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2024 財(cái)年，F(xiàn)DA 根據(jù) GDUFA 科學(xué)研究?jī)?yōu)先計(jì)劃，授予了 7 項(xiàng)新的研究資助和 6 項(xiàng)新的研究合同，用于與仿制藥相關(guān)的創(chuàng)新外部研究項(xiàng)目。同時(shí)，F(xiàn)DA 利用內(nèi)部資源和專(zhuān)業(yè)知識(shí)，開(kāi)展了超過(guò) 70 項(xiàng)研究項(xiàng)目，旨在促進(jìn)仿制藥產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，并支持ANDA審評(píng)。

此外，由研究成果促成的產(chǎn)品特定指南（PSG）指導(dǎo)仿制藥開(kāi)展生物等效性研究（BE），顯著提高研發(fā)效率。2024 財(cái)年，F(xiàn)DA 發(fā)布了 206 份新的和修訂的PSG（其中 109 份針對(duì)復(fù)雜產(chǎn)品）。這些指南中約有 31 份提供了更高效的BE方法（包括 20 份針對(duì)復(fù)雜藥品）。報(bào)告前言中特別提及一個(gè)復(fù)雜仿制藥開(kāi)發(fā)的成功案例。2024 年 7 月 1 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)首個(gè)具有里程碑意義的布比卡因脂質(zhì)體注射混懸液（1.3%）的仿制藥（參比制劑 Exparel®），因其BE在科學(xué)上極具挑戰(zhàn)性。GDUFA 資助的研究推動(dòng)該產(chǎn)品的物理化學(xué)和結(jié)構(gòu)（Q3）表征，并將體外產(chǎn)品表征與體內(nèi)性能聯(lián)系起來(lái)。

報(bào)告共分9個(gè)章節(jié)，涵蓋了仿制藥領(lǐng)域最前沿的產(chǎn)品類(lèi)型和挑戰(zhàn)，識(shí)林讀者可基于需要閱讀相應(yīng)章節(jié)概要，并查閱已發(fā)表文獻(xiàn)的標(biāo)題和編號(hào)。

部分研究課題概述如下：

在雜質(zhì)研究方面，F(xiàn)DA重點(diǎn)關(guān)注了亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的毒性、形成機(jī)制及控制策略。研究人員開(kāi)發(fā)了基于液相色譜-高分辨質(zhì)譜（LC-HRMS）的檢測(cè)方法，用于檢測(cè)布美他尼、普萘洛爾等藥物中的亞硝胺雜質(zhì)，并通過(guò)HepaRG 3D球體模型和下一代測(cè)序技術(shù)，深入評(píng)估了亞硝胺的遺傳毒性。此外，還驗(yàn)證了抗氧化劑在抑制亞硝胺形成中的作用，并通過(guò)調(diào)整制劑pH值等方法減少其生成。這些研究成果促使FDA修訂了《人用藥中亞硝胺雜質(zhì)的控制》。

對(duì)于復(fù)雜活性成分的研究，F(xiàn)DA面臨了多肽、寡核苷酸等大分子藥物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和免疫原性風(fēng)險(xiǎn)。研究人員開(kāi)發(fā)了多種分析方法，如LC-HRMS用于定量多肽藥物雜質(zhì)，以及離子淌度高分辨質(zhì)譜（HRIM-MS）用于解析寡核苷酸藥物的非對(duì)映體組成。這些技術(shù)的應(yīng)用支持了仿制藥與原研藥的免疫原性可比性評(píng)估，并推動(dòng)了首個(gè)teriparatide（特立帕肽）仿制藥的批準(zhǔn)。

在復(fù)雜劑型與配方領(lǐng)域，F(xiàn)DA研究了長(zhǎng)效注射劑、納米制劑及植入劑的體外等效性。例如，通過(guò)研究聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）的分子量對(duì)植入劑釋放的影響，建立了體外-體內(nèi)相關(guān)性模型。同時(shí)，利用先進(jìn)的分析技術(shù)，如不對(duì)稱(chēng)流場(chǎng)流分離-多角度光散射-動(dòng)態(tài)光散射（AF4-MALS-DLS）聯(lián)用技術(shù)，分析了脂質(zhì)體的粒徑分布和載藥量。

對(duì)于復(fù)雜給藥途徑的研究，F(xiàn)DA開(kāi)發(fā)了多種體外方法和生物等效性模型。例如，通過(guò)計(jì)算流體力學(xué)（CFD）模型預(yù)測(cè)干粉吸入劑在哮喘患者肺部的沉積率，并通過(guò)兒科鼻腔模型評(píng)估鼻噴霧劑的沉積效率。此外，還研究了眼科與耳科制劑的流變學(xué)特性，以及局部皮膚藥物的釋放機(jī)制。

在藥物-器械組合產(chǎn)品方面，F(xiàn)DA重點(diǎn)關(guān)注了用戶(hù)界面差異對(duì)仿制藥替代性的影響。研究人員建立了用戶(hù)界面分類(lèi)學(xué)，并開(kāi)展了人因工程研究，以評(píng)估不同設(shè)計(jì)特征對(duì)使用錯(cuò)誤風(fēng)險(xiǎn)的影響。此外，還評(píng)估了新型拋射劑在吸入裝置中的性能，并開(kāi)發(fā)了患者感知問(wèn)卷，用于評(píng)價(jià)吸入劑的使用體驗(yàn)。

在數(shù)據(jù)科學(xué)與人工智能領(lǐng)域，F(xiàn)DA積極探索了機(jī)器學(xué)習(xí)和計(jì)算建模在藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用。例如，通過(guò)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）分析吸入劑的粒徑分布數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)細(xì)顆粒分?jǐn)?shù)的批次間差異。同時(shí)，利用全身生理藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模型模擬藥物在特定患者群體中的暴露量，并通過(guò)離散元建模預(yù)測(cè)藥物擴(kuò)散動(dòng)力學(xué)。