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摘  要

 

藥品檢查作為藥品監(jiān)管的重要手段，在保安全與促發(fā)展兩個方面均發(fā)揮著重要作用。近年來，全球藥品檢查工作面臨資源不足以及特殊情況下難以開展現(xiàn)場檢查等挑戰(zhàn)，許多監(jiān)管機構(gòu)開展了多種藥品檢查創(chuàng)新方式的探索實踐。本文梳理了當前全球藥品監(jiān)管及檢查機構(gòu)開展的藥品檢查創(chuàng)新方式，從藥品檢查的看、聽、說、寫、行、嗅、思等行為要素出發(fā)，系統(tǒng)分析了現(xiàn)場檢查、遠程檢查、書面檢查及混合檢查等各類檢查方式的差異，結(jié)合具體實踐詳細分析了各類藥品檢查創(chuàng)新方式的優(yōu)缺點，并從風險管理角度構(gòu)建了藥品檢查創(chuàng)新方式應用可行性分析參考決策模型，以期為藥品檢查工作的高質(zhì)量創(chuàng)新發(fā)展提供參考。

 

As an important tool of drug regulation, inspection plays a crucial role in ensuring drug safety and promoting industry development. In recent years, global drug inspection efforts have faced challenges such as limited resources and restrictions on conducting on-site inspections under special situations. In response, many regulatory authorities have explored and implemented various innovative inspection methods. This article reviews current global practices in drug inspection innovation and analyzes them based on key behavioral elements—seeing, listening, speaking, recording, visiting, smelling, and considering.It systematically compares on-site, remote, document, and hybrid inspections, and evaluates the advantages and disadvantages of each method through specific practices. Furthermore, the paper proposes a risk-based decision-making model to assess the feasibility of these innovative approaches, aiming to provide a reference for the high-quality and sustainable development of drug inspection practices.

 

關(guān)鍵詞

 

藥品檢查；檢查方式；檢查行為要素；檢查決策模型；遠程評估

 

drug inspection; inspection methods; inspection behavioral elements; inspection decision-making model; remote assessment

 

縱觀全球， 藥品檢查是藥品監(jiān)管的重要手段之一， 主要包括批準前檢查（pre-approval inspection）、常規(guī)檢查（routine inspection）、有因檢查（forcause  inspection）三大類。部分監(jiān)管機構(gòu)以此為基礎(chǔ)，根據(jù)檢查目的、檢查地域、檢查機構(gòu)的不同，建立了注冊核查（registration inspection）、簡化檢查（concise inspection）、跟蹤檢查（followup inspection）、境外檢查（overseas inspection）和其他檢查（other inspection） 等多種檢查類型[1-4]。在各種不同類型的藥品檢查方式中，現(xiàn)場檢查（on-site inspection）是較為基礎(chǔ)、傳統(tǒng)、常見、有效的檢查方式，但其常受到檢查資源不足或受限、特殊情況（包括疫情防控或部分區(qū)域沖突等）下無法成行等因素的影響。基于此，全球許多監(jiān)管及檢查機構(gòu)， 如世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）、中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）、歐洲藥品質(zhì)量管理局（European Directorate for the Qualityof Medicines & HealthCare，EDQM）、英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency，MHRA）、澳大利亞治療產(chǎn)品管理局（Therapeutic Goods Administration ，TGA）、俄羅斯聯(lián)邦藥物與規(guī)范研究院（State Institute of Drugs and Good Practices，SID & GP） 等， 探索建立了多種類型的非現(xiàn)場檢查創(chuàng)新方式加以應對， 如遠程檢查（remote/distant inspection）、視頻檢查（virtual inspection）、書面檢查（document inspection）、桌面檢查（desktop inspection）、遠程評估（remote/distant assessment）、混合檢查（hybrid inspection） 等， 其核心是基于檢查互認、遠程通信與信息化手段對被檢查單位GXP 符合性情況的確認與評估。部分國際組織和藥品監(jiān)管機構(gòu)發(fā)布了相應的指南、問答或思考性文件， 如WHO 發(fā)布的《關(guān)于對醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管的良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）、良好實驗室規(guī)范（GLP）、良好臨床試驗規(guī)范（GCP） 合規(guī)性進行基于文件評估的良好操作規(guī)范》（WHO Good Practices for Desk Assessment of Compliance with Good Manu facturing Practices, Good Laboratory Practices and Good Clinical Practices for Medical Products Regulatory Decisions）[5]、藥品檢查合作計劃（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S） 發(fā)布的《遠程評估指南》（PIC/S Guidance on Remote Assessments）[6] 和《遠程評估備忘錄》（Aide-Memoire Remote Assessments）[7]、FDA發(fā)布的《關(guān)于開展遠程監(jiān)管評估問答行業(yè)指南草案》（Conducting Remote Regulatory Assessments Questions and Answers Draft Guidance for Industry）[8]、美國注射劑協(xié)會（Parenteral Drug Association，PDA） 發(fā)布的《GMP/GDP 遠程或混合檢查的考慮點》（Points to Considerin Remote and Hybrid GMP/GDP Inspections）[9]、EMA 發(fā)布的《新型冠狀病毒感染（COVID-19）大流行期間遠程GCP 檢查指南》（Guidance on Remote GCP Inspections during the COVID-19 Pandemic）[10] 等。

 

針對現(xiàn)有各類藥品檢查創(chuàng)新方式的探索與實踐經(jīng)驗總結(jié)顯示，各類藥品檢查創(chuàng)新方式無法完全替代現(xiàn)場檢查方式，各類藥品檢查創(chuàng)新方式存在固有的局限性，在許多情況下難以達到與現(xiàn)場檢查同等的效果與目的，故部分監(jiān)管機構(gòu)將其稱為遠程“ 評估（assessment）”而非“檢查（inspection）”[6,11]。本文以藥品檢查過程中的檢查行為要素為基礎(chǔ)，對當前各類藥品檢查方式進行梳理，并結(jié)合具體實踐對各類藥品檢查創(chuàng)新方式的優(yōu)缺點與應用進行對比分析和探討。

 

1. 藥品檢查方式概述與流程差異分析

 

藥品檢查是依法開展的監(jiān)管工作，藥品檢查方式應符合法律法規(guī)要求?，F(xiàn)場檢查作為基礎(chǔ)檢查方式， 是指檢查組赴藥品研制、生產(chǎn)、儲存、運輸、經(jīng)營等現(xiàn)場，根據(jù)檢查目的進行系統(tǒng)的審核與核查，以評估藥品是否符合相關(guān)法規(guī)標準，進而為藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性和可及性提供保障的活動。對于目前各類藥品檢查創(chuàng)新方式，從其實質(zhì)內(nèi)容分析來看，主要包括遠程檢查、書面檢查和混合檢查3類：①遠程檢查是指通過視頻會議、遠程視頻觀察、遠程數(shù)據(jù)訪問、遠程審閱等方法對被檢查單位的文件、記錄、數(shù)據(jù)、現(xiàn)場等進行審核確認，盡可能實現(xiàn)現(xiàn)場檢查各項內(nèi)容的檢查方式。為了盡可能達到與現(xiàn)場檢查一致的效果，部分監(jiān)管機構(gòu)還嘗試采用虛擬現(xiàn)場檢查等技術(shù)手段（如利用智能眼鏡），基于遠程信息技術(shù)對檢查支持力度的不同（如檢查全程的實時視頻會議、操作現(xiàn)場實時視頻、文件與記錄的實時展示、與企業(yè)人員的實時溝通等），遠程檢查可被劃分為全面交互式（fully interactive）和部分交互式（partially interactive）[6]。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，遠程檢查方式是COVID-19 大流行期間許多監(jiān)管機構(gòu)( 如NMPA、EMA、MHRA、TGA、SID&GP 等) 主要采用的藥品檢查創(chuàng)新方式[12]。②書面檢查是針對企業(yè)按要求提交的文件、記錄及視頻錄像進行檢查，通過電子郵件通知企業(yè)補充提交材料，不進行視頻會議和遠程數(shù)據(jù)訪問，主要基于文件和記錄審核的檢查方式。書面檢查一般包括兩類：一類是在對其他監(jiān)管機構(gòu)現(xiàn)場檢查認可的基礎(chǔ)上，通過文件與記錄審核確認其他監(jiān)管機構(gòu)的現(xiàn)場檢查是否覆蓋本次檢查的范圍，進而決定是否采納其他監(jiān)管機構(gòu)的現(xiàn)場檢查結(jié)論。這是WHO 在對嚴格監(jiān)管機構(gòu)（stringent regulatory authority，SRA）檢查結(jié)果認可的基礎(chǔ)上，長期采用的非現(xiàn)場檢查方式[13]。另一類是當檢查任務與要求僅為核實個別事項且可通過文件與記錄審核達到檢查目的時，對企業(yè)提交材料進行審核形成檢查結(jié)論的方式。③混合檢查是指將現(xiàn)場檢查和遠程檢查結(jié)合開展的檢查方式。在COVID-19大流行期間，部分監(jiān)管機構(gòu)對混合檢查與非基于檢查認可的書面檢查進行了探索。需要注意的是，基于風險的原則是藥品檢查的核心所在，在考慮采用藥品檢查創(chuàng)新方式前，需要先評估該方式是否適用于檢查任務與要求、能否解決所面臨的問題。

 

從檢查流程來看，藥品檢查通常分為檢查前、檢查中及檢查后3 個階段，一般包括檢查計劃、檢查準備、檢查通知、檢查實施、檢查報告、檢查報告審核、檢查結(jié)果通知、缺陷整改審核、檢查結(jié)論等環(huán)節(jié)。筆者以我國藥品境外檢查為例，分析不同檢查方式流程差異，如圖1 所示。

我國藥品境外檢查主要以現(xiàn)場檢查方式為基礎(chǔ)和核心，同時開展遠程檢查和書面檢查等創(chuàng)新方式的探索實踐[14]。上述檢查方式在檢查流程上的差異主要體現(xiàn)在檢查前與檢查中兩個階段：①在檢查前階段，與遠程檢查和書面檢查相比，現(xiàn)場檢查需要進行檢查組簽證等外事手續(xù)辦理，相關(guān)事宜存在一定的不確定性。一般在現(xiàn)場檢查前一周發(fā)送正式檢查通知至企業(yè)，其中包括需要企業(yè)提前準備適當數(shù)量的材料清單和初步日程安排，目的是提高現(xiàn)場檢查效率。遠程檢查和書面檢查不涉及出境，不需要進行簽證等外事手續(xù)辦理，但在檢查準備環(huán)節(jié)需要針對不同地區(qū)時差、檢查期間雙方交流方式( 視頻會議、郵件等)、數(shù)據(jù)傳輸方式（數(shù)據(jù)共享平臺、郵件等）、翻譯需求、必要時為檢查期間分組討論所需的備用會議室、遠程訪問數(shù)據(jù)庫及操作現(xiàn)場視頻實時連線可行性等內(nèi)容進行細致溝通。一般在檢查前40 天發(fā)送正式檢查通知至企業(yè)，其中詳細列出檢查所需的所有材料與翻譯要求，企業(yè)在檢查前規(guī)定時間內(nèi)通過溝通確定的數(shù)據(jù)軟件或刻錄光盤完成材料遞交。遠程檢查通常需要結(jié)合任務情況，基于生產(chǎn)質(zhì)量管理各要素確定檢查所需要的文件、記錄、圖紙與視頻等（對應現(xiàn)場常規(guī)檢查）；書面檢查需要基于檢查發(fā)起的原因，確定檢查所需要的文件與記錄（對應現(xiàn)場有因檢查）。②在檢查中階段，現(xiàn)場檢查在企業(yè)現(xiàn)場開展，遠程檢查和書面檢查在遠程會議室開展。其中，遠程檢查與現(xiàn)場檢查流程基本一致，包括首次會議、檢查實施、末次會議等。書面檢查以確認原因、解決問題為目的，通常不包括首末次會議，檢查期間會通過郵件提出其他需要進一步補充的文件與記錄。檢查時間通常約為5 天，需要根據(jù)具體檢查場地與產(chǎn)品復雜程度等因素進行適當調(diào)整。實際執(zhí)行中，部分檢查機構(gòu)在開展遠程檢查時分多個階段或多個步驟進行，導致該階段持續(xù)時間較長。對于混合檢查方式，國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心在境內(nèi)藥品檢查中也進行過相關(guān)探索實踐，其基本流程與現(xiàn)場檢查一致，主要差異在于部分檢查員通過遠程視頻及材料審核進行檢查，同期部分檢查員在現(xiàn)場進行檢查。除了采用遠程檢查與現(xiàn)場檢查同步進行的方式外，部分監(jiān)管機構(gòu)還采用了先進行遠程檢查，再基于遠程檢查情況安排個別檢查員赴現(xiàn)場對部分內(nèi)容進行快速確認的流程。

 

2. 藥品檢查行為要素分析

 

藥品檢查員是檢查工作的“靈魂”所在，優(yōu)秀的藥品檢查員需要在掌握藥品檢查法律法規(guī)與標準指南相關(guān)知識、藥學專業(yè)技術(shù)知識、質(zhì)量管理專業(yè)知識的基礎(chǔ)上，熟悉藥品檢查流程與要求、國內(nèi)外藥品檢查趨勢與動態(tài)等內(nèi)容，具備嚴密的邏輯思維與系統(tǒng)性思考能力、良好的語言表達與報告撰寫能力、較強的心理素質(zhì)與情緒把控能力、優(yōu)秀的團隊協(xié)作與應急處理能力、客觀高效發(fā)現(xiàn)問題的能力、熟練應用計算機的能力、較好的總結(jié)分析與研究能力，并具有一定的藥品檢查經(jīng)驗。鑒于藥品檢查員專業(yè)背景、工作經(jīng)歷與檢查經(jīng)驗等的不同，其在嚴格依法依規(guī)依程序執(zhí)行藥品檢查任務時，采取的檢查方法與檢查技巧會存在一定差異。國際上，許多國際組織與藥品監(jiān)管機構(gòu)強調(diào)基于風險的檢查，要求藥品檢查員在檢查過程中根據(jù)風險適時調(diào)整檢查的內(nèi)容、深度與廣度，在依法依規(guī)依程序的前提下考慮“法無定式，隨況而調(diào)”，即檢查方法沒有固定不變的模式，需要根據(jù)現(xiàn)場實際情況適時調(diào)整優(yōu)化。對此，筆者認為，對藥品檢查員的檢查行為要素進行分析，有助于從底層邏輯理解各類藥品檢查方式的開展機制與功能。藥品檢查員的檢查行為要素通常包括：看、聽、說、寫、行、嗅、思，具體分析如表1 所示。

 

藥品檢查各項工作的開展都離不開行為要素“看”，包括審閱文件、記錄、數(shù)據(jù)、視頻等材料，掌握現(xiàn)場設施設備運行、維護與清潔情況，以及人員操作、物料貯存等情況，重點關(guān)注現(xiàn)場的細節(jié)（如磨損、死角、縫隙、清潔效果、標識等），同時應關(guān)注企業(yè)人員在檢查過程中的行為與表情，評估相關(guān)人員是否存在隱瞞或拖延的情況、是否熟悉所負責工作等。遠程檢查和書面檢查中，檢查員通常只能對文件、記錄、數(shù)據(jù)、視頻等材料進行審閱，即便使用了虛擬現(xiàn)場檢查手段也很難做到對現(xiàn)場情況以及企業(yè)人員行為與表情的有效評估，仍以文件、記錄、數(shù)據(jù)、視頻等材料為主要審核內(nèi)容?；旌蠙z查則介于現(xiàn)場檢查與非現(xiàn)場檢查之間，與現(xiàn)場檢查相比，其可以實現(xiàn)對部分現(xiàn)場情況以及企業(yè)人員行為與表情等內(nèi)容的評估，但對文件、記錄、數(shù)據(jù)、視頻等材料的檢查占比更高。

 

藥品檢查期間，檢查員需要與被檢查單位有關(guān)人員進行溝通交流，包括聽取被檢查單位相關(guān)人員的介紹與解答，同時檢查員介紹檢查情況并對檢查內(nèi)容進行提問或提出要求，即行為要素“聽”和“說”。有效的溝通交流對于保證檢查效率具有重要作用，檢查員通過與企業(yè)人員溝通交流，能夠更高效地了解企業(yè)實際情況，更迅速地評估并確認關(guān)鍵事項。然而，“聽”與“說”在遠程檢查和書面檢查中受到限制或未得到運用，在混合檢查中的運用也有所減少。此外，檢查員在現(xiàn)場檢查中還可能聽到設施設備運行、報警等聲響進而及時發(fā)現(xiàn)問題，而遠程檢查和書面檢查難以實現(xiàn)此功能。

 

藥品檢查期間，檢查員需要及時記錄檢查情況（采用電子或紙質(zhì)記錄等方式），最終形成檢查報告。這在不同類型檢查方式中的要求是一致的，但基于其他行為要素的差異，檢查員在不同類型檢查中記錄的內(nèi)容與占比存在一定的差異。在現(xiàn)場檢查中，為了便于企業(yè)人員理解相關(guān)風險與問題，檢查員必要時還會采用繪圖等方式。然而，在遠程檢查和書面檢查中，由于溝通交流受限，采取繪圖等方式的情形較為罕見。

 

藥品檢查員赴實際現(xiàn)場開展檢查，即行為要素“行”，需要基于現(xiàn)場環(huán)境與具體情況適時調(diào)整檢查路線與場地，善用檢查技巧和手段，分析判斷可能存在的問題并采取對應措施。從全球藥品檢查的典型案例看，某些情況下檢查組前往檢查現(xiàn)場的過程以及路線的選擇可能直接影響本次檢查結(jié)論。然而，此行為要素不適用于遠程檢查和書面檢查。例如，①某次檢查中，檢查員在對企業(yè)外圍環(huán)境現(xiàn)場檢查期間臨時決定前往質(zhì)量控制（quality control，QC）實驗室現(xiàn)場。該檢查員剛進入QC 實驗室， 就看到一名企業(yè)人員抱著大量記錄材料且試圖躲避檢查員。檢查員跑步緊追后發(fā)現(xiàn)，該企業(yè)人員抱著大量編造的分析檢測記錄。②某次檢查中，檢查員在對QC 實驗室現(xiàn)場檢查時發(fā)現(xiàn)大量長菌的培養(yǎng)皿隨意堆放，且培養(yǎng)箱內(nèi)有標有相同編號與日期的培養(yǎng)皿。最終檢查員確認，該企業(yè)使用空白培養(yǎng)皿進行標識后替換了長菌的培養(yǎng)皿。③某次檢查中，檢查員在企業(yè)垃圾站發(fā)現(xiàn)大量待銷毀的生產(chǎn)與檢驗記錄，而企業(yè)提供給檢查組的記錄為謄抄后的記錄。④某次檢查中，檢查員在位于企業(yè)停車場的卡車集裝箱內(nèi)發(fā)現(xiàn)數(shù)臺高效液相色譜儀，其中儲存有多批次原料藥檢測不合格的數(shù)據(jù)。⑤某次檢查中，檢查員發(fā)現(xiàn)行走路程與企業(yè)布局相比存在異常，經(jīng)深入檢查發(fā)現(xiàn)，企業(yè)為了不讓檢查員發(fā)現(xiàn)倉庫內(nèi)存放的多批次無生產(chǎn)記錄的原料藥，在接受檢查前新砌了一堵墻，試圖掩蓋該區(qū)域。大量案例顯示，“行”的過程對數(shù)據(jù)可靠性相關(guān)問題的發(fā)現(xiàn)有著重要影響。此外，對于企業(yè)現(xiàn)場的清潔效果，有時需要通過現(xiàn)場觸摸進行確認，如標識已清潔設備的角落位置，經(jīng)檢查員佩戴手套觸碰后發(fā)現(xiàn)殘留菌泥、鐵銹等。對于部分有溫度控制設備的區(qū)域（如冷庫、陰涼庫）或產(chǎn)熱設備的區(qū)域（如注射用水制水間），人員進入后的體感溫度應無明顯異常，否則應對此開展更為深入的檢查。

 

現(xiàn)場檢查中，檢查員還可以關(guān)注檢查區(qū)域是否有異?；蚝侠淼臍馕叮ㄈ缬袡C溶媒、發(fā)酵培養(yǎng)等氣味），當發(fā)現(xiàn)異常情況時，通常需要根據(jù)現(xiàn)場情況調(diào)整檢查重點。需要注意的是，此行為要素僅適用于現(xiàn)場檢查和混合檢查。

 

藥品檢查期間，對檢查工作的持續(xù)思考貫穿檢查全過程，包括對當前檢查內(nèi)容的分析、對已檢查內(nèi)容的總結(jié)、對后續(xù)檢查內(nèi)容與計劃的考慮等。藥品檢查員必須在有限的時間和資源條件下完成大量檢查任務，其所具有的資源與企業(yè)藥品研制和生產(chǎn)工作內(nèi)容相比有較大的差距，在執(zhí)行過程中通常采用基于風險的抽樣方法來實現(xiàn)。若要根據(jù)現(xiàn)場實際情況抽取關(guān)鍵性內(nèi)容，對可能存在的風險與問題進行檢查，就需要檢查員具備基于風險的決策判斷能力、嚴密的邏輯思維、系統(tǒng)性的思考能力、充足的知識儲備、較強的語言文字表達能力、必要的檢查經(jīng)驗以及有效識別風險與問題的能力。在各類藥品檢查中，檢查員均不能出現(xiàn)脫離實際的主觀臆斷，需要充分認識到檢查本身具有的抽樣屬性的局限性。在現(xiàn)場檢查中，檢查員可以充分運用看、聽、說、寫、行、嗅等行為要素開展檢查；在遠程檢查、書面檢查和混合檢查中，檢查員需要考慮在檢查手段受限的情況下開展檢查。在各類藥品檢查中，檢查員均需要持續(xù)、深入、認真地思考，堅持實事求是。在決策是否采取藥品檢查創(chuàng)新方式時，應注意評估受客觀因素限制的適用性，而這也可能影響風險與問題的識別。

 

基于上述分析，筆者總結(jié)了現(xiàn)場檢查、遠程檢查、書面檢查和混合檢查在行為要素方面的差異性，如圖2 所示。整體來看，現(xiàn)場檢查涉及多種行為要素的綜合運用，且對應功能性更強。遠程檢查中，對文件、記錄、數(shù)據(jù)、視頻等材料的檢查占比達90% ；語言溝通交流手段受到一定的限制，故書面溝通交流的內(nèi)容相應增加；部分行為要素（如行、嗅）不適用。書面檢查主要是基于對文件、記錄、數(shù)據(jù)、視頻等材料的檢查形成檢查報告，并通過郵件等方式要求企業(yè)補充材料?；旌蠙z查具備現(xiàn)場檢查的所有行為要素，其中，在文件、記錄、數(shù)據(jù)、視頻等材料的審核方面占比更大，其他方面在投入的時間與有效性上均有所下降?；旌蠙z查中，盡管各行為要素的適用性均為“是”，但由于部分檢查員未在現(xiàn)場，或在現(xiàn)場時間較短，部分行為要素的實際應用應視為“部分適用”，且檢查組內(nèi)成員之間（如遠程檢查員與現(xiàn)場檢查員之間）的溝通、協(xié)調(diào)變得更加重要，也更加困難。盡管藥品檢查創(chuàng)新方式開展過程受部分行為要素的限制，導致檢查內(nèi)容與深度受限，但當被檢查內(nèi)容存在問題時，相關(guān)問題仍可被發(fā)現(xiàn)并進行相應處置。例如，我國藥品檢查員在某次遠程檢查中發(fā)現(xiàn)，企業(yè)存在未采取有效措施確保所使用原料藥有效期符合我國注冊要求的嚴重缺陷，而后相應品種被暫停進口、銷售和使用[15]；美國FDA 檢查員在某次遠程檢查中發(fā)現(xiàn)，企業(yè)質(zhì)量部門存在未對其合同生產(chǎn)商進行充分監(jiān)督等缺陷，故發(fā)出警告信[16]。

 

 

3. 各類藥品檢查方式優(yōu)缺點分析

 

筆者基于對各類藥品檢查方式基本流程與行為要素的分析，結(jié)合藥品檢查具體實踐，從適用范圍、執(zhí)行影響因素等10 個方面對比分析了各類藥品檢查方式的優(yōu)缺點，如表2 所示。

 

適用范圍方面，現(xiàn)場檢查在無其他客觀條件限制（如檢查資源不足、目的地實行隔離及旅行禁令等）時適用于各類檢查任務，適用范圍廣。其他檢查方式受限于行為要素功能性差異，適應范圍有限，需要檢查員對檢查任務進行系統(tǒng)評估，針對每一個檢查任務具體問題具體分析，即“一品一策（case by case）”，以評估其適用性，或在有檢查互認協(xié)議時按協(xié)議約定與程序規(guī)定執(zhí)行書面檢查。

 

執(zhí)行影響因素方面，現(xiàn)場檢查與混合檢查的影響因素較多，如受境外簽證辦理、目的地實行隔離及旅行禁令等因素影響，導致無法按計劃執(zhí)行檢查。遠程檢查和書面檢查在按計劃執(zhí)行方面受到的影響因素較少，通常能夠按計劃開展檢查。

 

檢查旅程方面，現(xiàn)場檢查和混合檢查均要求檢查員（全體或部分）通過適宜的交通方式到達企業(yè)現(xiàn)場，無法避免必要的長途或短途出行。遠程檢查和書面檢查不需要檢查員赴企業(yè)現(xiàn)場，特殊情況下甚至不需要檢查組集合，可避免出行。

 

特殊情況下對人員保護方面，由于遠程檢查和書面檢查不需要檢查員赴企業(yè)現(xiàn)場，不涉及出行以及與企業(yè)人員的面對面交流，能夠有效降低相關(guān)安全性風險。

 

特殊軟硬件需求方面，遠程檢查與混合檢查通常涉及遠程視頻觀察與視頻溝通、文件與記錄等材料遠程傳輸?shù)裙ぷ?，需要在檢查前與企業(yè)確認具備相關(guān)遠程視頻設備及適用位置，明確雙方溝通及文件傳輸?shù)墓ぞ呋蚱脚_。書面檢查中，需要明確傳輸接收文件與記錄的工具或平臺，應關(guān)注相關(guān)工具或平臺是否存在信息泄漏的風險。

 

檢查前準備工作方面，現(xiàn)場檢查如涉及出境，則在檢查前存在大量外事手續(xù)工作，包括規(guī)劃檢查組行程及預訂酒店等事務性工作，但針對具體檢查的準備工作較遠程檢查和書面檢查少。遠程檢查、書面檢查和混合檢查前，均需要詳細列出要求企業(yè)提交的材料清單，后續(xù)需要接收企業(yè)提交的材料，并確認其完整性，明確是否需要補充完善。

 

檢查期間協(xié)調(diào)方面，現(xiàn)場檢查中，由于檢查組全體成員與企業(yè)人員均在同一場地，協(xié)調(diào)難度較低。書面檢查中，由于任務目的與內(nèi)容通常較為單一，主要通過郵件即可完成溝通，協(xié)調(diào)難度也較低。遠程檢查與混合檢查涉及時差、視頻連線、材料傳輸?shù)纫蛩?，協(xié)調(diào)難度較高?；旌蠙z查可能還涉及檢查組內(nèi)成員遠程溝通的情況，這進一步加大了檢查期間的協(xié)調(diào)復雜程度。

 

檢查費用方面，現(xiàn)場檢查涉及差旅等費用支出，特別是開展境外檢查時，交通費用相對較高；遠程檢查和書面檢查涉及的差旅等方面的費用支出較低；混合檢查費用支出介于中間水平。

 

檢查效率方面，現(xiàn)場檢查中，檢查員可以及時與企業(yè)人員溝通交流，快速確認風險情況，故檢查效率較高。遠程檢查的任務和目的通常與現(xiàn)場檢查一致，但許多內(nèi)容只能依賴于檢查員從大量材料中自行搜尋，且可能受視頻連線設備運行不穩(wěn)定、網(wǎng)絡延遲、時差、文件與記錄傳輸速度慢等因素的限制，導致溝通交流不暢。檢查期間，部分檢查員在檢查機構(gòu)內(nèi)部受其他工作影響，導致檢查效率降低。但也需要注意，在遠程檢查實踐中，對于以核實單一事項為目的的檢查任務存在提高整體檢查效率的情形。書面檢查的效率受檢查目的影響較大，對于基于其他檢查機構(gòu)結(jié)果認可的書面檢查，以及基于風險研判認為可以通過書面檢查確認特定原因的有因檢查，可以展現(xiàn)出較高的檢查效率。但當擬通過書面檢查完成常規(guī)性檢查時，檢查效率將較低，通常難以達到檢查目的?；旌蠙z查在現(xiàn)場檢查的基礎(chǔ)上增加了檢查期間協(xié)調(diào)難度，且受遠程檢查或書面檢查的相關(guān)因素制約，檢查效率較低。

 

檢查深度與廣度方面，現(xiàn)場檢查中，檢查員可以基于現(xiàn)場時間與風險情況適時調(diào)整檢查重點，檢查深度與廣度較高。遠程檢查與書面檢查中，檢查員通常難以進行深入和細致的檢查，難以發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)可靠性問題，無法直接觀察企業(yè)人員操作及設施設備運行，難以確認設施設備設計特征與細節(jié)，無法通過聽、嗅等行為要素發(fā)現(xiàn)異常情況，檢查過程中取證難度大，無法進行現(xiàn)場取樣，需要企業(yè)具備良好的誠信度并積極配合等，因此檢查深度與廣度較低?；旌蠙z查的深度與廣度介于中間水平，通?；诂F(xiàn)場檢查的占比而定。

 

4. 藥品檢查創(chuàng)新方式應用原則探討

 

筆者基于上述各類藥品檢查方式優(yōu)缺點分析認為，檢查深度與廣度是影響檢查方式應用最為關(guān)鍵的因素，注意不能脫離科學與實際要求檢查員完成因受限于各類檢查方式固有局限性而無法完成的檢查任務。從藥品現(xiàn)場檢查的基本原理分析可知，藥品現(xiàn)場檢查實際上是采用了基于風險的抽樣方法，常規(guī)的GMP 現(xiàn)場檢查受檢查時間、檢查資源等因素影響，通常涉及全部關(guān)鍵現(xiàn)場，但僅會對少量關(guān)鍵文件、記錄與數(shù)據(jù)進行抽查（此處“少量”是指抽查的材料數(shù)量與企業(yè)全部文件、記錄與數(shù)據(jù)等材料數(shù)量相較而言，如果從現(xiàn)場檢查所具備資源與抽查數(shù)量來看，應描述為“大量”），其核心在于基于風險的原則。因此，對藥品檢查創(chuàng)新方式的應用分析也離不開基于風險的原則。筆者參考國內(nèi)外藥品檢查創(chuàng)新方式相關(guān)實踐與總結(jié)，探索構(gòu)建了藥品檢查創(chuàng)新方式應用可行性分析參考決策模型，如圖3 所示。

PIC/S 總結(jié)了藥品遠程檢查、書面檢查及混合檢查方式的5 種潛在應用情形，包括：旅行限制；被檢查現(xiàn)場活動受限，但之前檢查顯示其具有良好的合規(guī)性；對個別糾正預防措施的確認；迫切需要某藥品的特定情況下， 對GMP 部分的快速評估；為檢查收集信息[6]。在進行藥品檢查創(chuàng)新方式應用可行性分析時，必須堅持“一品一策（case by case）”原則，需要對考慮采用藥品檢查創(chuàng)新方式的任務進行單獨分析，盡管這種分析本身也會占用許多資源，但在確定采用創(chuàng)新方式開展檢查前仍是必需的。首先，需要確定現(xiàn)行法律法規(guī)是否允許采用創(chuàng)新方式開展檢查，如不允許則不能采用。其次，當現(xiàn)行法律法規(guī)允許時，需要基于檢查發(fā)起的原因與目的進行可行性分析，可結(jié)合藥品檢查創(chuàng)新方式的行為要素與優(yōu)缺點、遠程可訪問性、上次檢查以來場地變更情況、產(chǎn)品質(zhì)量異常信息（如召回、藥品不良反應等）、場地位置與距離、翻譯需求與時差等因素綜合評估其可行性，同時需要考慮藥品可及性及臨床應用的緊急程度與風險獲益的權(quán)衡，如評估認為不適宜采取創(chuàng)新方式時，則不能采用。最后，從產(chǎn)品/ 工藝/ 場地、歷史檢查情況、數(shù)據(jù)可靠性3 個方面進行風險評估，各項指標均包括1、2、3 共3 個風險分值，數(shù)值越大表示風險越高。以藥品生產(chǎn)企業(yè)為例分析如下：①產(chǎn)品/ 工藝/ 場地風險評估方面，由于采用藥品檢查創(chuàng)新方式難以進行深入和細致的檢查，無法直接觀察企業(yè)人員操作及設施設備運行情況，故該指標聚焦于所檢查產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝及場地活動的復雜程度與風險情況。對于無菌藥品、生物制品，以及工藝復雜制劑、多品種共線生產(chǎn)藥品等，生產(chǎn)風險分值為3。對于常規(guī)非無菌制劑及原料藥，生產(chǎn)風險分值為2。對于僅涉及外包裝生產(chǎn)操作，以及無實際研發(fā)、生產(chǎn)及倉儲現(xiàn)場的檢查任務（如針對持有B 類藥品生產(chǎn)許可證的生產(chǎn)企業(yè)的檢查、藥物警戒檢查等），生產(chǎn)風險分值為1。此外，對于具有實際研發(fā)、生產(chǎn)、分析檢測、倉儲等現(xiàn)場的單一性場地，需要結(jié)合企業(yè)具體開展工作的復雜性進行綜合考慮分析，如涉及的建筑物及生產(chǎn)線數(shù)量、分析檢測項目等。②歷史檢查情況方面，藥品檢查創(chuàng)新方式的應用不能脫離現(xiàn)場檢查，故該指標聚焦于企業(yè)歷史現(xiàn)場檢查情況。近3 年內(nèi)檢查機構(gòu)或其認可的檢查機構(gòu)對該場地的同品種進行了現(xiàn)場檢查，發(fā)現(xiàn)的主要缺陷數(shù)少于5 條且最終結(jié)論為通過，則風險分值為1。近3 年內(nèi)檢查機構(gòu)或其認可的檢查機構(gòu)對該場地（不包括本次檢查品種）進行了現(xiàn)場檢查，發(fā)現(xiàn)的主要缺陷數(shù)少于5 條且最終結(jié)論為通過，則風險分值為2。不屬于風險分值為1 和2 的情形，其風險分值為3。③數(shù)據(jù)可靠性方面，由于采用藥品檢查創(chuàng)新方式難以發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)可靠性問題，該指標聚焦于企業(yè)數(shù)據(jù)管理規(guī)范性與合規(guī)歷史等方面。當在歷史檢查中未發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在數(shù)據(jù)可靠性方面的主要缺陷或嚴重缺陷，且近5 年內(nèi)由本檢查機構(gòu)或其認可的檢查機構(gòu)對該場地進行了現(xiàn)場檢查，或本次檢查的目的與內(nèi)容受數(shù)據(jù)可靠性影響較?。ㄈ鐑H確認某單一簡單性問題的有因檢查等）時，其風險分值為1。當檢查的核心目的是確認企業(yè)數(shù)據(jù)可靠性（如企業(yè)被舉報存在數(shù)據(jù)造假、誠信問題等），或企業(yè)近5 年內(nèi)因數(shù)據(jù)可靠性問題出現(xiàn)任何檢查不通過或存在主要缺陷的情況，或企業(yè)所處地區(qū)屬于數(shù)據(jù)可靠性風險頻發(fā)區(qū)域，或歷史檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在誤導檢查員等情況時，風險分值為3。其他不屬于風險分值為1 和3 的情形，其風險分值為2。將上述3 個指標的風險分值相乘，即可獲得采用藥品檢查創(chuàng)新方式的風險等級評分。其中，低風險等級評分為：1 ≤乘積值＜ 8，表示可考慮采用藥品檢查創(chuàng)新方式。中風險等級評分為：8 ≤乘積值＜ 18，表示審慎考慮采用藥品檢查創(chuàng)新方式，需要結(jié)合任務發(fā)起的原因與背景進行風險權(quán)衡后決策，當數(shù)值越大時，采用創(chuàng)新方式達到有效檢查目的的可能性越低，對監(jiān)管決策與判斷的支持性越低。高風險等級評分為：18 ≤乘積值≤ 27，表示不建議采用藥品檢查創(chuàng)新方式。當確認采用藥品檢查創(chuàng)新方式后，需要基于檢查的目的與內(nèi)容，結(jié)合不同檢查方式的特點與已建立的程序規(guī)定選擇具體使用何種檢查方式?；谇笆霾煌瑱z查方式優(yōu)缺點的分析結(jié)果，一般不建議采用混合檢查方式，因為該方式除了節(jié)省部分費用與避免部分人員的長途或短途出行外無其他優(yōu)點，但與現(xiàn)場檢查相比不足之處較多。

 

5. 結(jié)語

 

國際藥品監(jiān)管機構(gòu)聯(lián)盟（International Coalition of Medicines Regulatory Authorities，ICMRA） 在總結(jié)COVID-19 大流行期間GCP和GMP 遠程檢查方法與經(jīng)驗時認為， 藥品檢查創(chuàng)新方式在COVID-19 大流行期間在保持最低限度監(jiān)管方面發(fā)揮了積極作用，但也必須認識到其局限性，藥品檢查創(chuàng)新方式無法完全替代現(xiàn)場檢查。盡管如此，未來仍可繼續(xù)探索藥品檢查創(chuàng)新方式作為藥品監(jiān)管工具之一的更多應用[6,11]。當前，針對藥品檢查創(chuàng)新方式，除藥品境外非現(xiàn)場檢查外，我國部分省級藥品監(jiān)管及檢查機構(gòu)也進行了一些其他探索與實踐，包括跨機構(gòu)協(xié)作混合檢查、藥品生產(chǎn)許可變更事項遠程檢查、跨省協(xié)作混合檢查、持B 類藥品生產(chǎn)許可證生產(chǎn)企業(yè)GMP 符合性混合檢查、藥品經(jīng)營場所遠程及混合檢查、藥物警戒遠程檢查等[17-23]。其中，對無實際研發(fā)、生產(chǎn)及倉儲場地企業(yè)的檢查，或?qū)ζ髽I(yè)部分現(xiàn)場檢查缺陷整改項目進行確認的檢查，可考慮優(yōu)先進行更多探索，探索中注意保留必要時繼續(xù)開展現(xiàn)場檢查的權(quán)利。本文對藥品檢查行為要素及不同類型藥品檢查方式優(yōu)缺點進行了系統(tǒng)研究分析，并基于風險管理理念探索建立了藥品檢查創(chuàng)新方式應用可行性分析參考決策模型，以期更好地探索藥品檢查創(chuàng)新方式在實際監(jiān)管工作中的應用，并結(jié)合信息化及智能化技術(shù)的創(chuàng)新發(fā)展，更好地推動智慧檢查與多維度檢查模式的構(gòu)建，不斷強化高效能監(jiān)管，持續(xù)提高藥品檢查實效，促進藥品檢查資源的高效利用，為持續(xù)強化藥品檢查工作對保障藥品高水平安全與支持醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的作用提供參考。

 

引用本文

顏若曦.藥品檢查創(chuàng)新方式分析與探討[J].中國食品藥品監(jiān)管.2025.4（255）：40-51.