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摘要

 

目的 探討藥用輔料微生物控制關(guān)鍵要素及藥用輔料微生物控制標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)方向。方法 通過比較《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中藥用輔料通則、各論標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合行業(yè)現(xiàn)狀與發(fā)展，分析現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)體系，展開未來標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)方向的討論。結(jié)果 《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》在藥用輔料品種、微生物控制要求等方面具有較多差異；針對(duì)藥用輔料微生物控制均缺乏科學(xué)系統(tǒng)且具有指導(dǎo)性的標(biāo)準(zhǔn)，在檢測(cè)方法、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范性與指導(dǎo)性等方面無(wú)法滿足行業(yè)需求。結(jié)論 應(yīng)重視藥用輔料的方法學(xué)研究及微生物控制風(fēng)險(xiǎn)管理研究，以制劑為核心綜合藥用輔料自身因素及預(yù)期用途形成藥用輔料微生物控制指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，完善藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，確保藥品安全。

 

【關(guān)鍵詞】藥用輔料；微生物控制；藥典標(biāo)準(zhǔn)；藥品安全；關(guān)聯(lián)審評(píng)審批；風(fēng)險(xiǎn)管理

 

藥用輔料在藥物制劑中發(fā)揮著賦形、載體、穩(wěn)定劑等作用，是制劑的重要組成部分，關(guān)系藥物安全性、有效性等[1-3]。相較于原料藥與制劑的快速發(fā)展，我國(guó)藥用輔料發(fā)展較為滯后[3-5]。隨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的推進(jìn)及關(guān)聯(lián)審評(píng)審批制度實(shí)施，藥用輔料、藥包材孤立分散的管理方式調(diào)整為以制劑為核心的統(tǒng)一管理模式，對(duì)藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)提出了更高、更新的要求[6-8]。

 

藥用輔料來源復(fù)雜，生產(chǎn)工藝各不相同，且功能眾多，可應(yīng)用于不同制劑或給藥途徑，在微生物污染方面存在較高風(fēng)險(xiǎn)且控制標(biāo)準(zhǔn)較低[4,9-11]?！吨袊?guó)藥典》自1953年版開始收載藥用輔料概論，體現(xiàn)了藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于藥品質(zhì)量的重要性[12-14]，目前行業(yè)對(duì)藥用輔料的微生物控制標(biāo)準(zhǔn)較低，當(dāng)前藥典標(biāo)準(zhǔn)在一定情況下已不能完全滿足行業(yè)需求[2-3]，另外，新型輔料不斷涌現(xiàn)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)體系同樣帶來挑戰(zhàn)。

 

本文對(duì)《中國(guó)藥典》2020年版[12]、《美國(guó)藥典》2022年版[15]及《歐洲藥典》10.8版[16]中藥用輔料微生物控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行梳理與比較，結(jié)合行業(yè)需求分析３國(guó)藥典中藥用輔料微生物控制差異性及關(guān)鍵要素，為藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)體系的完善提供研究基礎(chǔ)，從而更好保證藥品安全。

 

1.《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中藥用輔料通則現(xiàn)狀

 

藥典通則反映藥典對(duì)該領(lǐng)域的整體指導(dǎo)思想，《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中藥用輔料及微生物控制相關(guān)通則見表１。

 

▲表1-《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中藥用輔料相關(guān)通則

 

 

《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》在藥用輔料的通用性內(nèi)容、微生物檢測(cè)方法及限度要求等方面均具有相關(guān)通則標(biāo)準(zhǔn)。其中，《歐洲藥典》10.8＜2034＞及《美國(guó)藥典》2022＜1115＞均提出根據(jù)品種特性及預(yù)期用途確定檢測(cè)限值[15-16]，《中國(guó)藥典》＜0251＞＜9602＞亦指出藥用輔料的微生物控制需結(jié)合來源、生產(chǎn)工藝、應(yīng)用制劑等因素綜合評(píng)估[12]，《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》間具有一致性。

 

另外，《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中均具有相關(guān)通則，例如《中國(guó)藥典》＜1105＞＜1106＞＜1107＞，《美國(guó)藥典》2022＜61＞＜62＞＜71＞以及《歐洲藥典》10.8＜2.6.12＞＜2.6.13＞＜２.6.1＞，對(duì)微生物檢測(cè)方法及限度要求等進(jìn)行了通用的指導(dǎo)與要求，而對(duì)于如何確定藥用輔料在不同制劑應(yīng)用及給藥途徑下的微生物控制要求，《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》均沒有具體且具有針對(duì)性的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

 

2.《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中藥用輔料各論現(xiàn)狀

 

《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》均收載多個(gè)藥用輔料各論，《美國(guó)藥典》和《歐洲藥典》中分別收載509和347個(gè)，《中國(guó)藥典》收載的各論從2005年版的73個(gè)增加至2020年版的335個(gè)[1,5]，不同藥典收載的藥用輔料品種存在一定差異，見表２。

 

▲表2-《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中藥用輔料各論收載情況

其中，有164個(gè)藥用輔料品種各論同時(shí)收載于《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中，具體品種見表３。

 

▲表3-《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中均收載的藥用輔料品種

2.1《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》藥用輔料各論中微生物控制要求現(xiàn)狀

 

《美國(guó)藥典》《歐洲藥典》和《中國(guó)藥典》中要求微生物控制的藥用輔料分別為88、66和64個(gè)，占比均在20％左右，見表 ４。

 

▲表4-《美國(guó)藥典》《歐洲藥典》和《中國(guó)藥典》中要求微生物控制的藥用輔料

《中國(guó)藥典》與《美國(guó)藥典》中均要求微生物控制的藥用輔料有39個(gè)，其中僅8個(gè)其微生物控制要求在兩國(guó)藥典中一致，即明膠、白陶土、豌豆淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化羥丙基玉米淀粉、木薯淀粉、小麥淀粉、注射用水。

 

《中國(guó)藥典》與《歐洲藥典》中僅有6個(gè)藥用輔料其微生物控制要求一致，即明膠、瓜爾膠、硅酸鎂鋁、海藻酸鈉、注射用水、純化水。

 

由此可見，藥典中要求微生物控制的藥用輔料品種以及控制要求均存在較大差異，控制要求的差異性一方面是微生物計(jì)數(shù)檢查限度要求，另一方面則是控制菌檢查種類。

 

2.1.1 微生物計(jì)數(shù)檢查限度要求差異性 

 

《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中相關(guān)通則均給出藥用輔料微生物限度標(biāo)準(zhǔn)[12,15-16]，見表5，并指出除另有規(guī)定外其微生物限度以通則要求為準(zhǔn)。藥典中各藥用輔料微生物計(jì)數(shù)檢查限度要求部分依照通則，部分相較于通則放寬或收緊，統(tǒng)計(jì)情況見表６?！吨袊?guó)藥典》采用通則要求的藥用輔料比例較歐美藥典更高，歐美藥典中更多藥用輔料在微生物計(jì)數(shù)檢查方面有個(gè)性化要求，個(gè)性化要求背后是藥用輔料微生物污染程度的評(píng)估。

 

▲表5-《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》通則中微生物限度標(biāo)準(zhǔn)情況

▲表6-《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》藥用輔料各論中微生物計(jì)數(shù)檢查限度要求統(tǒng)計(jì)

2.1.2 控制菌檢查要求差異性

 

控制菌檢查是微生物控制的重要項(xiàng)目，《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中相關(guān)通則對(duì)藥用輔料控制菌檢查沒有明確要求（表５）[12,15-16]，藥用輔料各論中控制菌檢查要求情況見表７。

 

▲表7-《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》藥用輔料各論中控制菌檢查情況統(tǒng)計(jì)

控制菌檢查要求與藥用輔料來源、預(yù)期用途等密切相關(guān)，歐美藥典中要求沙門菌檢查的藥用輔料占比遠(yuǎn)高于《中國(guó)藥典》。另外，歐美藥典中部分藥用輔料還對(duì)金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、耐膽鹽革蘭陰性菌做出控制要求，而《中國(guó)藥典》僅涉及大腸埃希菌和沙門菌。

 

2.2 《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中藥用輔料微生物限度檢查方法現(xiàn)狀

 

《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中相關(guān)通則針對(duì)非無(wú)菌產(chǎn)品微生物限度檢查提供了通用檢測(cè)方法，而許多藥用輔料具有難溶于水、抑菌性等特質(zhì)，通用方法并不適用。

 

《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中僅有極少數(shù)藥用輔料各論對(duì)檢查方法進(jìn)行了通則以外的詳細(xì)規(guī)范，《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》和《歐洲藥典》中分別各有3、2和４個(gè)，難以滿足行業(yè)需求。

 

2.3 《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中藥用輔料微生物控制要求與預(yù)期用途關(guān)聯(lián)現(xiàn)狀

 

藥用輔料功能眾多，同一種輔料可用于不同劑型，其風(fēng)險(xiǎn)水平及微生物控制要求均具有差異。歐美藥典中各有 ７個(gè)藥用輔料根據(jù)制劑類型或給藥途徑對(duì)微生物控制做出差異化要求，而《中國(guó)藥典》中則沒有此類情況。

 

例如，滑石粉在各國(guó)藥典中均要求微生物控（表８），歐美藥典中不同給藥途徑下滑石粉的微生物計(jì)數(shù)檢查限度要求具有差異，而《中國(guó)藥典》沒有進(jìn)行差異化要求。另外，歐美藥典對(duì)滑石粉的控制菌檢查均未作出要求，《中國(guó)藥典》則要求大腸埃希菌與沙門菌均不得檢出。

 

▲表8-滑石粉在《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中的微生物控制要求

 

3.討論與分析

 

伴隨醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)飛速發(fā)展及仿制藥一致性評(píng)價(jià)等工作的快速推進(jìn)，藥用輔料的質(zhì)量控制及標(biāo)準(zhǔn)體系亟須進(jìn)一步完善。國(guó)內(nèi)外關(guān)于藥用輔料微生物控制的主要標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)為各國(guó)藥典中的相關(guān)通則及各論要求，本文對(duì)《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中藥用輔料微生物控制相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀比較分析，結(jié)合行業(yè)發(fā)展需求，對(duì)藥用輔料微生物控制標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)提出以下思考。

 

3.1 開展藥用輔料微生物控制風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究

 

通過《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中藥用輔料微生物控制相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的比較分析發(fā)現(xiàn)，不同藥典對(duì)藥用輔料的微生物控制要求處于較為“簡(jiǎn)化”的水平，雖有相關(guān)通則指出藥用輔料的微生物控制需結(jié)合來源、生產(chǎn)工藝、應(yīng)用制劑等因素綜合評(píng)估，但均未詳細(xì)明確藥用輔料其全生命周期各個(gè)環(huán)節(jié)的微生物風(fēng)險(xiǎn)因子及風(fēng)險(xiǎn)水平，均缺少科學(xué)且適用的評(píng)估方法及標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)。

 

分析發(fā)現(xiàn)目前國(guó)內(nèi)外藥典通則中針對(duì)藥用輔料的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)是一致的，均為“單一、剛性化”的通用標(biāo)準(zhǔn)，且僅對(duì)需氧菌總數(shù)以及霉菌和酵母菌總數(shù)進(jìn)行了限度要求，對(duì)控制菌檢查未作出具體要求。在各論方面，《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中藥用輔料各論項(xiàng)下的微生物計(jì)數(shù)檢查限度要求部分依照通則，部分相較于通則放寬或收緊，《中國(guó)藥典》采用通則要求的藥用輔料比例較歐美藥典更高，歐美藥典中更多藥用輔料在微生物計(jì)數(shù)檢查方面有個(gè)性化要求?？刂凭鷻z查要求與藥用輔料來源、預(yù)期用途等密切相關(guān)，歐美藥典中要求沙門菌檢查的藥用輔料占比遠(yuǎn)高于《中國(guó)藥典》，歐美藥典中部分藥用輔料還對(duì)金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、耐膽鹽革蘭陰性菌做出控制要求，而《中國(guó)藥典》僅涉及大腸埃希菌和沙門菌。另外，歐美藥典中各有７個(gè)藥用輔料根據(jù)制劑類型或給藥途徑對(duì)微生物控制做出差異化要求，而《中國(guó)藥典》輔料各論中輔料的微生物控制要求缺乏與預(yù)期用途的緊密關(guān)聯(lián)。“個(gè)性化”“差異化”要求的背后是對(duì)具體藥用輔料其微生物風(fēng)險(xiǎn)水平的評(píng)估。

 

雖然部分藥用輔料各論項(xiàng)下針對(duì)該藥用輔料品種的微生物風(fēng)險(xiǎn)水平進(jìn)行了“個(gè)性化”“差異化”的要求，但僅適用于該藥用輔料品種的質(zhì)量控制。而藥用輔料品種極為龐雜，各國(guó)正在使用的藥用輔料品種遠(yuǎn)超目前國(guó)內(nèi)外藥典中收載的藥用輔料品種，且不斷有新型品種涌現(xiàn)，因此應(yīng)建立以“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”為基礎(chǔ)的藥用輔料微生物控制策略及指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)，確定藥用輔料微生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估思路與方法，從而指導(dǎo)不同藥用輔料微生物控制要求的制定，對(duì)藥用輔料采取“適當(dāng)”“差異化”的有效質(zhì)量管理。在過度微生物控制與微生物控制不足之間通過科學(xué)、有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估策略以保障監(jiān)管的有效以及促進(jìn)產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。

 

風(fēng)險(xiǎn)管理的一項(xiàng)基本原則便是以保護(hù)患者為最終目的，基于科學(xué)知識(shí)進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)，因此在藥用輔料全生命周期引入風(fēng)險(xiǎn)管理理念，可有效保障用藥安全[1,3-4]。對(duì)藥用輔料在原料管理、生產(chǎn)過程、質(zhì)量控制、貯存運(yùn)輸、應(yīng)用使用等各個(gè)環(huán)節(jié)中發(fā)生微生物污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)來源以及風(fēng)險(xiǎn)危害程度進(jìn)行綜合評(píng)估，確定其微生物可能的種類、含量和生長(zhǎng)特性，以制定適宜藥用輔料微生物控制的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估策略。

 

應(yīng)關(guān)注藥用輔料上游來源和生產(chǎn)工藝，根據(jù)可能攜帶的污染菌和污染量來確定具有針對(duì)性的微生物檢測(cè)項(xiàng)目。例如動(dòng)植物來源的藥用輔料，其成分復(fù)雜且微生物風(fēng)險(xiǎn)水平較高，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注沙門菌的控制[9,11]。

 

藥用輔料功能眾多，可應(yīng)用于多種制劑類型[4]，在原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)審批背景之下，藥用輔料更多強(qiáng)調(diào)以制劑需求為核心，藥用輔料的生產(chǎn)者、使用者、監(jiān)管者都需高度重視這一關(guān)聯(lián)性[6-7]，根據(jù)制劑的微生物控制需求，有必要對(duì)特定藥用輔料中的風(fēng)險(xiǎn)微生物進(jìn)行評(píng)估、控制和檢測(cè)。

 

3.2 開展藥用輔料微生物檢查方法學(xué)研究

 

藥用輔料領(lǐng)域品種龐雜、特性各異，需使用適用于該類產(chǎn)品、能充分采集其中微生物、能真實(shí)有效地反映藥用輔料微生物污染情況的微生物檢測(cè)方法，這對(duì)控制產(chǎn)品微生物污染具有積極意義。因此，藥用輔料微生物檢查的方法學(xué)研究是行業(yè)關(guān)注度極高的難點(diǎn)問題，特別是對(duì)于理化性質(zhì)或生物特性較為特殊的藥用輔料，在供試品制備、方法選擇等方面存在較多問題。通過《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》及《歐洲藥典》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)比較分析發(fā)現(xiàn)，目前國(guó)內(nèi)外藥典在通則及各論方面均缺少針對(duì)藥用輔料領(lǐng)域不同特性產(chǎn)品的微生物檢測(cè)方法，行業(yè)時(shí)常面臨“無(wú)法可循”或各種檢查方法“百花齊放”的問題，給產(chǎn)業(yè)發(fā)展與科學(xué)監(jiān)管造成很多困難與風(fēng)險(xiǎn)。

 

因此，亟須開展藥用輔料微生物控制方法學(xué)研究，可對(duì)特性輔料梳理與分類，以不同特性為研究單元開展檢查方法的比較研究與驗(yàn)證，必要時(shí)將經(jīng)驗(yàn)證的具體方法收錄于藥典各論以提高藥用輔料微生物檢查標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性和規(guī)范性[3]，同時(shí)為企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定提供參考。

 

3.3 根據(jù)歷史數(shù)據(jù)合理制訂內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

 

藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)也可結(jié)合工藝特點(diǎn)、質(zhì)量控制水平、微生物負(fù)載和檢測(cè)歷史數(shù)據(jù)等，合理設(shè)置個(gè)性化且具有針對(duì)性的藥用輔料微生物內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)按需控制、按需檢測(cè)、規(guī)范驗(yàn)證，從而達(dá)到兼顧質(zhì)量與效率的目標(biāo)。

 

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