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由于優(yōu)異的化學(xué)性能和廣泛的可及性，氮?dú)庠卺t(yī)藥領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用。氮?dú)庠谒幬锷a(chǎn)、儲(chǔ)存及運(yùn)輸過(guò)程中可以防止藥物與空氣中的氧氣或其他化學(xué)物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，防止了藥物由于氧化降解、pH變化及變色等引起的安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)。

1、注射劑研發(fā)生產(chǎn)中的充氮目的

（1）防止藥物氧化降解

氮?dú)鈨?yōu)異的的惰性特性可以保護(hù)藥物（包括原料藥和輔料）在生產(chǎn)、儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程中避免由于接觸空氣中的氧氣導(dǎo)致的氧化降解，有助于改善藥品的穩(wěn)定性，提高藥品質(zhì)量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保證患者用藥安全。

如，藥品的氧化降解可能導(dǎo)致藥物的變色、pH變化、有關(guān)物質(zhì)增加及含量下降等影響藥品質(zhì)量的不可接受的顯著變化。

（2）防止藥物pH顯著的變化（不可接受的變化）

藥物生產(chǎn)過(guò)程中pH顯著變化主要是由于酸堿調(diào)節(jié)、溫度變化、藥物濃度變化及化學(xué)反應(yīng)，這里主要探討由于化學(xué)變化導(dǎo)致的藥物pH顯著的變化。

筆者接觸的一個(gè)項(xiàng)目，由于調(diào)節(jié)pH的需要加入了非常多的氫氧化鈉，凍干后產(chǎn)品pH下降仍然較為顯著，調(diào)查分析，得知由于氫氧化鈉和藥液中溶解的二氧化碳反應(yīng)生成了碳酸鈉、碳酸氫鈉（2NaOH+CO2===Na2CO3+H2O、NaOH+CO2==NaHCO3），氫氧化鈉被消耗導(dǎo)致了產(chǎn)品pH顯著下降。最后通過(guò)氮?dú)庵脫Q空氣（二氧化碳）的策略防止氫氧化鈉被消耗，改善了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

（3）防止膠塞水分遷移

膠塞水分的遷移根據(jù)不同包裝形式有兩種，第一種是膠塞在滅菌干燥后殘余的水分隨著時(shí)間的推移遷移到藥品里邊，影響藥品質(zhì)量，第二種是環(huán)境水分滲透到膠塞內(nèi)，膠塞內(nèi)的水分隨著時(shí)間的推移遷移到藥品里邊，影響藥品質(zhì)量。

現(xiàn)在主流的壓塞工藝有兩種，即真空壓塞和充氮壓塞，真空壓塞的瓶?jī)?nèi)為真空環(huán)境，產(chǎn)生的壓力差有利于膠塞的水分向藥品中遷移，充氮壓塞的瓶?jī)?nèi)為氮?dú)猸h(huán)境，較小的壓力差減少了膠塞的水分向藥品中遷移。

（4）提高瓶塞蓋系統(tǒng)的密封性

瓶塞蓋系統(tǒng)主流的壓塞工藝有兩種，即真空壓塞和充氮壓塞，真空壓塞會(huì)產(chǎn)生較大壓力差，膠塞在較大壓力差的環(huán)境中易發(fā)生形變導(dǎo)致真空泄露，充氮壓塞產(chǎn)生的壓力差較小，膠塞不易發(fā)生形變，與真空壓塞相比，采用充氮壓塞有助于提高瓶塞蓋系統(tǒng)的密封性。

2、溶殘氧檢測(cè)原理

空氣中氮?dú)獾捏w積分?jǐn)?shù)約為78%，氧氣的體積分?jǐn)?shù)約為21%。 在藥品研發(fā)過(guò)程中常通過(guò)檢測(cè)藥品頂空氣體和溶解氣體的氧氣含量來(lái)推測(cè)參比制劑在生產(chǎn)過(guò)程中是否填充了惰性氣體（通常為氮?dú)猓?/span>

（1）頂空殘氧

頂空殘氧檢測(cè)主要針對(duì)的是注射液和注射用無(wú)菌粉末，常采用氧化還原反應(yīng)原理設(shè)備和光學(xué)原理設(shè)備，①氧化還原反應(yīng)原理:采集藥品內(nèi)包裝的氣體，基于氧氣與某些物質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，通過(guò)檢測(cè)反應(yīng)物的特性變化來(lái)確定氧氣濃度。②光學(xué)原理（熒光法）：采集藥品內(nèi)包裝的氣體，基于氧分子與熒光物質(zhì)的相互作用，通過(guò)熒光的衰減程度來(lái)計(jì)算氧氣濃度。

（2）溶解氧

溶解氧檢測(cè)主要針對(duì)的是注射液，常采用電化學(xué)原理設(shè)備，將溶解氧電極置于藥液中，基于氧氣與電極表面發(fā)生氧化還原反應(yīng)，通過(guò)測(cè)量電極電流或電勢(shì)來(lái)確定氧濃度。

3、操作方法

（1）頂空殘氧檢測(cè)

①穿刺法檢測(cè)

檢測(cè)探頭直接穿刺進(jìn)入藥品內(nèi)包裝直接檢測(cè)，常用于西林瓶包裝的藥品（穿刺膠塞檢測(cè)）。

②水下法檢測(cè)

在水下收集藥品包裝內(nèi)的頂空氣體，再進(jìn)行穿刺檢測(cè)，常用于安瓿瓶包裝的藥品。

（2）溶解氧檢測(cè)

將溶解氧電極置于藥液中直接檢測(cè)。

4、參比制劑分析

（1）注射液

使用溶殘氧檢測(cè)儀檢測(cè)注射液的頂空殘氧和溶解氧，為仿制藥充氮提供依據(jù)。

（2）注射用無(wú)菌粉末

使用頂空殘氧檢測(cè)儀檢測(cè)注射用無(wú)菌粉末的頂空殘氧，為仿制藥充氮提供依據(jù)。

注射用無(wú)菌粉末的頂空殘氧檢測(cè)結(jié)果只能推測(cè)出參比制劑是否采用了充氮壓塞，對(duì)于生產(chǎn)過(guò)程中如配制、過(guò)濾及灌裝工序是否采用了充氮措施是不可知的，需要通過(guò)采用不同的充氮策略制備樣品，通過(guò)與參比制劑的質(zhì)量對(duì)比研究，科學(xué)合理的選擇充氮策略。

5、仿制藥充氮策略

（1）注射液

①配制工序

配制開始前，配液系統(tǒng)進(jìn)行氮?dú)庵脫Q控制頂空殘氧；采水后向水中通入氮?dú)饪刂扑腥芙庋?；定容后向藥液通入氮?dú)饪刂扑幰褐腥芙庋鹾晚斂諝堁酢?/span>

②過(guò)濾工序

氮?dú)鈮簽V。

③灌裝工序

前充氮：灌裝藥液前對(duì)包材充氮控制頂空殘氧；后充氮：灌裝藥液后充氮控制頂空殘氧。

（2）注射用無(wú)菌粉末

①配制工序

配制開始前，配液系統(tǒng)進(jìn)行氮?dú)庵脫Q控制頂空殘氧，采水后向水中通入氮?dú)饪刂扑腥芙庋?，定容后向藥液通入氮?dú)饪刂扑幰褐腥芙庋鹾晚斂諝堁酢?/span>

②過(guò)濾工序

氮?dú)鈮簽V。

③灌裝工序

控制灌裝后中間產(chǎn)品進(jìn)入凍干機(jī)時(shí)間，減少藥液與空氣接觸；

④凍干工序

采用低溫進(jìn)料，保證藥液進(jìn)入凍干機(jī)后快速凍結(jié)；凍干過(guò)程采用氮?dú)鉂B氣；凍干后充氮壓塞。

注：在使用氮?dú)獾耐瑫r(shí)要避免對(duì)人員的傷害，在氮?dú)馐褂玫沫h(huán)境安裝氣體報(bào)警裝置。

6、總結(jié)

本文列舉出了注射劑研發(fā)生產(chǎn)中常用的充氮策略，以注射用無(wú)菌粉末為例，一些品種可能采用簡(jiǎn)單的凍干后充氮壓塞即可滿足質(zhì)量要求，一些品種可能需要上述充氮策略的綜合運(yùn)用才能滿足質(zhì)量要求。

科學(xué)合理的選擇充氮策略，既要保證自制制劑在質(zhì)量上不低于參比制劑又要與設(shè)備性能相匹配，既不要因?yàn)樵O(shè)備性能的局限性而降低充氮要求又不要一味的提高充氮要求而浪費(fèi)能源。

7、參考文獻(xiàn)

1. 申正軍. "藥品的充氮封裝方法.", CN103043311B. 2014.

2. 丁波. "采用充氮工藝提高頭孢菌素類藥品質(zhì)量." 經(jīng)濟(jì)技術(shù)協(xié)作信息 17(2003):1.

3. 吳姝怡, and 梁毅. "在線頂空氧氣檢測(cè)儀的最新動(dòng)態(tài)觀察與探討." 機(jī)電信息 32(2011):3.