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ICH《M13B：其他規(guī)格的生物等效性豁免》指導(dǎo)原則現(xiàn)進(jìn)入第3階段區(qū)域公開(kāi)征求意見(jiàn)階段，按照ICH相關(guān)章程要求，ICH的監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員需收集本地區(qū)意見(jiàn)并反饋ICH。CDE于2025年04月22日發(fā)布了關(guān)于公開(kāi)征求ICH M13B指導(dǎo)原則草案意見(jiàn)的通知，筆者就該指導(dǎo)原則以問(wèn)答形式進(jìn)行剖析，以期為讀者提供一定的參考。

 

Q1：ICH M13B指導(dǎo)原則的核心目標(biāo)是什么？

 

A1：ICH M13B旨在為已通過(guò)體內(nèi)生物等效性（BE）研究證明至少一種規(guī)格的制劑提供科學(xué)依據(jù)，以豁免一種或多種其他規(guī)格的體內(nèi)BE研究。其核心是通過(guò)體外溶出行為比較、處方比例分析及PK劑量成比例性驗(yàn)證，減少重復(fù)性研究，優(yōu)化藥品研發(fā)和審批流程。

 

Q2：哪些制劑適用于M13B的生物等效性豁免？

 

A2：M13B適用于全身作用的口服固體速釋（IR）制劑（如片劑、膠囊、顆粒/口服混懸劑）的研發(fā)和批準(zhǔn)后階段。若其他規(guī)格與已證明BE的“生物批次規(guī)格”在處方組成、溶出行為及PK特性上滿足特定標(biāo)準(zhǔn)，可申請(qǐng)豁免。

 

Q3：申請(qǐng)其他規(guī)格生物等效性豁免需滿足哪些關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)？

 

A3：需同時(shí)滿足以下三個(gè)條件：

 

PK劑量成比例：藥物（或復(fù)方制劑中各成分）的劑量與藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（如AUC、Cmax）需成比例。

不同規(guī)格之間的定性和定量組成：a）其他規(guī)格的核心處方（活性成分及功能性輔料）需與生物批次規(guī)格處方組成定性相同、定量成比例。允許例外的情況需科學(xué)論證（如顏色/氣味輔料的差異）。b）高活性藥物制劑中原料藥的含量不超過(guò)制劑核心重量的5%時(shí)，若滿足以下任一條件，則可能對(duì)其他規(guī)格BE豁免：（1）制劑核心處方中每種輔料的含量一致，僅原料藥的含量有所不同；（2）稀釋劑/填充劑的含量根據(jù)其他規(guī)格與生物批次規(guī)格之間原料藥（或固體分散體中間體，如適用）的含量變化而調(diào)整，其他輔料的含量保持不變。c）用于其他規(guī)格的生產(chǎn)工藝應(yīng)與用于生物批次規(guī)格的生產(chǎn)工藝一致。

溶出曲線相似性：在特定溶出條件下（如pH 1.2、4.5、6.8介質(zhì)以及標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)），其他規(guī)格與生物批次規(guī)格的溶出曲線需通過(guò)相似性檢驗(yàn)（如相似因子f2≥50）。

 

Q4：溶出曲線相似性如何評(píng)估？

 

A4：評(píng)估流程如下：

 

溶出條件：使用藥典規(guī)定的槳法（50 rpm）或籃法（100 rpm），介質(zhì)體積≤900 mL，溫度37±1℃，測(cè)試至少12個(gè)單位。

采樣時(shí)間點(diǎn)：需覆蓋溶出曲線的完整階段，至少3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（不包括零點(diǎn)），優(yōu)選超過(guò)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，當(dāng)其他規(guī)格或生物批次規(guī)格的溶出度達(dá)到≥85%時(shí)或剛好在兩種規(guī)格都達(dá)到平臺(tái)期后，出現(xiàn)最終的時(shí)間。原則上，納入計(jì)算的時(shí)間點(diǎn)不應(yīng)超過(guò)6個(gè)。

相似性判定：

快速溶出：若所有規(guī)格在15分鐘內(nèi)溶出≥85%，直接判定相似。

常規(guī)溶出：若標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD）≤8%，計(jì)算f2值（f2≥50即相似）；若SD>8%，需通過(guò)Bootstraping法計(jì)算90%置信區(qū)間（下限≥46且f2≥50）。

 

Q5：申請(qǐng)豁免需提交哪些文件？

 

A5：需提交《生物等效性豁免報(bào)告》，內(nèi)容包括：

 

豁免策略及生物批次規(guī)格選擇的依據(jù)。

各規(guī)格的處方組成（定性和定量組成）、各輔料比例及偏離說(shuō)明（如有）。

溶出實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（目的、測(cè)試方法、介質(zhì)、裝置、批次信息、分析方法）。

溶出曲線數(shù)據(jù)及相似性評(píng)估結(jié)果（個(gè)體值、均值、溶出曲線圖表）。

 

Q6：什么是處方等比例偏離？何時(shí)允許這種偏離？

 

A6：處方等比例偏離指不同規(guī)格制劑的核心處方中，活性成分與輔料的定量比例不完全一致。根據(jù)ICH M13B，允許的偏離需滿足以下條件：

 

- 科學(xué)依據(jù)：需提供原料藥生物藥劑學(xué)特性、制劑的復(fù)雜性、制劑的生產(chǎn)特性、產(chǎn)品規(guī)格的溶出特性等數(shù)據(jù)支持。

 

- BCS分類影響：

 

高溶解性原料藥：風(fēng)險(xiǎn)較低，總核心重量偏離≤20%（2級(jí)偏離）或≤10%（1級(jí)偏離），且溶出曲線在QC和多種介質(zhì)中相似。

低溶解性原料藥：風(fēng)險(xiǎn)大，需嚴(yán)格限制偏離：1）出現(xiàn)以下情況，可考慮2級(jí)偏離（見(jiàn)表1）：a. 在QC和至少一種多介質(zhì)（無(wú)表面活性劑）條件下，證明至少快速溶出（30分鐘內(nèi)溶出≥85%）；b. 其他規(guī)格的總核心重量偏離不超過(guò)20%。2）出現(xiàn)以下情況，可考慮1級(jí)偏離（見(jiàn)表1）：a. 證明至少在QC介質(zhì)中快速溶出；b. 觀察到足夠的（即至少10%）溶出，以便在QC條件以外的至少一種多介質(zhì)（無(wú)表面活性劑）條件下進(jìn)行f2比較；c.總核心重量偏離不超過(guò)10%。

高風(fēng)險(xiǎn)制劑（對(duì)于含有低溶解度原料藥且配方生產(chǎn)（工藝 /技術(shù)）增強(qiáng)了 PK性能的制劑）：風(fēng)險(xiǎn)顯著，制劑中作為增溶性或載體基質(zhì)的輔料需嚴(yán)格等比例關(guān)系，如有充分科學(xué)依據(jù)僅允許1級(jí)內(nèi)偏離，且需滿足在QC和至少一種多介質(zhì)條件下證明至少快速溶出，總核心重量偏離不超過(guò)10%。溶出曲線比較應(yīng)證明QC和多介質(zhì)條件下的相似性。

 

Q7：確定非高風(fēng)險(xiǎn)制劑其他規(guī)格生物等效性豁免可能性的決策樹(shù)如何幫助判斷生物等效性豁免？

 

A7：決策樹(shù)分三步評(píng)估非高風(fēng)險(xiǎn)制劑的豁免可能性：

 

處方等比例性：

1）若完全等比例，直接進(jìn)入溶出相似性評(píng)估。

 

2）若存在偏離，需確認(rèn)偏離等級(jí)（1級(jí)或2級(jí)）及總核心重量偏差是否達(dá)標(biāo)。

 

溶出曲線相似性：

1）在QC和至少一種多介質(zhì)中證明快速溶出（如15分鐘≥85%）。

 

2）若溶出較慢，需通過(guò)f?因子（≥50）或Bootstrapping法（CI下限≥46）驗(yàn)證。

 

最終結(jié)論：

1）符合條件→豁免BE研究。

 

2）不符合→采用括號(hào)法或有關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)同意，可考慮采用IVIVC或其他建模方法。