｇｓ／ ｃｄｅｒ?ｓｍａｌｌ?ｂｕｓｉｎｅｓｓ?ｉｎｄｕｓｔｒｙ?ａｓｓｉｓｔａｎｃｅ?ｓｂｉａ／ｒｅｓｅａｒｃｈ?ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ?ｎｅｗ?ｄｒｕｇ?ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ?ｗｈａｔ?ｙｏｕ?ｎｅｅｄ?ｋｎｏｗ．

［１３］?。拢蹋粒桑?ＨＯＬＢＥＩＮ ＭＥ． Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ＦＤＡ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｒｅｑｕｉｒｅ?ｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｓｐｏｎｓｏｒ?ｉｎｖｅｓｔｉ?ｇａｔｏｒｓ［Ｊ］． Ｊ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｍｅｄ， ２００９， ５７（６）： ６８８ －６９４．

［１４］?。模桑裕裕停粒危?Ｓ． Ｎａｖｉｇａｔｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＩＮＤ ｔｏ Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ： Ｅｓｓｅｎ?ｔｉａｌ Ｓｔｅｐｓ ｆｏｒ ＦＤＡ Ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎ［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２４）［２０２４ － １１ －０８］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｔｈｅｓｕｇａｒｗａｔｅｒｏｐｅｒａｔｉｏｎｓｔｅａｍ． ｃｏｍ／ ｐｏｓｔ／ ｔｒａｎ?ｓｉｔｉｏｎ?ｒｅｓｅａｒｃｈ?ｔｏ?ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ?ｉｎｄ．

［１５］?。疲模粒?Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ （ＩＮＤ） Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ［ＥＢ／ ＯＬ］．（２０２４） ［２０２４ － ０９ － ３０］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｆｄａ． ｇｏｖ／ ｄｒｕｇｓ／ ｔｙｐｅｓ?ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ?ｎｅｗ?ｄｒｕｇ?ｉｎｄ?ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ．

［１６］?。耍粒遥牛?ＧＢ． Ｈｏｗ ｄｏ ｄｒｕｇｓ ｇｅｔ ｎａｍｅｄ？ ［ Ｊ］． ＡＭＡ Ｊ Ｅｔｈｉｃｓ，２０１９， ２１（８）： Ｅ６８６ － Ｅ６９６．

［１７］　國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心． 藥品注冊(cè)管理辦法［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２０） ［２０２４ － ０９ － ３０］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ．ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｐｏｌｉｃｙ／ ｖｉｅｗ／２ｆ５ｄ０１ａｆ２６ｅａｄ０ｅ３ｂ１４９ｄ９９ａｄ８０２２ｄ８ｄ．

［１８］?。疲模粒?Ｆｏｒｍａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇｓ Ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ＦＤＡ ａｎｄ Ｓｐｏｎｓｏｒｓ ｏｒ Ａｐｐｌｉ?ｃａｎｔｓ ｏｆ ＰＤＵＦＡ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２３）［２０２４ － １０ － １０］．ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｆｄａ． ｇｏｖ／ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ?ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ ｓｅａｒｃｈ?ｆｄａ?ｇｕｉｄａｎｃｅ?ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ ｆｏｒｍａｌ?ｍｅｅｔｉｎｇｓ?ｂｅｔｗｅｅｎ?ｆｄａ?ａｎｄ?ｓｐｏｎｓｏｒｓ?ｏｒ?ａｐｐｌｉｃａｎｔｓ?ｐｄｕｆａ?ｐｒｏｄｕｃｔｓ．

［１９］　ＦＤＡ． ＣＢＥＲ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｔｅａｍ （ＣＡＴＴ）［ＥＢ／ ＯＬ］．（２０１９）［２０２４ － １０ － ２３］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｆｄａ． ｇｏｖ／ ｖａｃｃｉｎｅｓ?ｂｌｏｏｄ?ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ／ ｉｎｄｕｓｔｒｙ?ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ／ ｃｂｅｒ?ａｄｖａｎｃｅｄ?ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ?ｔｅａｍ?ｃａｔｔ．

［２０］　國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心． 藥物研發(fā)與技術(shù)審評(píng)溝通交流管理辦法［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２０）［２０２４ －０９ －３０］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｐｏｌｉｃｙ／ ｒｅｇｕｌａｔｖｉｅｗ／ ｃｃ８ａ１４ｆ４６ｃ８３８６７６３ｂ５ｂｅａ７４ｄｆｅｆ２８ｆ１．

［２１］　國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)檢查長(zhǎng)三角分中心． 靠前服務(wù)“零距離”，藥品長(zhǎng)三角分中心“面對(duì)面咨詢(xún)”推動(dòng)區(qū)域創(chuàng)新?國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)檢查長(zhǎng)三角分中心［ＥＢ／ ＯＬ］．（２０２３）［２０２４ － １２ － １７］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｙｄｃｄｅｉ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｎｅｗｓ／ｓｈｏｗ／８９６３６４０７７１７６３３６３８４．

［２２］　國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)檢查大灣區(qū)分中心． 面對(duì)面，零距離，藥品大灣區(qū)分中心正式開(kāi)展面對(duì)面咨詢(xún)服務(wù)［ＥＢ／ＯＬ］． （２０２３）［２０２４ － １２ － １７］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｇｂａｃｄｅｉ． ｏｒｇ． ｃｎ／ｄｗｑ／ ｎｅｗｓ／ ｄｅｔａｉｌｓ／１７１４５２２４３９２６８０４４８００？ ｃｏｌｕｎｍＩｄ ＝ １６３８１９１６０５８７９９６７７４６．

［２３］?。疲模粒?Ｅｘｐｅｄｉｔｅｄ Ｐｒｏｇｒａｍｓ ｆｏｒ Ｓｅｒｉｏｕｓ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｜ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｂｉ?ｏｌｏｇｉｃｓ［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２３）［２０２４ － １０ － ０９］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｆｄａ．ｇｏｖ／ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ?ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ ｓｅａｒｃｈ?ｆｄａ?ｇｕｉｄａｎｃｅ?ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ ｅｘｐｅ?ｄｉｔｅｄ?ｐｒｏｇｒａｍｓ?ｓｅｒｉｏｕｓ?ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ?ｄｒｕｇｓ?ａｎｄ?ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ．

［２４］?。疲模粒?Ｅｘｐｅｄｉｔｅｄ Ｐｒｏｇｒａｍｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒ Ｓｅｒｉｏｕｓ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０１９）［２０２４ － １０ － ０９］． ｈｔ?ｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｆｄａ． ｇｏｖ／ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ?ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ ｓｅａｒｃｈ?ｆｄａ?ｇｕｉｄａｎｃｅ?ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ ｅｘｐｅｄｉｔｅｄ?ｐｒｏｇｒａｍｓ?ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ?ｍｅｄｉｃｉｎｅ?ｔｈｅｒａｐｉｅｓ?ｓｅｒｉｏｕｓ?ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．

［２５］　國(guó)家藥品監(jiān)督管理局． 國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《突破性治療藥物審評(píng)工作程序（試行）》等三個(gè)文件的公告（２０２０ 年第８２號(hào)）［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２０）［２０２４ － ０９ － ２９］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｎｍｐａ．ｇｏｖ． ｃｎ／ ｘｘｇｋ／ ｆｇｗｊ／ ｘｚｈｇｆｘｗｊ／２０２００７０８１５１７０１８３４． ｈｔｍｌ．

［２６］　國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心． 國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告（２０２０ 年第４１ 號(hào)） ［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２０） ［２０２４ － １０ － ２４］． ｈｔ?ｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏｏｍｍｏｎ／ ｄ１７１６ｄｂ０６ｆ９０ｃ３ａｄｆ１３４ｄｅ３３７３７３ｂ２２ｃ．

［２７］　國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心． 關(guān)于對(duì)創(chuàng)新藥以及經(jīng)溝通交流確認(rèn)可納入優(yōu)先審評(píng)審批程序和附條件批準(zhǔn)程序的品種開(kāi)展受理靠前服務(wù)的通知［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２４）［２０２４ － １０ －２５］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ／９ｅｂａ０ｆｃ４ａ６ｂ７ａ２ｆｃｅａ０ａ０９２２ｄｃｂｂ９４２６．

［２８］　國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心． 國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《Ｍ４ 模塊一行政文件和藥品信息》的通告（２０２０ 年第６ 號(hào)）［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２０）［２０２４ － １０ － ２５］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｃｄｅ．ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ／９９５９３ａｃ７３１ａｂ５１ｂ８７ａｄ７８９２ａ８４ｅ１７９２４．

［２９］　國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心． 國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于更新《申報(bào)資料電子光盤(pán)技術(shù)要求》等文件的通知［ＥＢ／ＯＬ］． （２０２３） ［２０２４ － １０ － ２５］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｃｄｅ． ｏｒｇ． ｃｎ／ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ／２９６９ｃ２９３１７９ｂｄ６９７ｄｂｂ６４ｃ４５４９２６ｄｄ８０．

［３０］　國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心． 國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《生物制品注冊(cè)受理審查指南》的通告（２０２０ 年第１１號(hào)）［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２０） ［２０２４ － １０ － ２５］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｃｄｅ．ｏｒｇ． ｃｎ／ ｍａｉｎ／ ｎｅｗｓ／ ｖｉｅｗＩｎｆｏＣｏｍｍｏｎ／３０１９６ｂ８ｂ３ｆ１ｅ７０６００ｃａ６０ａ４０１１ｂｆ２９０ａ．

［３１］?。疲模粒?ｅＣＴＤ Ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ ｅＣＴＤ ｖ４． ０ ａｎｄ ＲｅｇｉｏｎａｌＭ１［ＥＢ／ ＯＬ］． （２０２４） ［２０２４ － １０ － ２５］． ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｆｄａ．ｇｏｖ／ ｄｒｕｇｓ／ ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ?ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ?ｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎ?ａｎｄ?ｒｅｖｉｅｗ／ ｅｃｔｄ?ｓｕｂ?ｍｉｓｓｉｏｎ?ｓｔａｎｄａｒｄｓ?ｅｃｔｄ?ｖ４０?ａｎｄ?ｒｅｇｉｏｎａｌ?ｍ１．

［３２］　唐輝， 湯立達(dá)． ２０２１ 年度中美注冊(cè)新藥的結(jié)構(gòu)分析［Ｊ］． 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊， ２０２３， ２５（６）： ５５９ －５６４．

內(nèi)容來(lái)源：中國(guó)新藥雜志２０２５ 年第３４