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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-05-23 08:42
引言
通過簡單的溶出數(shù)據(jù)來預(yù)測藥物制劑在復(fù)雜的人體胃腸道系統(tǒng)中的釋放和吸收狀態(tài)，這需要豐富的臨床數(shù)據(jù)才能實現(xiàn)。由于高昂的臨床成本，做仿制藥開發(fā)很難獲得豐富的臨床數(shù)據(jù)。
為彌補這一遺憾，我們可以找到有區(qū)分力的溶出方法，通過有區(qū)分力的溶出方法不斷提高自制制劑與參比制劑理化性質(zhì)的一致性，再通過有限次數(shù)的預(yù)BE和BE數(shù)據(jù)才可能終結(jié)溶出、預(yù)BE、BE之間的反復(fù)拉扯。
1、溶出那些事
（1）相似因子f2與溶出相似度的關(guān)系
f2值越接近100，則認為兩條溶出曲線越相似，一般情況下，f2值高于50，可以認為兩條溶出曲線具有相似性。f2值達到多少可以放心的去做BE至今沒有定論，藥物研發(fā)人員對于f2值追求的腳步從未停歇。
f2值的大小需要結(jié)合產(chǎn)品的處方、工藝、體內(nèi)釋放、吸收進行系統(tǒng)性考察，一般情況而言：
速釋制劑品種：重點考察低pH值介質(zhì)（內(nèi)控：相似因子f2值≥65），其次考察高pH值介質(zhì)（內(nèi)控：相似因子f2值＞50）；
緩釋制劑品種：重點考察高pH值介質(zhì)（內(nèi)控：相似因子f2值≥65），其次考察低pH值介質(zhì)的（內(nèi)控：相似因子f2值＞50）；
最重要的是找到有區(qū)分力的溶出方法，重點做好最具區(qū)分力的那條溶出曲線，通過有區(qū)分力的溶出數(shù)據(jù)，調(diào)整自制制劑的處方、工藝，不斷提高自制制劑與參比制劑理化性質(zhì)的一致性，從而有效的提高自制制劑與參比制劑的溶出相似度。
（2）科學(xué)優(yōu)化溶出方法
需要審慎的看待USP/FDA推薦的溶出方法，原研公司出于維護自身利益的角度出發(fā)，為了提高藥物技術(shù)壁壘，公之于眾的溶出方法大概率是經(jīng)過調(diào)整的，可能閹割了溶出方法的區(qū)分力。
溶出方法的隱晦性在于無法證偽性，即使用USP/FDA推薦的溶出方法檢測參比制劑，溶出結(jié)果必然是符合規(guī)定的，但是這個溶出方法的范圍可能遠大于BE通過的溶出范圍，如果照此溶出方法開發(fā)自制制劑，可能導(dǎo)致自制制劑與參比制劑體外溶出完美擬合，但是最終自制制劑與參比制劑不具備體內(nèi)等效性，所以我們需要審慎的使用公開的溶出方法。
需要重點警惕那些具有高轉(zhuǎn)速、高濃度表面活性劑、高濃度有機溶劑及溶解度非常大的介質(zhì)的溶出方法，如果使用這樣的溶出方法開發(fā)制劑，制劑可能不到15分鐘就迅速溶出85%以上，這樣的溶出方法可能就是所謂的‘‘溶出參數(shù)煙霧彈’’了，制劑研究員需要科學(xué)的優(yōu)化溶出方法。
優(yōu)化溶出方法：
①降低轉(zhuǎn)速（如：漿法：75s降至50s，籃法：100s降至75s、50s）；
②減少溶出介質(zhì)體積（如：900ml減少至500ml）；
③非必要不使用表面活性劑，當(dāng)需要使用表面活性劑時表面活性劑由低濃度緩慢增至高濃度（0.01%、0.02%、0.05%...）；
④非必要不使用有機溶劑，當(dāng)需要使用有機溶劑時有機溶劑由低濃度緩慢增至高濃度；
⑤優(yōu)化溶出過程的取樣點，合理分布（等量取樣）；
⑥警惕使用高溶解度的溶出介質(zhì)，需要跟常規(guī)的溶出介質(zhì)對比，不能超過漏槽條件過多（漏槽條件：是指藥物所處釋放介質(zhì)的濃度遠小于其飽和濃度，生理學(xué)解釋為藥物在體內(nèi)被迅速吸收，為滿足藥物溶解-吸收的過程，漏槽條件起到了修正作用，一般釋放介質(zhì)的體積為藥物飽和溶液所需介質(zhì)體積的3～5倍）；
⑦采用不同的溶出介質(zhì)或試驗條件進行溶出試驗，包括但不限于USP/FDA推薦的溶出方法；
⑧除了速釋制劑外（15分鐘的溶出度大于85%），盡量使參比制劑和自制制劑在45min至120min之間溶出度達到85%，溶出速度不宜過快也不宜過慢；
（3）觀察溶出現(xiàn)象
研究者應(yīng)仔細觀察溶出現(xiàn)象，分析溶出現(xiàn)象與溶出數(shù)據(jù)的關(guān)系，需要觀察的現(xiàn)象包括但不限于以下內(nèi)容：
①觀察包衣片的包衣或膠囊的膠囊殼破裂的狀態(tài)；
②觀察制劑是否崩解完全并記錄崩解時間；
③觀察崩解出的顆粒是否有堆積現(xiàn)象；
④觀察制劑是否存在黏連、粘壁，膠囊殼包裹顆粒等情況；
⑤觀察自制制劑和參比制劑崩解出顆粒的大小和均勻性情況；
自制制劑的溶出現(xiàn)象應(yīng)與參比制劑無顯著差別，如果溶出現(xiàn)象差別較大，則需要結(jié)合溶出數(shù)據(jù)分析與制劑處方、工藝的關(guān)系。
（4）優(yōu)化溶出方法
①優(yōu)化前的溶出
1）溶出方法
2）溶出數(shù)據(jù)
②優(yōu)化溶出方法
1）降低轉(zhuǎn)速：漿法轉(zhuǎn)速由75轉(zhuǎn)/min降低至50轉(zhuǎn)/min；
2）減少溶出介質(zhì)體積：pH4.5醋酸鹽緩沖液體積由900ml減少至500ml；
③優(yōu)化后的溶出
1）溶出方法
2）溶出數(shù)據(jù)
2、BE那些事
（1）評價生物等效性的適用范圍
①平均生物等效性（ABE）
采用平均生物等效性的方法，生物等效性標準：受試制劑與參比制劑的主要藥動學(xué)參數(shù)（AUC和Cmax）幾何均值比的90%置信區(qū)間在80.00%~125.00%范圍內(nèi)。
②參比制劑標度的平均生物等效性（RSABE）
對于一些安全性較好、治療窗較寬的高變異藥物，在保證公眾用藥安全性、有效性的前提下和充分科學(xué)論證的基礎(chǔ)上，通過部分重復(fù)或完全重復(fù)交叉設(shè)計，根據(jù)參比制劑的個體內(nèi)變異，采用參比制劑標度的平均生物等效性的方法，將等效性判定標準在80.00%~125.00%的基礎(chǔ)上適當(dāng)放寬，可以減少不必要的人群暴露，從而達到科學(xué)評價不同制劑是否生物等效的目的。
（2）影響口服藥物生物利用度的因素
口服藥物的生物利用度取決于多種因素的共同作用，影響口服藥物生物利用度的因素包括藥物制劑的理化性質(zhì)、人體胃腸道系統(tǒng)的生理狀態(tài)。
①藥物制劑的理化性質(zhì)
1）藥物制劑中活性成分的粒徑、粒度分布、晶型；
2）藥物制劑中功能性輔料：崩解劑、粘合劑、表面活性劑的種類、型號及用量；
3）藥物制劑中功能性輔料對藥物活性成分在體內(nèi)外釋放和吸收的影響；
4）藥物制劑的關(guān)鍵工藝參數(shù)：崩解劑的加入方法、黏合劑的加入速度及加入量、制粒轉(zhuǎn)速、制粒時間、顆粒的狀態(tài)（休止角、松密度、振實密度、粒度分布）、片劑的硬度、包衣的厚度；
②胃腸道系統(tǒng)的生理狀態(tài)
1）藥物制劑中的活性成分在體內(nèi)釋放出來的速度和程度；
2）胃腸道中藥物活性成分的吸收部位；
3）胃腸道中的吸收部位對藥物活性成分的吸收能力；
4）藥物制劑中釋放出來的活性成分在吸收部位的停留時間；
5）胃排空和腸胃蠕動對藥物活性成分吸收的影響；
6）空腹對藥物活性成分吸收的影響；
7）餐后對藥物活性成分吸收的影響；
自制制劑的藥物活性成分在體內(nèi)釋放出來的速度和程度、胃腸道中的吸收部位對藥物活性成分吸收的速度和程度應(yīng)與參比制劑無顯著差別，這需要通過保證自制制劑的理化性質(zhì)與參比制劑的一致性來實現(xiàn)。
3、總結(jié)
首先采用有區(qū)分力的溶出方法不斷提高自制制劑與參比制劑理化性質(zhì)的一致性，其次通過對藥物制劑中的活性成分在胃腸道系統(tǒng)中的釋放和吸收的理解，再通過有限次數(shù)的預(yù)BE和BE數(shù)據(jù)才可能終結(jié)溶出、預(yù)BE、BE之間的反復(fù)拉扯。
藥物研發(fā)人員對于如何提高BE通過率追求的腳步從未停歇。
4、參考文獻
（1）國家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出度試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（2015 年 2 月）.
（2）國家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》（2016 年 3 月）.
（3）國家食品藥品監(jiān)督管理總局《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》溶出曲線研究的問答（2022 年11 月）.
（4）國家食品藥品監(jiān)督管理總局《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2016 年 3 月）.
（5）國家食品藥品監(jiān)督管理總局《人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則》（2016 年 5 月）.
來源：藥事縱橫
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