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多肽由氨基酸脫水縮合而成，具有直鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)。迄今為止，已鑒定出7000余種天然多肽，這些多肽在生命活動(dòng)中不可或缺，扮演著激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)因子、離子通道配體等至關(guān)重要的角色，是維持和調(diào)節(jié)生物體內(nèi)各種功能的關(guān)鍵活性物質(zhì)。

多肽藥物的分子量通常介于化學(xué)小分子藥物（小于500 Da）和蛋白質(zhì)藥物（大于5000 Da）之間，兼具兩類藥物的優(yōu)點(diǎn)。就制備方法而言，多肽藥物與小分子藥物相似，主要通過化學(xué)法合成，具有結(jié)構(gòu)精確、質(zhì)量易于控制、生產(chǎn)成本較低等優(yōu)點(diǎn)。在藥物開發(fā)的早期階段，還可通過化學(xué)修飾優(yōu)化候選藥物的親和力、溶解度、藥代動(dòng)力學(xué)特性以及降低毒性；其治療效果與蛋白質(zhì)藥物類似，具有副作用小、特異性強(qiáng)、療效好等優(yōu)勢(shì)；從適應(yīng)癥上看，多肽藥物可用于治療包括免疫調(diào)節(jié)、腫瘤和心血管疾病在內(nèi)的多種疾病。近年來，跨學(xué)科和跨領(lǐng)域的融合推動(dòng)了藥物篩選、合成和修飾等關(guān)鍵技術(shù)的進(jìn)步，提高了多肽藥物的開發(fā)效率與成本效益，并促進(jìn)其大規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用。因此，多肽藥物已然成為新藥研發(fā)的重點(diǎn)方向之一。這種趨勢(shì)預(yù)示著一個(gè)以肽為核心的新藥研發(fā)時(shí)代的來臨。

 

1. 多肽藥物開發(fā)技術(shù)分析

自1922年胰島素首次在臨床應(yīng)用以來，多肽藥物發(fā)展已逾百年。20世紀(jì)60年代，固相合成技術(shù)的誕生引領(lǐng)了該領(lǐng)域的第一次技術(shù)革命。80年代后期，重組技術(shù)和噬菌體展示技術(shù)的出現(xiàn)，進(jìn)一步推動(dòng)了更大分子量多肽藥物的生產(chǎn)和特定活性多肽的篩選工作。邁入21世紀(jì)，天然多肽資源不斷豐富，尤其是毒液來源的多肽組學(xué)研究以及新化學(xué)修飾技術(shù)的發(fā)展，為新型多肽藥物的探索提供了新方向、新動(dòng)力。此外，多功能肽、偶聯(lián)肽、口服肽制劑及創(chuàng)新遞送系統(tǒng)等先進(jìn)技術(shù)的涌現(xiàn)，促進(jìn)了多肽藥物的多樣化發(fā)展。目前多肽藥物生產(chǎn)已形成化學(xué)合成為主、生物合成并重的格局。

1.1 生物合成技術(shù)

生物合成是利用生物體內(nèi)的細(xì)胞機(jī)制和酶的作用合成多肽，具有定向表達(dá)強(qiáng)、成本低的特點(diǎn)，包括天然提取法、酶解法、發(fā)酵法、基因重組法等。

1.1.1天然提取法

首個(gè)肽藥物的分離方法是天然提取法。1921年，F(xiàn)rederick Banting等人首次從動(dòng)物的胰腺里提取出胰島素，并用于治療糖尿病，挽救了數(shù)十萬人的生命。這一開創(chuàng)性成果顯著提升了公眾對(duì)多肽治療的關(guān)注度。隨后，促腎上腺皮質(zhì)激素和降鈣素等其他動(dòng)物源性多肽藥物也成功進(jìn)入臨床應(yīng)用。此外，毒素和毒液也被視作藥物研發(fā)的天然資源，具有巨大潛力和前景。其他天然產(chǎn)物，如環(huán)狀肽和抗菌肽也受到了科學(xué)界的關(guān)注，目前正在進(jìn)行更深入的研究與開發(fā)。然而，天然產(chǎn)物通常存在成分復(fù)雜、活性組分含量少等多重問題，導(dǎo)致天然提取法的產(chǎn)量很低，價(jià)格較高。

1.1.2 酶解法

酶解法通過生物酶將大分子蛋白質(zhì)降解為活性多肽，能有效保留蛋白質(zhì)原有的營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，具有綠色健康的優(yōu)點(diǎn)。但酶解法所得產(chǎn)物是系列多肽的混合物，難以實(shí)現(xiàn)特定序列的精準(zhǔn)合成，且伴隨產(chǎn)量低、環(huán)境負(fù)擔(dān)及產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定等難題。因此，酶解法在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用并不普遍，多被應(yīng)用于食品、化妝品、飼料等行業(yè)。

1.1.3 發(fā)酵法

發(fā)酵法通過微生物代謝生產(chǎn)天然多肽，其生態(tài)友好性已經(jīng)得到了充分證明。目前，通過發(fā)酵法獨(dú)立合成多肽的產(chǎn)業(yè)化案例較少，應(yīng)用范圍較窄，主要包括ε-聚賴氨酸、γ-聚谷氨酸和藍(lán)細(xì)菌肽等，其優(yōu)勢(shì)在于成本較低，未來可期。

1.1.4 基因重組法

基因重組法是指通過基因工程技術(shù)，將編碼多肽的基因?qū)脒m當(dāng)?shù)谋磉_(dá)系統(tǒng)中，構(gòu)建重組DNA表達(dá)載體，并在原核或真核細(xì)胞中進(jìn)行多肽分子的表達(dá)、提取等?；蛑亟M法能夠合成具有確定序列的肽，被廣泛應(yīng)用于制備難以通過傳統(tǒng)化學(xué)合成方法獲得的肽類，如具有多個(gè)二硫鍵的長(zhǎng)肽或復(fù)雜肽。近年來，隨著基因工程技術(shù)趨于完善，基因工程類多肽藥物的研制及臨床應(yīng)用的步伐明顯加快。

1.2 化學(xué)合成技術(shù)

以化學(xué)方法為基礎(chǔ)的肽合成技術(shù)已有百年歷史，化學(xué)合成法具有研發(fā)周期短、生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)，可分為液相合成法和固相合成法，兩者主要區(qū)別于是否使用固相載體。

1.2.1 液相合成法

液相合成法最早由Emily Fischer于1920年開發(fā)，她利用此方法成功合成了第一個(gè)二肽——甘氨酰甘氨酸。液相合成肽的過程包括以下關(guān)鍵點(diǎn)：（1）基團(tuán)保護(hù)：選擇性保護(hù)一個(gè)氨基酸的氨基端和另外的氨基酸或短肽的羧基端以及不參與反應(yīng)的側(cè)鏈基團(tuán)；（2）基團(tuán)活化：為提高反應(yīng)效率，需對(duì)參加反應(yīng)的氨基酸或短肽的羧基進(jìn)行活化。常用的活化試劑包括活化酯、活化羧酸和活化酮等；（3）縮合反應(yīng)；（4）分離純化：將未完全反應(yīng)的原料、活化劑、副產(chǎn)物等雜質(zhì)分離除去得到純化多肽產(chǎn)物。

液相合成肽領(lǐng)域早期的研究核心是尋找溫和的氨基酸保護(hù)基團(tuán)，在不斷開發(fā)新保護(hù)方法的同時(shí)，羧基活化和偶聯(lián)領(lǐng)域也持續(xù)創(chuàng)新。然而，隨著氨基酸殘基數(shù)量的增加，溶解和純化技術(shù)難度加大，該方法合成長(zhǎng)鏈多肽的效果并不理想。

1.2.2 固相合成法

1963年Bruce Merrifield開發(fā)了固相合成法，該方法簡(jiǎn)化了多肽合成流程，克服了液相合成的局限性，吸引了制藥行業(yè)的極大關(guān)注。固相合成法可簡(jiǎn)單刻畫為：（1）先將多肽序列C端的第一個(gè)氨基酸的羧基通過共價(jià)鍵附著在固體聚合物（樹脂+連接分子）上；（2）以此氨基酸作為氨基組分，脫除保護(hù)基團(tuán)后與活化后的羧基組分反應(yīng)縮合；（3）通過重復(fù)脫除保護(hù)、縮合、洗滌等過程按序添加氨基酸，合成所需長(zhǎng)度的肽鏈；（4）利用化學(xué)反應(yīng)將肽鏈從樹脂上切割下來，同時(shí)脫除所有保護(hù)基團(tuán)，經(jīng)高效液相純化處理后，即可得到所需的多肽。該過程易于實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化處理，降低了提純難度和時(shí)間成本，實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)品收率和純度雙提高。目前，固相合成法是多肽化學(xué)合成的主流方法，其主要問題在于需要大量昂貴的樹脂，在一定程度上增加了生產(chǎn)成本。

實(shí)際生產(chǎn)中，需綜合考慮目標(biāo)多肽的長(zhǎng)度、復(fù)雜性、所需純度和生產(chǎn)規(guī)模等選擇合適的多肽合成方法。通常，對(duì)于10個(gè)以下氨基酸縮合成肽，液相合成法成本較低，更為合適；10—50個(gè)氨基酸縮合成肽，固相合成法成為首選；合成較長(zhǎng)的多肽鏈（30個(gè)以上氨基）采用生物法更佳。經(jīng)過多年發(fā)展，多肽藥物合成技術(shù)早已趨于多樣化、產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，但仍面臨一些關(guān)鍵技術(shù)難題，需要科研人員不斷攻克以構(gòu)建更加完善的技術(shù)體系。

1.3 多肽藥物開發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)

肽的性質(zhì)取決于其氨基酸組成、構(gòu)象、化學(xué)基團(tuán)等。多肽藥物開發(fā)過程中，往往需調(diào)整電荷分布、等電點(diǎn)、制劑pH值及浸潤(rùn)性處理等；此外多肽類藥物通常伴有半衰期較短、血漿清除率較高等缺陷，需要增強(qiáng)抗酶解能力以提高其體內(nèi)穩(wěn)定性、增加其流體力學(xué)半徑以減少腎小球的濾過作用。上述結(jié)構(gòu)修飾過程具備較高的技術(shù)壁壘和經(jīng)驗(yàn)壁壘。此外，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是提升研發(fā)效率的關(guān)鍵手段，但能夠精通此法的企業(yè)仍在少數(shù)。

合成純化方面，隨著肽鏈長(zhǎng)度的增加、結(jié)構(gòu)及化學(xué)修飾復(fù)雜程度不斷提高，單一的合成方法越來越不能滿足生產(chǎn)需求。對(duì)于生產(chǎn)商來說，高效整合多種工藝或者開發(fā)新技術(shù)也是難點(diǎn)。此外，合成步驟的增多會(huì)疊加放大各環(huán)節(jié)產(chǎn)生雜質(zhì)的種類和量級(jí)，為此每個(gè)環(huán)節(jié)需要根據(jù)純度等質(zhì)量研究情況多次反饋調(diào)整，導(dǎo)致其生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)性強(qiáng)，工藝中技術(shù)訣竅多，合成風(fēng)險(xiǎn)驟增，進(jìn)一步抬高了技術(shù)壁壘。

給藥途徑和新劑型方面，相比傳統(tǒng)的皮下、肌肉和靜脈注射給藥，口服給藥更能有效提高患者的依從性，但多肽的口服生物利用度會(huì)因系列化學(xué)和酶屏障而降低，如肽可在胃的低pH中被化學(xué)降解，也可被胃腸道中的消化酶降解，其中腸黏膜層是限制其口服的最大障礙，這對(duì)工藝制造有著較高要求，國(guó)內(nèi)廠家目前還處于初級(jí)階段。

綜上，復(fù)雜的研發(fā)流程和技術(shù)壁壘導(dǎo)致多肽藥物行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)緩和，是個(gè)極具差異化的潛力賽道。

 

2. 多肽藥物市場(chǎng)格局分析

2.1 行業(yè)與市場(chǎng)分析

隨著合成方法的不斷改進(jìn)，多肽藥物的市場(chǎng)規(guī)模和經(jīng)濟(jì)價(jià)值穩(wěn)步增長(zhǎng)，迎來戰(zhàn)略機(jī)遇期。據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)2030年全球多肽藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到2108億美元，其中，中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模占全球比重維持在15%左右（如圖1所示）。多肽藥物市場(chǎng)中，糖尿病、腫瘤、罕見病是拉動(dòng)市場(chǎng)擴(kuò)容的“三駕馬車”。

圖1 2018—2030年全球多肽藥物市場(chǎng)規(guī)模及預(yù)測(cè)

Source: Frost& Sullivan / Insight.

 

2.1.1 控糖/減肥領(lǐng)域

糖尿病發(fā)病率及肥胖率逐年提升，降糖治療具備長(zhǎng)期、剛需屬性，但市場(chǎng)對(duì)療效好、安全性高的控糖/減肥藥物的需求遠(yuǎn)未得到滿足。

胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑（receptor agonist，RA）在臨床試驗(yàn)中顯示出卓越的降糖療效，且低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低；同時(shí)通過減少食欲和延緩胃排空等方式幫助患者控制體重，對(duì)于肥胖、與肥胖密切相關(guān)的非酒精性脂肪性肝炎（Non alcoholic steatohepatitis，NASH）等代謝病的治療具有重要意義。2021—2022年，全球GLP-1RA市場(chǎng)占比的年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到41.5%，其中前兩位的明星產(chǎn)品司美格魯肽（Semaglutide）、度拉糖肽（Dulaglutide）占據(jù)全球市場(chǎng)份額82%（如圖2）；2023年，兩者銷售額分別達(dá)212.01億美元和71.32億美元，成為催化多肽藥物市場(chǎng)關(guān)注度不斷提升的主要原因。

 

圖2 2022年全球GLP-1RA藥物的市場(chǎng)份額

Source: Frost& Sullivan /藥智網(wǎng).

截至2023年底，全球已有10款GLP-1RA藥物獲批上市（表1），主要用于2型糖尿病（Type 2 diabetes，T2DM）的治療，其中利拉魯肽（Liraglutide）、司美格魯肽、貝那魯肽（Benaglutide）及替爾泊肽（Tirzepatide）獲批減重適應(yīng)癥。

臨床數(shù)據(jù)表明，最新獲批的替爾泊肽具有卓越的臨床治療效果，相比于安慰劑，最高能獲得20.9%的體重減輕效果。在中國(guó)，獲批上市的GLP-1RA降糖藥物累計(jì)有8款，僅貝那魯肽獲批減重適應(yīng)證，司美格魯肽已提交減重適應(yīng)證的新藥生產(chǎn)上市申請(qǐng)。目前，我國(guó)GLP-1RA藥物市場(chǎng)超九成被進(jìn)口藥物占據(jù)，僅仁會(huì)生物、豪森藥業(yè)、華東制藥三家為本土企業(yè)，國(guó)產(chǎn)替代道阻且長(zhǎng)。

2.1.2 抗腫瘤領(lǐng)域

多肽藥物可通過誘導(dǎo)激素去勢(shì)減緩腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，達(dá)到抗腫瘤目的。其中促黃體激素釋放激素（Luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH）和生長(zhǎng)激素抑制素（Somatostatin，SST）類似物是治療眾多癌癥的標(biāo)準(zhǔn)療法。

LHRH類似物是最大的一類抗腫瘤肽，主要包括瑞林類和瑞克類藥物。瑞林類藥物多通過對(duì)天然LHRH的C-端改構(gòu)或在肽序中增加非天然氨基酸制備，其中戈舍瑞林（Goserelin）、亮丙瑞林（Leuprolide）、曲普瑞林（Triptorelin）占據(jù)絕大部分市場(chǎng)份額。由阿斯利康公司開發(fā)的戈舍瑞林長(zhǎng)期使用可抑制垂體的促黃體生成激素的分泌，從而引起男性血清睪酮或女性血清雌二醇水平下降，停藥后可逆，適用于激素治療的前列腺癌、絕經(jīng)前期及圍絕經(jīng)期的乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥，于1987年和1989年分別獲歐盟、美國(guó)批準(zhǔn)上市，2022年全球銷售額達(dá)到9.27億美元，位居同類產(chǎn)品第一位。值得一提的是，我國(guó)綠葉制藥集團(tuán)基于創(chuàng)新微球技術(shù)平臺(tái)自主研發(fā)的2.2類新藥——注射用戈舍瑞林微球（百拓維）已于2023年6月底獲批，成為全球首個(gè)且當(dāng)前唯一獲批上市的戈舍瑞林長(zhǎng)效微球制劑，可用于需要雄激素去勢(shì)治療的前列腺癌患者；Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，注射部位不良反應(yīng)發(fā)生率為0，且針頭外徑僅0.8 mm，相較于植入劑有望降低注射部位疼痛問題，目前已被納入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄，有望為中國(guó)患者帶來更顯著的臨床效益。瑞克類藥物主要包括阿巴瑞克（Abarelix）、西曲瑞克（Cetrorelix）、地加瑞克（Degarelix）等，其中地加瑞克是臨床上常用的抗前列腺癌藥物。但總體而言，瑞克類藥物的市場(chǎng)表現(xiàn)不突出。

SST幾乎對(duì)機(jī)體所有的生理性內(nèi)外分泌反應(yīng)均有抑制作用，能廣泛抑制細(xì)胞增殖活性。典型藥物當(dāng)屬益普生的蘭瑞肽（Lanreotide）和諾華的奧曲肽（Octreotide），兩者結(jié)構(gòu)類似，均可用于治療肢端肥大癥，2022年銷售額均超過10億美元。2018年，諾華創(chuàng)新性抗癌藥镥氧奧曲肽（Lutetium 177Lu dotatate）獲美國(guó)批準(zhǔn)上市，開啟了放射性核素治療腫瘤的新紀(jì)元。該藥物分子內(nèi)的奧曲肽可以與腫瘤細(xì)胞表面的生長(zhǎng)抑素受體結(jié)合，同時(shí)將放射性镥-177運(yùn)送到細(xì)胞內(nèi)部，通過發(fā)射β射線殺傷腫瘤細(xì)胞。全球主要抗腫瘤肽類藥物獲批情況如表2示。

2.1.3 抗感染和罕見病領(lǐng)域

感染性疾病是當(dāng)前臨床醫(yī)學(xué)面臨的重大挑戰(zhàn)之一，日益嚴(yán)峻的耐藥大環(huán)境為抗感染多肽藥物的臨床開發(fā)和應(yīng)用創(chuàng)造了前所未有的新機(jī)遇。

抗菌肽具有殺菌快速、抗菌譜廣、毒副作用小、無免疫原性等優(yōu)點(diǎn)，主要包括脂糖肽、環(huán)脂肽等。萬古霉素（Vancomycin）是首個(gè)問世的糖肽類抗生素，除抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，還可改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，阻礙細(xì)菌RNA的合成，對(duì)革蘭氏陽性菌有強(qiáng)大殺菌效果。據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，2022年中國(guó)注射用鹽酸萬古霉素醫(yī)院終端銷售額規(guī)模近16億元，其中原研市場(chǎng)占有率近80%。近年來，由于萬古霉素系列不良反應(yīng)、耐藥菌等產(chǎn)生，達(dá)巴萬星（Dalbavancin）、奧利萬星（Oritavancin）和替拉凡星（Telavancin）等第二代糖肽類抗生素相繼被開發(fā)上市。而達(dá)托霉素（Daptomycin）作為全球首個(gè)獲批的環(huán)脂肽類抗生素，其抗菌活性高度依賴于鈣離子濃度，且在殺滅細(xì)菌的同時(shí)不會(huì)溶解細(xì)菌，因此炎癥反應(yīng)相對(duì)較輕，是目前治療革蘭氏陽性菌感染的理想藥物。值得注意的是，抗菌肽除具有抗微生物作用外，還能通過破壞癌細(xì)胞膜上帶負(fù)電荷分子或線粒體膜誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞膜壞死或凋亡。

罕見病指發(fā)病率非常低的疾病，又被稱為“孤兒病”，世界衛(wèi)生組織將其定義為患病人數(shù)占總?cè)丝?.65‰~1‰的疾病。罕見病發(fā)病率低但種類多，致殘率高且可治性低，是危害人類健康特別是兒童健康的重大疾病。多個(gè)國(guó)家鼓勵(lì)罕見病治療藥品研發(fā)，其中由梯瓦制藥研發(fā)并于1997年上市的格拉替雷曾是多肽藥物中最大的品種，用于治療多發(fā)性硬化癥，2016年全球銷售額高達(dá)42.23億美元。臨床試驗(yàn)證實(shí)，醋酸格拉替雷可以降低復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化癥患者的復(fù)發(fā)頻率，適用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化成人患者，包括臨床孤立綜合征、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化和活動(dòng)性繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化。近年來，由于各種多發(fā)性硬化癥新藥和仿制藥沖擊，格拉替雷市場(chǎng)受到擠壓，2022年銷售額降至6.91億美元。同年，阿卡迪亞開發(fā)的曲非奈肽（Trofinetide）獲得美國(guó)批準(zhǔn)，主要通過減少神經(jīng)炎癥和支持突觸功能，達(dá)到治療雷特綜合征核心癥狀的目的，是全球首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療該病的藥物，具有里程碑意義，在歐洲被授予孤兒藥資格認(rèn)定。全球部分抗感染、罕見病治療多肽藥物獲批情況如表3所列。

 

2.2 研發(fā)情況

從學(xué)術(shù)研究看，總體上多肽藥物研究呈現(xiàn)持續(xù)性強(qiáng)、熱度居高不下的總體態(tài)勢(shì)（如圖3所示）。

通過“peptide drug”“peptide drugs”“peptide-based drugs”“peptide-based drug”等關(guān)鍵詞查詢PubMed收錄的多肽藥物，結(jié)果顯示：截至2024年3月12日，共計(jì)收錄多肽藥物主題論文達(dá)1112962篇，其中近二十年論文數(shù)量高達(dá)788195篇，占比約70.82%。2004—2013年和2014—2023年兩個(gè)十年間分別收錄384633、343819篇，并在2013—2015三年達(dá)到最高峰，其間利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽先后上市，也引發(fā)了一波熱潮。近年來，有關(guān)研究論文數(shù)量有所回落，可能存在兩方面原因：一是行業(yè)關(guān)鍵技術(shù)壁壘已然形成，一定程度上阻礙了科技界的研究熱情；二是多肽藥物的創(chuàng)新靶點(diǎn)研究基本成型，研究者更多關(guān)注產(chǎn)業(yè)化、商品化等工程問題，影響了以論文為代表的基礎(chǔ)研究成果產(chǎn)出。

2.2.1 GLP-1RA及其多靶點(diǎn)藥物

隨著全球GLP-1RA多肽藥物市場(chǎng)規(guī)模、份額快速攀升，國(guó)內(nèi)外企業(yè)積極搶占GLP-1RA新賽道，圍繞長(zhǎng)效化、口服制劑、多靶點(diǎn)協(xié)同、適應(yīng)證拓展以及聯(lián)合療法等未來趨勢(shì)，密集謀劃研發(fā)布局。例如，為克服GLP-1RA藥物容易在胃酸中被降解，諸如微球、微乳、脂質(zhì)體、納米粒等給藥系統(tǒng)，能快速提高腸道上皮屏障通透性的吸收促進(jìn)劑，以及細(xì)胞穿透肽、水凝膠等多種方法不斷被開發(fā)，但大多數(shù)距離臨床試驗(yàn)階段仍有較大差距。目前，僅諾和諾德突破瓶頸，成功研發(fā)全球唯一上市的口服GLP-1RA藥物——司美格魯肽，并連續(xù)多年創(chuàng)造了多肽藥物的銷售神話。

雙靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)的GLP-1RA藥物在療效上表現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，成為行業(yè)競(jìng)相角逐的熱門領(lǐng)域。當(dāng)前，全球有超30家企業(yè)密集進(jìn)軍多靶點(diǎn)藥物研發(fā)（臨床試驗(yàn)），大部分集中在GLP-1/GIP（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，葡萄糖依賴性促胰島素）、GLP-1/GCG（Preproglucagon，前胰高糖素原）、GLP-1/GIP/GCG、GLP-1/GCG/OXM（Oxyntomodulin，胃泌酸調(diào)節(jié)素）等，具體如表4所示。

國(guó)內(nèi)多個(gè)企業(yè)也有所行動(dòng)，雙靶點(diǎn)方面，信達(dá)在GLP-1/GCG領(lǐng)域的II期臨床減重?cái)?shù)據(jù)優(yōu)秀，安全性良好，屬于第一梯隊(duì)，已經(jīng)進(jìn)入III期臨床；華東醫(yī)藥和東陽光分別在GLP-1/GIP、GLP-1/FGF21（Fibroblast growth factor21，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21）領(lǐng)域進(jìn)行研究，處于I期、II期臨床；多靶點(diǎn)方面，聯(lián)邦制藥布局GLP-1/GCG/GIP，進(jìn)入I期臨床。雙靶點(diǎn)或多靶點(diǎn)藥物的結(jié)構(gòu)往往更為復(fù)雜，分子量更大，傳統(tǒng)類藥性規(guī)則、經(jīng)驗(yàn)參數(shù)等可能并不適合于判斷其安全性。因此，研究者需要在大量的基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)中尋找規(guī)律，建立有針對(duì)性的指導(dǎo)原則，這無疑為新藥開發(fā)增加一定難度。

近年來，科研人員發(fā)現(xiàn)GLP-1RA藥物在阿爾茨海默病的治療中顯示出潛在療效。2021年，諾和諾德啟動(dòng)了兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)EVOKE、EVOKE Plus，圍繞3700名早期阿爾茨海默病患者開展司美格魯肽的臨床療效研究，預(yù)計(jì)將于2025年9月完成EVOKE試驗(yàn)。此外，國(guó)內(nèi)石藥集團(tuán)/天境生物正聯(lián)合推進(jìn)用于阿爾茨海默病治療的生物類GLP-1受體激動(dòng)劑TG103的I期臨床試驗(yàn)（表5），天士力、Genexine等企業(yè)正在提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。作為備受關(guān)注的研究領(lǐng)域，基于GLP-1RA開發(fā)減緩阿爾茨海默病發(fā)展的多肽藥物如若開發(fā)成功，有望為全球患者帶來健康福音。

 

 

2.2.2多肽藥物偶聯(lián)物

多肽藥物偶聯(lián)物（Peptide-drug conjugate，PDC）作為一種新興的前藥物策略，不僅保留了多肽的功能和生物活性，還利用連接子的可裂解性響應(yīng)性釋放藥物。PDC可顯著提高藥物在體內(nèi)的循環(huán)穩(wěn)定性和靶向性，降低藥物的毒副作用，有望成為繼小分子靶向藥、單克隆抗體、抗體偶聯(lián)藥物之后的下一代靶向抗腫瘤藥物。

據(jù)智慧芽統(tǒng)計(jì)，截至2024年3月，全球共有28款PDC藥物處于臨床研究階段。目前PDC臨床研究仍以國(guó)外公司為主，研發(fā)較快的有諾華、Bicycle Therapeutics、PeptiDream等企業(yè)。其中，Bicycle Therapeutics利用其新型環(huán)肽藥物技術(shù)平臺(tái)設(shè)計(jì)了三款PDC在研產(chǎn)品，均處于臨床I/II期階段。目前國(guó)內(nèi)PDC布局者包括盛諾基、同宜醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、藤栢醫(yī)藥、博瑞生物等（表6）。

盛諾基與加拿大公司Angiochem合作開發(fā)的SNG1005可穿越血腦屏障和血腦脊液屏障，進(jìn)入顱內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用，是全球范圍尚未上市的全新化合物實(shí)體。2024年1月，作為國(guó)內(nèi)第一個(gè)批準(zhǔn)開展乳腺癌腦轉(zhuǎn)移臨床試驗(yàn)的PDC藥物，SNG1005成功完成第III期臨床橋接試驗(yàn)。如若獲批上市，將為國(guó)內(nèi)乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療提供新的選擇。雖然PDC具有巨大的應(yīng)用前景，但該領(lǐng)域的發(fā)展仍處于低迷狀態(tài)。首先，考慮到安全性問題，多肽與藥物偶聯(lián)后是否能保留多肽的生物相容性和生物可降解性尚不清楚；其次是藥物的有效性，PDC中的連接子需要特定的環(huán)境（溫度、pH值、酶等）來斷開并釋放藥物，有時(shí)藥物無法達(dá)到原型藥物的有效釋放水平，甚至可能完全不釋放。此外，目前還沒有辦法確定藥物在靶細(xì)胞中的釋放率和效率，因此，需要用適當(dāng)?shù)姆椒▉碜C明PDC藥物的療效。

2.2.3 抗菌肽及罕見病多肽藥物

據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，截至2024年3月，全球臨床在研抗菌肽約21款，52%仍處于臨床I期（11款），處于臨床III期及以上有4款（19%）。其中不乏中國(guó)本土企業(yè)，正大天晴/普萊醫(yī)藥合作開發(fā)的PL-5和益承生物開發(fā)的伊匹烏肽均進(jìn)入臨床III期階段。其中，PL-5作為全新設(shè)計(jì)的首款非抗生素類抗菌藥物，對(duì)局部開放性創(chuàng)面感染療效良好，尤其對(duì)耐藥菌株有很好的殺傷能力，又不產(chǎn)生新的耐藥菌，市場(chǎng)潛力巨大。而伊匹烏肽治療眼部炎癥的研發(fā)進(jìn)展較快，且目前沒有同類藥物上市，市場(chǎng)前景廣闊。

罕見病治療方面，Zealand開發(fā)的長(zhǎng)效GLP-2類似物Glepaglutide已被授予治療短腸綜合征的孤兒藥資格，并向美國(guó)藥監(jiān)局提交上市申請(qǐng)。韓美制藥研發(fā)的HM15912也處于II期臨床試驗(yàn)中，如表7所示。

在市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)中，由于缺乏經(jīng)濟(jì)利潤(rùn)和藥品開發(fā)投資的回報(bào)，制藥公司投資罕見病新藥開發(fā)的意愿較低，許多罕見病存在“無藥可醫(yī)”的狀態(tài)，臨床治療需求缺口巨大。

 

3.未來展望及建議

我國(guó)高度重視醫(yī)藥業(yè)發(fā)展，穩(wěn)步推進(jìn)多肽藥物研發(fā)和生產(chǎn)。國(guó)家《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》明確將多肽、PDC等前沿核心技術(shù)產(chǎn)品列為重點(diǎn)發(fā)展對(duì)象。2023年3月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《化學(xué)合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，進(jìn)一步規(guī)范了涉及化學(xué)合成多肽藥物藥學(xué)研究的原料藥制備工藝、結(jié)構(gòu)確證、制劑處方工藝、質(zhì)量研究與控制、穩(wěn)定性研究等方面技術(shù)要求，為多肽藥物開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。我國(guó)多肽藥物研發(fā)和生產(chǎn)起步較晚，整體尚處于發(fā)展階段。截至2023年底，37款多肽新藥已獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，但國(guó)產(chǎn)多肽新藥數(shù)量?jī)H5款。未來一段時(shí)期內(nèi)，我國(guó)多肽藥物產(chǎn)業(yè)仍將以仿制藥為主，創(chuàng)新將主要集中于多肽仿制藥的研發(fā)和生產(chǎn)工藝的改進(jìn)優(yōu)化。但差距同時(shí)孕育著提升空間，由于我國(guó)人口基數(shù)大且進(jìn)口產(chǎn)品產(chǎn)能有限，需求端存在較大缺口，未來我國(guó)多肽藥物市場(chǎng)發(fā)展空間廣闊。此外，本土企業(yè)等效性研究開展與臨床申報(bào)數(shù)量的雙提升證明中國(guó)多肽藥物產(chǎn)業(yè)正蓬勃發(fā)展。

為進(jìn)一步推動(dòng)我國(guó)多肽藥物領(lǐng)域的持續(xù)健康發(fā)展，建議從以下三方面重點(diǎn)發(fā)力：技術(shù)研發(fā)方面，鼓勵(lì)企業(yè)強(qiáng)化與高校、科研院所合作，開展多肽領(lǐng)域原創(chuàng)性研究，包括關(guān)鍵核心技術(shù)和前沿技術(shù)；鼓勵(lì)有條件的地方政府設(shè)立多肽產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項(xiàng)基金，用于支持多肽藥物研發(fā)、關(guān)鍵生產(chǎn)技術(shù)升級(jí)、生產(chǎn)裝備自主研發(fā)以及引進(jìn)、消化和吸收國(guó)際先進(jìn)技術(shù)等。市場(chǎng)主體方面，建議將多肽產(chǎn)業(yè)鏈納入國(guó)家重點(diǎn)扶持產(chǎn)業(yè)，引導(dǎo)行業(yè)制定專項(xiàng)行動(dòng)。對(duì)從事多肽藥物研制的企業(yè)，包括與之配套的新品種、新技術(shù)、新裝備、新工藝等創(chuàng)新性研究的企業(yè)，提供稅收減免政策，鼓勵(lì)自主創(chuàng)新。從合成設(shè)備、分離純化設(shè)備、原材料、環(huán)保等各環(huán)節(jié)，對(duì)國(guó)產(chǎn)配套的企業(yè)予以資金支持，鼓勵(lì)國(guó)產(chǎn)配套，對(duì)出口創(chuàng)匯型企業(yè)予以退稅補(bǔ)貼，鼓勵(lì)參與國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)；行業(yè)規(guī)范方面，制定多肽藥物綠色生產(chǎn)指南，明確環(huán)保生產(chǎn)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和要求。引導(dǎo)企業(yè)采用環(huán)保材料和工藝，特別是在減少溶劑使用、廢水廢氣處理技術(shù)等方面的創(chuàng)新，給予大力支持，鼓勵(lì)綠色環(huán)保。加大多肽藥物知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)力度，確保研發(fā)成果得到合法保護(hù)，為多肽行業(yè)健康發(fā)展保駕護(hù)航。

文源：《中國(guó)生物醫(yī)藥工程雜志》  作者：竇樹珍，周治寰，鄒慧，劉少金