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答：首先需要明確一下，雜質(zhì)準(zhǔn)確度驗(yàn)證要考慮已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)兩種情況。

對于已知雜質(zhì)，在原料藥中的準(zhǔn)確度考慮可以選擇上述第3種方式，取供試品6份，加入定量限濃度的雜質(zhì)貯備液，分別進(jìn)行測試與計算；在制劑中的準(zhǔn)確度考慮選擇上述第4種方式，取空白輔料，6份，加入定量限濃度的雜質(zhì)貯備液，分別測試和計算。

對于未知雜質(zhì)，使用原料藥主成分代替進(jìn)行考慮，在原料藥中，直接使用定量限濃度，配制6份，測試和計算；在制劑中，貯備液與已知雜質(zhì)類似，可以與上述已知雜質(zhì)的準(zhǔn)確度合并考察，得到準(zhǔn)確度。

問題1：如果國外總部的輔料產(chǎn)品，交給國內(nèi)的子公司進(jìn)行分包裝和放行，然后按照進(jìn)口輔料去登記備案，holder和manufacturer都是國外總部。這種模式在法規(guī)層面可行嗎？(就相當(dāng)于global把包裝和產(chǎn)品放行的職責(zé)，委托給了同一集團(tuán)同一質(zhì)量體系下的子公司)

答：該模式符合中國法規(guī)，但需滿足分包裝備案、質(zhì)量協(xié)議簽署、工藝驗(yàn)證及雙重放行要求。并提前與CDE溝通分包裝方案，確認(rèn)輔料登記路徑；開展分包裝工藝驗(yàn)證及方法轉(zhuǎn)移，確保數(shù)據(jù)完整性。

問題2：一種藥用高分子材料，已經(jīng)有上市了產(chǎn)品用了，但是是混合物，可能會按新輔料要求申報。假設(shè)這個藥用輔料，用于一類新藥，都是新的。

1、制劑IND時，是跟制劑一起申報，還是可以單獨(dú)申報呢？要是單獨(dú)申報，需要做工藝驗(yàn)證后再申報么？制劑IND許可后，是不是輔料也轉(zhuǎn)A了呢？單獨(dú)申報我看到CDE登記平臺，有一家的輔料關(guān)聯(lián)的制劑（推測在做臨床）沒上市，也轉(zhuǎn)A了。

2、要是跟制劑IND時放在制劑資料里面，新藥臨床周期長，藥用輔料在新藥臨床期間可以單獨(dú)登記備案，然后單獨(dú)審評審批，還是要等新藥NDA時才能登記備案，等新藥關(guān)聯(lián)審評呢？

3、另外您說輔料沒有要求步驟的長短和步驟數(shù)，是在哪個指導(dǎo)原則提到呢？

答：1：如果輔料是自己研制的，大部分老板/PI是不去登記的，還是會放在制劑資料中申請IND。這個階段無論是登記還是放在制劑資料中，原則上都不強(qiáng)制藥用輔料工藝驗(yàn)證。但是如果輔料是自己研制的，這個IND也不是為了資本而是真正去做臨床的，那么對于這樣一個對制劑產(chǎn)品的功能性輔料來講，肯定是會提高研發(fā)要求的。

2、藥用輔料關(guān)聯(lián)轉(zhuǎn)A只適用于制劑上市申請，臨床是不會轉(zhuǎn)A的。

3、沒有指導(dǎo)原則，在2019年56號文中沒有關(guān)于藥用輔料步驟長短的明確規(guī)定，但是在2015年我國實(shí)施原輔包制度改革前，國產(chǎn)藥用輔料還是歸地方申報注冊時，有的省局是有相關(guān)規(guī)定的。

問題3：請問進(jìn)口輔料標(biāo)準(zhǔn)是否需要參考各國藥典最嚴(yán)呢？

答：沒有必要。

問題4：如果API和制劑一起申報，API不是制劑公司生產(chǎn)的，這種情況注冊費(fèi)是收取兩部分嗎？

答：上市申請是需要繳費(fèi)兩部分的。

問題5：改良新藥，國內(nèi)I、II期臨床可以選擇不在參比目錄的仿制藥作為臨床對照藥嗎？

答：3類有類似這種情況，臨床用的對照藥是一線藥，如南京優(yōu)科的氯維地平乳劑。

問題6：企業(yè)已獲得臨床批件，打算I/II期臨床樣品所需佐劑由公司自行生產(chǎn)，III期臨床樣品所需佐劑委外生產(chǎn)，待到上市前階段再將工藝復(fù)制轉(zhuǎn)回公司。相當(dāng)于佐劑生產(chǎn)場地存在2次變更，后期涉及委托生產(chǎn)，這樣干的話，需要參考哪些法規(guī)呢，注冊方面需要注意什么？

答：佐劑生產(chǎn)場地多次變更的核心是質(zhì)量可比性與階段合規(guī)性，參考CDE最新變更指南，分階段開展可比性研究，強(qiáng)化委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議。

問題7：創(chuàng)新藥原料藥，在IND研究期間如果發(fā)現(xiàn)在儲存期間穩(wěn)定性良好，可不可以在IND申請時將有效期暫定為5年，后期NDA上市時再根據(jù)穩(wěn)定性實(shí)際情況確定有效期？我們現(xiàn)在也是這樣規(guī)定的，臨床試驗(yàn)期間不停的根據(jù)穩(wěn)定性結(jié)果延長有效期，法規(guī)對于有效期暫定有要求嗎？

答：可以暫定2年，后續(xù)根據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)延長。

問題8：一個未進(jìn)口的歐盟上市的參比制劑，如果買英國上市的產(chǎn)品（按照參比制劑目錄中的備注第3條-歐盟上市的參比制劑包括其在英國上市的同一藥品，是支持英國的），不過持證商是英國的（生產(chǎn)廠家是原研）?？梢杂?0170818發(fā)布的“已發(fā)布的參比制劑事宜說明”中的第一條，視為等同，作為參比嗎？還是說要用英國上市的產(chǎn)品作參比，必須將英國的持證商通過遴選添加持證商后才可以用？

答：不在目錄中的參比制劑沒有辦法使用。

問題9：自制對照品，必須備案嗎？如果不備案，需要寫什么支持性文件呀？

答：臨床階段不需要備案；NDA時需要根據(jù)對照品的用途進(jìn)行備案。備案時可參考中檢院的要求。

問題10：新藥IND的申請，溝通交流的那些原始文件，比如申請資料、PPT等還需要提交一遍嗎？

答：按指南要求資料要求遞交。溝通交流資料不再重復(fù)遞交，可以遞交相關(guān)的結(jié)論性內(nèi)容。

問題11：有沒有以中國2期臨床數(shù)據(jù)直接申報美國2/3期臨床（不開溝通交流會），成功的經(jīng)驗(yàn)?zāi)兀?/span>

答：風(fēng)險比較大，至少需要溝通交流一下，得到官方同意開展2/3期臨床。

問題12：有沒有遇到過進(jìn)口品中檢院分好了口岸所，但是發(fā)現(xiàn)能力上可能復(fù)核不了某個檢查項，然后和中檢院協(xié)商換所的？

答：我們有個品種，沒有換省所，就是這個省所委托其他能做的省所去做，由省所委托其他省所，申請人出委托檢驗(yàn)的費(fèi)用，被委托的單位給申請人開發(fā)票付費(fèi)就行。

問題13：化學(xué)藥品上市申請有被要求復(fù)核雜質(zhì)相對響應(yīng)因子的嗎？檢驗(yàn)所復(fù)核的雜質(zhì)相對響應(yīng)因子通常會和企業(yè)數(shù)值一樣嗎？

答：會被復(fù)核的。如果復(fù)核結(jié)果與企業(yè)數(shù)值相差較大，會要求企業(yè)進(jìn)行修訂。

問題14：旋光想表達(dá)的是在輸入（帶入）濃度值時，是m*P%(純度）/V或者m*C%(含量）/V，還是m/V，m實(shí)際稱樣量，V稀釋體積。如果是干品或無水物，是否先要測定水分，如果扣除水分，那是否需要扣溶殘，另外這個計算方式有出處嗎？

答：參考0621通則，計算時不需要扣除水分和溶殘。