中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

本文適用于由合成高分子材料制成或由合成高分子材料混合無(wú)機(jī)材料制成，預(yù)期發(fā)揮骨與骨或骨與軟組織固定作用的第三類(lèi)植入醫(yī)療器械?？晌蘸铣筛叻肿硬牧习ㄓ杀货?、乙交酯、三亞甲基碳酸酯、ε-己內(nèi)酯形成的均聚物、共聚物或共混物。無(wú)機(jī)材料包括羥基磷灰石、β-磷酸三鈣、硫酸鈣。

根據(jù)《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》，本文適用產(chǎn)品分類(lèi)編碼包含13-01-02、13-02-01、13-06-02、13-06-03，管理類(lèi)別為Ⅲ類(lèi)。

 

一、可吸收骨內(nèi)固定植入物的主要風(fēng)險(xiǎn)

開(kāi)發(fā)人需對(duì)產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，并按照GB/T 42062相關(guān)要求開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)管理。

識(shí)別可吸收骨內(nèi)固定植入物的設(shè)計(jì)、原材料采購(gòu)、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等整個(gè)生命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)中與醫(yī)療器械有關(guān)的危險(xiǎn)（源），估計(jì)和評(píng)價(jià)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，控制風(fēng)險(xiǎn)并監(jiān)視上述控制的有效性，需包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制，以及生產(chǎn)和生產(chǎn)后的信息。生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息的具體內(nèi)容參考GB/T 42062第9章和《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2 e)和f)。

與可吸收骨內(nèi)固定植入物有關(guān)的危險(xiǎn)（源）包括材料的化學(xué)危險(xiǎn)（源）、生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）、有關(guān)使用的危險(xiǎn)（源）、因功能失效、老化及存儲(chǔ)不當(dāng)引起的危險(xiǎn)（源）等，如材料或材料來(lái)源變化；生產(chǎn)加工過(guò)程可能產(chǎn)生的危險(xiǎn)（源），包括污染、添加劑、加工助劑、輔劑的殘留，工藝用水，生產(chǎn)環(huán)境潔凈度，產(chǎn)品清潔度，以及生產(chǎn)工藝導(dǎo)致內(nèi)部缺陷；滅菌過(guò)程可能產(chǎn)生的危險(xiǎn)（源），包括滅菌方式對(duì)產(chǎn)品的不適宜，滅菌不完全、滅菌方法導(dǎo)致產(chǎn)品失效、滅菌不徹底等；包裝材料對(duì)產(chǎn)品的危險(xiǎn)（源）；產(chǎn)品預(yù)期植入的危險(xiǎn)（源），可參考同類(lèi)產(chǎn)品以及同材料產(chǎn)品臨床應(yīng)用所產(chǎn)生的相關(guān)不良事件或并發(fā)癥，如骨折愈合前產(chǎn)品發(fā)生不可接受的力學(xué)下降；正常使用過(guò)程中，產(chǎn)品產(chǎn)生非預(yù)期降解產(chǎn)物或降解過(guò)快導(dǎo)致的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)等。其中，接骨板釘產(chǎn)品、肌腱韌帶固定產(chǎn)品的其他危險(xiǎn)（源）還可參考《金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2021年修訂）》《肌腱韌帶固定系統(tǒng)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。

 

二、可吸收骨內(nèi)固定植入物性能研究實(shí)驗(yàn)要求

1.產(chǎn)品性能指標(biāo)

可吸收骨內(nèi)固定植入物產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)可包含表1中所列內(nèi)容。申報(bào)產(chǎn)品中如包含非可吸收/降解部件，需結(jié)合適用的指導(dǎo)原則和/或標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步完善產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)項(xiàng)目。

 

表1 產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)

項(xiàng)目類(lèi)別		技術(shù)要求性能指標(biāo)
通用性能		組分含量或比例、分布，外觀、表面粗糙度、尺寸及允差、無(wú)菌性、配合性能
化學(xué)性能		分子量或特性黏度、分子量分布、單體殘留、溶劑殘留、催化劑殘留、水含量、重金屬殘留、微量元素殘留（無(wú)機(jī)材料適用）、環(huán)氧乙烷殘留、褪色試驗(yàn)
機(jī)械性能	四肢、顱頜面創(chuàng)傷固定釘板	接骨板彎曲強(qiáng)度和等效彎曲剛度、接骨螺釘最大扭矩和斷裂扭轉(zhuǎn)角、軸向拔出力、旋入扭矩和自攻力
	帶線(xiàn)錨釘	插入器與旋入式錨釘作為整體的旋入扭矩和最大扭矩、插入力，錨釘與縫線(xiàn)的固定強(qiáng)度、縫線(xiàn)斷裂力、針線(xiàn)連接強(qiáng)度
	肌腱韌帶固定螺釘	旋入扭矩和最大扭矩、插入力、固定強(qiáng)度
	顱骨鎖/夾	鎖扣力

 

2.物理和機(jī)械性能研究

結(jié)合產(chǎn)品的臨床使用以及預(yù)期失效模式，進(jìn)行產(chǎn)品物理和機(jī)械性能研究

2.1可吸收接骨板釘

對(duì)于可吸收接骨板釘內(nèi)固定系統(tǒng)，可參考YY/T 0509選擇適用的評(píng)價(jià)項(xiàng)目如可吸收接骨螺釘?shù)呐まD(zhuǎn)性能（最大扭矩和斷裂扭轉(zhuǎn)角）、旋入扭矩、軸向拔出力，可吸收接骨板的動(dòng)靜態(tài)彎曲性能。必要時(shí)，對(duì)可吸收接骨板釘內(nèi)固定的系統(tǒng)機(jī)械性能（如懸臂梁彎曲性能）進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.2可吸收帶線(xiàn)錨釘

對(duì)于可吸收帶線(xiàn)錨釘產(chǎn)品，可參考YY/T 1867選擇適用的評(píng)價(jià)項(xiàng)目如可吸收錨釘與縫線(xiàn)作為整體的疲勞前和疲勞后的固定強(qiáng)度、疲勞后縫線(xiàn)伸長(zhǎng)量，錨釘與縫線(xiàn)的連接強(qiáng)度，旋入式可吸收錨釘與插入器作為整體的旋入扭矩和斷裂扭矩，敲入式可吸收錨釘?shù)那萌肓?。?duì)于可吸收或部分可吸收縫線(xiàn)，可參考YY 1116、YY/T 1832對(duì)可吸收縫線(xiàn)的針線(xiàn)連接強(qiáng)力、動(dòng)靜態(tài)拉伸性能等進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2.3肌腱韌帶固定螺釘/界面螺釘

對(duì)于可吸收肌腱韌帶固定螺釘/界面螺釘，可選擇適用的評(píng)價(jià)項(xiàng)目如可吸收肌腱韌帶固定螺釘疲勞前/后的固定強(qiáng)度，可吸收肌腱韌帶固定螺釘與插入器作為整體的旋入扭矩和斷裂扭矩，敲入式可吸收肌腱韌帶固定螺釘?shù)那萌肓Α?/span>

2.4可吸收顱骨鎖/夾

對(duì)于可吸收顱骨鎖，可選擇進(jìn)行評(píng)價(jià)的項(xiàng)目如顱骨鎖的脫扣力、反復(fù)緊固松解性能。

2.5可吸收顱頜面釘板

對(duì)于可吸收顱頜面接骨板釘系統(tǒng)，可選擇進(jìn)行評(píng)價(jià)的項(xiàng)目如可吸收接骨螺釘?shù)呐まD(zhuǎn)性能、旋入扭矩、軸向拔出力性能，可吸收顱頜面接骨板的彎曲性能、抗壓縮、抗沖擊性能，可吸收顱頜面接骨板釘系統(tǒng)的彎曲、抗壓縮、抗沖擊性能。對(duì)于植入前需進(jìn)行塑形的接骨板，需對(duì)其可塑程度予以評(píng)價(jià)。

3.化學(xué)/材料表征研究

需明確材料供應(yīng)商名稱(chēng)、材料通用和商品名稱(chēng)、CAS號(hào)和牌號(hào)、技術(shù)規(guī)范和質(zhì)控要求，符合的國(guó)家、行業(yè)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

除明確材料中各組成部分的比例外，需結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品涉及生產(chǎn)工藝和原材料質(zhì)控要求開(kāi)展材料理化性能研究。如終產(chǎn)品為復(fù)合材料，其單一組成材料理化性能表征不能代表復(fù)合材料理化性能表征時(shí)，需選取復(fù)合材料進(jìn)行理化性能表征。滅菌方式對(duì)產(chǎn)品理化性能有較大變化的（如輻照滅菌），宜選用滅菌后試樣進(jìn)行理化性能測(cè)試。請(qǐng)參考表2和表3內(nèi)容開(kāi)展各項(xiàng)材料理化性能研究及測(cè)試

3.1可吸收合成高分子材料理化表征

可吸收高分子材料可包括以下材料：

3.1.1聚（L-乳酸）：聚（L-丙交酯），PLLA

3.1.2聚（DL-乳酸）：聚（DL-丙交酯），PDLLA

3.1.3聚丙交酯-乙交酯：PLGA、PGLA

3.1.4聚（乳酸-三亞甲基碳酸酯）：P（LA-TMC）

3.1.5聚對(duì)二氧環(huán)己酮：PPDO

3.1.6聚（己內(nèi)酯-乙交酯）：P（CL-GA），PCGA

3.1.7聚（己內(nèi)酯-丙交酯）：P（CL-LA），PCLA

3.1.8ε-己內(nèi)酯均聚物及共聚物，PCL

 

表2 可吸收高分子材料理化性能表征的檢測(cè)項(xiàng)目、方法和參考標(biāo)準(zhǔn)

	檢測(cè)項(xiàng)目	參考方法	參考標(biāo)準(zhǔn)
摩爾質(zhì)量	數(shù)均分子量/ Mn	高效體積排阻色譜法（HPSEC）、凝膠滲透色譜法（GPC）、烏氏黏度計(jì)法	YY/T 1678 GB/T 1632.5 ASTM D2857 ASTM D4603 ASTM D3536 ASTM D3593 中國(guó)藥典
	重均分子量/ Mw
	分子量分布系數(shù)/ (Mw/Mn)
	特性黏度IV/（dL/g）
物理性質(zhì)	玻璃化轉(zhuǎn)變溫度 Tg/ ℃	差示掃描量熱法（DSC）	GB/T 19466.3 ASTM D3418 GB 11998
	熔融溫度Tm/ ℃
	結(jié)晶溫度Tc/ ℃
	結(jié)晶度/ %
	密度/ (g/cm3)	密度梯度柱法	GB/T 1033.2 ASTM D1505
化學(xué)鑒定	定性分析（紅外光譜法或磁共振法）	紅外光譜法、核磁共振（NMR）波譜法	ASTM E386 GB/T 6040 ASTM E1252 中國(guó)藥典
	比旋光度/ °	旋光度測(cè)定法	中國(guó)藥典
	單體殘留/ (質(zhì)量%)	氣相色譜法、高效液相色譜法、核磁共振波譜法	YY/T 1776 中國(guó)藥典
	溶劑殘留/ (μg/g)	氣相色譜法	ICH Q3C（R3） ASTM E386 中國(guó)藥典
	重金屬殘留(μg/g）	重金屬檢查法	中國(guó)藥典 GB/T 14233.1
	催化劑殘留/ (μg/g)	原子吸收/發(fā)射（AA）光譜、電感耦合等離子（ICP）光譜	中國(guó)藥典 ASTM E386
	水含量/ %	重量分析法、Karl Fisher滴定法	中國(guó)藥典
機(jī)械性能	拉伸強(qiáng)度Rm/ MPa	拉伸試驗(yàn)	GB/T 1040.1 GB/T 1040.2 ASTM D638 ASTM D882
	屈服強(qiáng)度 Rp0.2/ MPa	拉伸試驗(yàn)
	楊氏模量/ GPa	拉伸試驗(yàn)
	斷裂伸長(zhǎng)率Z/ %	拉伸試驗(yàn)
	缺口沖擊強(qiáng)度（懸臂梁）/（J/m2）	沖擊試驗(yàn)	GB/T 1843 ASTM D256
	彎曲強(qiáng)度/ MPa	彎曲試驗(yàn)	GB/T 9341 ASTM D790
	彎曲模量/ GPa	彎曲試驗(yàn)

3.2無(wú)機(jī)材料理化表征

復(fù)合可吸收材料中可能混有羥基磷灰石、β-磷酸三鈣、硫酸鈣等無(wú)機(jī)材料。除表2中的項(xiàng)目外，還需開(kāi)展表3中適用項(xiàng)目的研究。

 

表3 無(wú)機(jī)材料理化性能表征項(xiàng)目和方法

	檢測(cè)項(xiàng)目	參考方法	參考標(biāo)準(zhǔn)
物理性質(zhì)	形狀和尺寸（如粒徑及粒徑分布）、顆粒分散均勻性	顆粒尺寸：激光衍射法或篩選法；粒度分布儀、掃描電鏡法	中國(guó)藥典 ISO 13320  ISO 2591-1
	無(wú)機(jī)材料含量或在復(fù)合材料中占比	TGA熱重法或溶解離心法	中國(guó)藥典
化學(xué)鑒定	重金屬總量（以鉛計(jì)）/ ((μg/g)	重金屬檢查法	中國(guó)藥典 GB/T 14233.1
	微量元素/ (μg/g)	電感耦合等離子體/原子發(fā)射光譜法（ICP/AES）、電感耦合等離子體/質(zhì)譜法（ICP/MS）、原子吸收光譜法（AAS）	GB 23101.3 ISO 13779-3
	成分和相純度	紅外光譜、X射線(xiàn)衍射法（XRD）	ISO13779-3
	鈣磷原子比	重量法/容量法、X射線(xiàn)衍射法、能量色散X射線(xiàn)光譜儀法（EDX）、X射線(xiàn)熒光光譜分析（XRF）	GB/T 1871.1 GB/T 1871.4 GB 23101.3
	溶解和pH變化	/	YY/T 1558.3 YY/T 1640

4.體外降解性能

需參考YY/T 1806.1、YY/T 0473、YY/T 0474和YY/T 0509開(kāi)展體外實(shí)時(shí)或加速降解試驗(yàn)。需明確試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)設(shè)置依據(jù)及合理性，明確其評(píng)價(jià)方法，體外降解評(píng)價(jià)方法宜根據(jù)產(chǎn)品特性選擇使用，例如評(píng)價(jià)和測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)試驗(yàn)組和對(duì)照組樣品的外觀形貌、質(zhì)量、相對(duì)分子量或特性黏度、分子量分布、結(jié)晶度、降解產(chǎn)物及與產(chǎn)品預(yù)期用途相關(guān)的性能（如機(jī)械性能）等。如采用加速降解試驗(yàn)，通常應(yīng)選擇低于聚合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的試驗(yàn)條件。

5.生物學(xué)特性研究

可吸收骨內(nèi)固定植入物預(yù)期設(shè)計(jì)可降解，并將降解產(chǎn)物釋放于患者，這是此類(lèi)產(chǎn)品與其他預(yù)期不被患者機(jī)體吸收的醫(yī)療器械根本不同的特性。產(chǎn)品的生物相容性評(píng)價(jià)，需結(jié)合產(chǎn)品和產(chǎn)品降解產(chǎn)物研究，按照GB/T 16886.1中系統(tǒng)方法框圖、YY/T 1775.1，以及《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》中的審查要點(diǎn)進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)，必要時(shí)根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。與組織/骨持久接觸的植入器械生物學(xué)評(píng)價(jià)終點(diǎn)包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、亞急性毒性、慢性毒性、亞慢性毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性和致癌性。需結(jié)合可吸收骨內(nèi)固定植入物的預(yù)期目的、物理和/或化學(xué)表征、降解性能等論證產(chǎn)品在上述各項(xiàng)生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定終點(diǎn)的安全性。

5.1樣品制備

可吸收材料可能引起浸提液pH和/或滲透壓變化，需在生物學(xué)試驗(yàn)前進(jìn)行測(cè)定或評(píng)估。已知可吸收降解產(chǎn)物影響實(shí)驗(yàn)體系的pH和/或滲透壓，調(diào)整浸提液pH和/或滲透壓至生理范圍以評(píng)價(jià)pH和/或滲透壓的保持會(huì)否影響試驗(yàn)結(jié)果可能是適宜的。關(guān)于浸提時(shí)間和/或溫度，浸提參數(shù)可能加快可吸收材料的降解且可能產(chǎn)生極大量的可影響試驗(yàn)結(jié)果的已知副產(chǎn)物。高于體內(nèi)溫度（接近或高于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度）的浸提可導(dǎo)致不具臨床條件代表性的聚合物性能（如降解）變化，建議試驗(yàn)溫度設(shè)定為37±1℃。同時(shí)可參考GB/T 16886.12中適用要求。如需對(duì)降解產(chǎn)物開(kāi)展生物學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行浸提。

5.2材料介導(dǎo)的致熱性

骨內(nèi)固定植入物的可浸提物/可瀝濾物如可能進(jìn)入全身循環(huán)、淋巴系統(tǒng)和/或腦脊液，需要考慮材料介導(dǎo)的致熱性?？赏ㄟ^(guò)以下方式開(kāi)展評(píng)價(jià)：

可通過(guò)與既往產(chǎn)品對(duì)比分析，論證申報(bào)產(chǎn)品生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)等同性。可通過(guò)原材料及終產(chǎn)品的化學(xué)表征、毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等評(píng)價(jià)，證明申報(bào)產(chǎn)品不含已知致熱性物質(zhì)（如GB/T 16886.11附錄G列舉），可免于進(jìn)行熱原試驗(yàn)。

如果評(píng)價(jià)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)含有引起過(guò)致熱性反應(yīng)的物質(zhì)和/或未知其致熱潛能的新化學(xué)成分或物質(zhì)，需要對(duì)該成分或物質(zhì)的致熱性進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)，必要時(shí)對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行熱原試驗(yàn)。

5.3（亞）急性全身毒性和（亞）慢性毒性

骨內(nèi)固定植入物通常需要對(duì)急性全身毒性和亞慢性毒性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

如果植入試驗(yàn)中包含了足夠的動(dòng)物數(shù)和時(shí)間點(diǎn)，可以綜合評(píng)估獲得急性全身毒性、亞慢性毒性的信息，并不總是需要單獨(dú)開(kāi)展急性全身毒性、亞慢性毒性研究。如果動(dòng)物試驗(yàn)作為全身毒性試驗(yàn)的一部分，對(duì)照樣品（包括陰性對(duì)照、假手術(shù)對(duì)照）宜植入單獨(dú)的動(dòng)物，否則需明確合理性理由。

5.4植入反應(yīng)

建議觀察發(fā)揮預(yù)期用途時(shí)間內(nèi)骨長(zhǎng)入及安全性（如釋放產(chǎn)物對(duì)骨生成的影響）,通常需開(kāi)展骨植入試驗(yàn)。一般而言，研究周期宜長(zhǎng)至或超過(guò)完全吸收的時(shí)間點(diǎn)。在材料完全吸收前結(jié)束研究的，宜給出生物組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)所需要的時(shí)間曲線(xiàn)。建議涵蓋植入物降解時(shí)間范圍重要部分的長(zhǎng)期研究。在具體分析的基礎(chǔ)上，可考慮進(jìn)行體外部分降解后材料（如至50%質(zhì)量損失或50%機(jī)械強(qiáng)度損失）植入以更快觀察到植入后晚期階段事件。但是，不能替代表征可吸收器械實(shí)時(shí)體內(nèi)降解特性的研究。

5.5遺傳毒性和致癌性

通常，聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物降解產(chǎn)物已知，和/或可瀝濾物（包括添加劑、加工助劑、輔劑的殘留）種類(lèi)和劑量已有遺傳毒性數(shù)據(jù)時(shí)，不需要額外進(jìn)行遺傳毒性和致癌性的安全性試驗(yàn)。如添加復(fù)合材料，且降解產(chǎn)物未知或產(chǎn)生新的降解產(chǎn)物，則需要開(kāi)展化學(xué)分析評(píng)估或浸提物遺傳毒性試驗(yàn)。

5.6體內(nèi)代謝和毒代動(dòng)力學(xué)

對(duì)于由已上市成熟材料（PLLA、PLGA等已有材料標(biāo)準(zhǔn)的材料）制備的具有相同臨床適用范圍的申報(bào)產(chǎn)品，原則上不要求開(kāi)展該產(chǎn)品的體內(nèi)代謝研究，可通過(guò)已有的文獻(xiàn)作為支持；或通過(guò)生物相容性評(píng)價(jià)等方式，驗(yàn)證產(chǎn)品的安全性。若產(chǎn)品使用了新的可吸收材料，且缺乏對(duì)該材料體內(nèi)代謝的相關(guān)研究，則需要進(jìn)行該產(chǎn)品的體內(nèi)吸收、分布、代謝及排泄評(píng)估，以及降解產(chǎn)物的毒代動(dòng)力學(xué)研究。

6.清洗、滅菌研究

6.1清洗工藝研究

明確產(chǎn)品的清洗工藝的方法和參數(shù)，工藝的確定依據(jù)并驗(yàn)證，如加工助劑、細(xì)菌內(nèi)毒素質(zhì)控等。

6.2滅菌工藝研究

明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL）?？晌展莾?nèi)固定植入產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平（SAL）需達(dá)到10-6。

6.2.1生產(chǎn)企業(yè)滅菌

該類(lèi)產(chǎn)品一般為滅菌包裝交付，需開(kāi)展滅菌工藝驗(yàn)證。對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需開(kāi)展滅菌結(jié)果確認(rèn)和過(guò)程控制，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需開(kāi)展射線(xiàn)種類(lèi)、輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證。需評(píng)價(jià)滅菌方法（包括不同輻照源）對(duì)于產(chǎn)品性能的影響，并明確驗(yàn)證性能的確定依據(jù)、驗(yàn)證方案以及接受指標(biāo)的確定依據(jù)，具體可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。輻照中，交聯(lián)反應(yīng)和斷鏈反應(yīng)同時(shí)發(fā)生。如果斷鏈反應(yīng)多于交聯(lián)反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致聚合物基體嚴(yán)重降解，引起聚合物分子量降低，從而影響產(chǎn)品力學(xué)性能。所以，需要評(píng)價(jià)最大輻照劑量對(duì)于可吸收植入產(chǎn)品的性能的影響。

6.2.2使用者滅菌

對(duì)于非無(wú)菌包裝交付的產(chǎn)品，且使用前需滅菌的醫(yī)療器械，需開(kāi)展證明包裝能減少產(chǎn)品受到微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，且產(chǎn)品和包裝適用于生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定滅菌方法的研究。例如，可吸收聚酯類(lèi)材料通常不耐受高溫，如采用高溫滅菌方式需開(kāi)展產(chǎn)品對(duì)滅菌工藝耐受性的研究。

需明確推薦的滅菌方法和參數(shù)、所推薦滅菌工藝的確定依據(jù)并開(kāi)展驗(yàn)證。

6.3EO殘留研究

若滅菌使用的方法涉及出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理具體方法和條件，并開(kāi)展研究。對(duì)于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需開(kāi)展滅菌結(jié)果確認(rèn)和過(guò)程控制，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于環(huán)氧乙烷滅菌殘留量的可耐受接觸限量，建議參考GB/T 16886.7中4.3.5.2的要求進(jìn)行規(guī)定。

7.動(dòng)物試驗(yàn)研究

參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》確定是否需要開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)。可吸收骨內(nèi)固定產(chǎn)品的動(dòng)物試驗(yàn)一般用于評(píng)價(jià)產(chǎn)品在體內(nèi)降解過(guò)程中材料理化性能（如特性黏度、質(zhì)量）、機(jī)械性能變化，骨愈合效果。如果通過(guò)產(chǎn)品物理和化學(xué)表征、機(jī)械性能、體外降解性能、生物學(xué)特性等研究證明其與已上市同類(lèi)產(chǎn)品具有等同性，則無(wú)需開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)。如經(jīng)決策分析需開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)研究，可參照《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》中相關(guān)要求進(jìn)行。對(duì)于可吸收骨科內(nèi)固定產(chǎn)品進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)研究時(shí)，需關(guān)注以下內(nèi)容：

7.1動(dòng)物模型

選擇的動(dòng)物模型需代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應(yīng)證、推薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法。動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)需考慮動(dòng)物骨骼自身修復(fù)能力對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。通常動(dòng)物模型需選擇骨骼成熟的動(dòng)物。

7.2試驗(yàn)周期

根據(jù)安全性和有效性研究的需求設(shè)定試驗(yàn)周期。評(píng)價(jià)產(chǎn)品體內(nèi)降解時(shí)，可根據(jù)體外降解試驗(yàn)評(píng)估產(chǎn)品的降解時(shí)間，以確定觀察期，其觀察期通常設(shè)置三個(gè)時(shí)間點(diǎn)：沒(méi)有或僅有少量降解、降解過(guò)程中（建議包括降解達(dá)到或超過(guò)50%質(zhì)量損失的時(shí)間點(diǎn)）、組織反應(yīng)/修復(fù)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)或植入部位產(chǎn)品幾乎完全消失。

7.3觀察指標(biāo)

可將觀察指標(biāo)分為安全性和有效性指標(biāo)。關(guān)注動(dòng)物試驗(yàn)手術(shù)過(guò)程中植入物及配套器械的可用性。根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計(jì)特征，在各觀察時(shí)間點(diǎn)選擇合理的影像學(xué)（X射線(xiàn)、micro-CT、核磁等）、血液、尿液（如適用）、大體解剖、新生骨生物力學(xué)性能以及組織學(xué)（HE染色、Masson染色等）指標(biāo)等進(jìn)行研究；以此對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，特別關(guān)注植入后產(chǎn)品降解引發(fā)的性能變化，例如質(zhì)量損失、體積損失、分子量或特性黏度變化、機(jī)械性能變化等，植入后部位的骨及軟組織愈合情況等。

8.穩(wěn)定性研究

8.1貨架有效期

開(kāi)發(fā)人需參照《無(wú)源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》開(kāi)展產(chǎn)品貨架有效期的驗(yàn)證。醫(yī)療器械貨架有效期的驗(yàn)證試驗(yàn)通?？砂铀俜€(wěn)定性試驗(yàn)、實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，需根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品特性選擇驗(yàn)證方式。無(wú)論加速穩(wěn)定性試驗(yàn)還是實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，開(kāi)發(fā)人均需在試驗(yàn)方案中設(shè)定測(cè)試項(xiàng)目、測(cè)試方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果是驗(yàn)證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)。當(dāng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與其不一致時(shí)，應(yīng)以實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)。如采用加速老化，需要論證老化溫度對(duì)可吸收材料的影響。

開(kāi)發(fā)人需開(kāi)展包裝研究，依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)包裝進(jìn)行分析研究和評(píng)價(jià)，如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等?？刹捎冒b封口完整性檢測(cè)用于替代無(wú)菌檢測(cè)。包裝完整性檢測(cè)項(xiàng)目包括染色液穿透法測(cè)定透氣包裝的密封泄漏試驗(yàn)、目力檢測(cè)和氣泡法測(cè)定軟性包裝泄漏試驗(yàn)等；包裝強(qiáng)度測(cè)試項(xiàng)目包括軟性屏障材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、無(wú)約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗(yàn)等。

8.2運(yùn)輸穩(wěn)定性

開(kāi)發(fā)人開(kāi)展了運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過(guò)程中環(huán)境條件（例如：震動(dòng)、振動(dòng)、溫度和濕度的波動(dòng)）不會(huì)對(duì)醫(yī)療器械和包裝的特性和性能，包括完整性、清潔度和無(wú)菌性，造成不利影響。

9.證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究

開(kāi)發(fā)人可根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)工藝流程提交適用的工藝驗(yàn)證，明確關(guān)鍵工藝過(guò)程控制。如外購(gòu)原材料，開(kāi)發(fā)人可引用經(jīng)原材料供應(yīng)商登記備案后主文檔的授權(quán)信息。

針對(duì)材料合成工藝，開(kāi)發(fā)人需明確主要反應(yīng)過(guò)程、反應(yīng)試劑、反應(yīng)條件、催化劑、生成物、中間產(chǎn)物等。如涉及不同材料混合，需明確混合過(guò)程，明確加工助劑的質(zhì)控，并對(duì)混合均一性進(jìn)行控制和驗(yàn)證。對(duì)每一步生產(chǎn)過(guò)程的非預(yù)期產(chǎn)物進(jìn)行確認(rèn)、分析、控制，開(kāi)展非預(yù)期產(chǎn)物的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)人體安全性的評(píng)估等。

針對(duì)注塑工藝，開(kāi)發(fā)人需明確具體工藝過(guò)程（如配制過(guò)程、粒料塑化條件、過(guò)程黏度控制、注塑過(guò)程控制等）、闡明其過(guò)程控制點(diǎn)及質(zhì)控要求。對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性需進(jìn)行確認(rèn)。明確生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的使用情況及對(duì)雜質(zhì)（如單體殘留、小分子殘留物、重金屬、助溶劑、脫模劑等）的控制情況。同時(shí)，需評(píng)價(jià)由于工藝可能產(chǎn)生的內(nèi)部缺陷。

針對(duì)機(jī)加工和后續(xù)步驟，開(kāi)發(fā)人需明確生產(chǎn)工藝流程圖，明確特殊過(guò)程和關(guān)鍵工序，開(kāi)展特殊過(guò)程的確認(rèn)以及關(guān)鍵工序的驗(yàn)證。明確各生產(chǎn)工序中各種加工助劑的使用及殘留控制情況。