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問題：工藝驗證主計劃納入了雜質(zhì)去除能力驗證方案，1）有這個必要么？是不是PV之外的批次也能做這個驗證？2）即使要做的話，那這個驗證是不是驗證下某個雜質(zhì)引入多少，然后在某個工序剩余多少，符合方案里設(shè)置的標(biāo)準就行？

 

答：工藝驗證主計劃主要驗證工藝的耐用性，工藝參數(shù)設(shè)置的合理性，以及驗證產(chǎn)品是否可以達到預(yù)設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準，包括雜質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

 

針對雜質(zhì)去除能力研究，應(yīng)在工藝驗證之前完成，通常需要探索擬定工藝的上下參數(shù)邊界對雜質(zhì)的控制能力，以及進行雜質(zhì)添加研究，進行壓力實驗，針對擬定商業(yè)化工藝參數(shù)對雜質(zhì)的清除能力，根據(jù)研究數(shù)據(jù)，設(shè)定合理的各步驟雜質(zhì)限度，從而得到原料藥一個整體的控制策略。

 

IND相關(guān)問題

 

問題1：創(chuàng)新藥I期臨床試驗申請，是否必須按這個要求，雜質(zhì)譜所有的雜質(zhì)都需要進行（Q）SAR預(yù)測？

 

答：這是對NDA的終極要求。IND時可以簡單點，根據(jù)臨床開發(fā)的不同階段，工藝開發(fā)的階段分別進行基毒雜質(zhì)的評估，具體限度跟創(chuàng)新藥的品種等相關(guān)，可以對預(yù)訂標(biāo)準的主要雜質(zhì)先評估、控制，再與CDE溝通。

 

問題2：新藥報臨床試驗申請可以報兩個DS或兩個DP 生產(chǎn)廠嗎？

 

答：可以報，前提是有兩個場地的數(shù)據(jù)。

 

問題3：異丙叉丙酮大家是否按基因毒性雜質(zhì)控制？

 

答：不需要。

 

問題4：IND申請的時候，1.3.8.1的原輔包證明文件，中試批和臨床批用的干燥劑不一樣，需要在申請表提供中試批的干燥劑授權(quán)文件嗎？

 

答：不需要，放臨床批次的即可。

 

問題5：IND申請的時候，1.3.8.1的原輔包證明文件，中試批和臨床批用的干燥劑不一樣，需要在申請表提供中試批的干燥劑授權(quán)文件嗎？

 

答：不需要，放臨床批次的即可。

 

問題6：對色譜柱的變更是怎么考量的？我們之前資料寫的是“Waters HSS PFP C18 4.6*150 mm, 2.5 µm 或同類型色譜柱”，后面分析方法使用的色譜柱為“Horizon PFP C18 250*4.6mm，5 µm”有兩個意見，1.算變更，柱長、粒徑等都發(fā)生了變化  2. 不算變更，原因是前面寫的很清楚了，或同類色譜柱。后面這個就是同類型色譜柱，所以這個不是變更內(nèi)容。色譜柱是等效的，不叫變更。不知道這種到底怎么考慮的，有沒有什么法規(guī)依據(jù)？

 

答：類型雖沒有變，但色譜柱對分離的影響非常重大，如果申報時沒有提出可以使用該色譜柱，還是需要進行相關(guān)研究，根據(jù)可比性研究進行相關(guān)的申報。

 

問題7：請問臨床期間根據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)延長有效期，直接DSUR就可以嗎？

 

答：中美國內(nèi)可以，歐洲和韓國需要有對應(yīng)的穩(wěn)定性方案與拓展計劃。

 

NDA相關(guān)問題

 

問題8：工藝驗證主計劃納入了雜質(zhì)去除能力驗證方案，1）有這個必要么？是不是PV之外的批次也能做這個驗證？2）即使要做的話，那這個驗證是不是驗證下某個雜質(zhì)引入多少，然后在某個工序剩余多少，符合方案里設(shè)置的標(biāo)準就行？

 

答：工藝驗證主計劃沒有問題，工藝驗證主計劃包括一系列的驗證，不需要在PV里做這個，單獨針對雜質(zhì)的添加、去除和雜質(zhì)譜研究。

 

問題9：仿制藥，中國藥典有溶出度方法，美國藥典也有，兩個方法不同，一般選哪個作為法定溶出度方法？

 

答：報中國選中國，報美國選美國。

 

問題10：如果是關(guān)鍵中間體，其自身穩(wěn)定性差，需要低溫保存，涉及到生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移（距離還是挺近的，1-2km的樣子），一定要做運輸驗證么？不做可能收到發(fā)補么？

 

答：需要做穩(wěn)定性研究，生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移，工藝驗證需要考察穩(wěn)定性情況。

 

問題11：已上市化藥的藥學(xué)重大變更補充申請，問詢式溝通交流要求交核查相關(guān)資料，現(xiàn)場主文件清單如何準備？

 

答：NDA申報時應(yīng)該遞交。

 

問題12：有沒有有關(guān)物質(zhì)項下需要控制進樣室溫度的產(chǎn)品案例？寫藥典格式質(zhì)量標(biāo)準要寫入嗎？

 

答：注明使用低溫進樣器，或注明進樣溫度。

 

問題13：對于起始物料或者中間體延長有效期也要報中等嗎 還是這類變更可以按照微??？

 

答：微小變更報年報。

 

問題14：國內(nèi)API的登記平臺上，國產(chǎn)原料藥的企業(yè)地址有兩個，分別是什么？

 

答：分步生產(chǎn)或者兩個生產(chǎn)場地。

 

問題15：原料藥審評中，想增加一個起始物料供應(yīng)商，可以發(fā)補時一并提交材料新增嗎？新供應(yīng)商的產(chǎn)品，按照上市后變更評估，屬于微小變更。

 

答：不可以。發(fā)補不應(yīng)增加變更的內(nèi)容?？梢栽谧鳛樯鲜泻笞兏M行申報。

 

問題16：API生產(chǎn)過程的中間體檢測指標(biāo)不合格，重復(fù)部分生產(chǎn)步驟（屬于已驗證的既定工藝步驟）直到檢測合格，這種操作算返工嗎？

 

答：屬于返工，是否已經(jīng)在偏差發(fā)生前制定了返工規(guī)定。如沒有，這個屬于偏差。

 

問題17：CDE上原料藥登記平臺怎么更新企業(yè)的地址，有個產(chǎn)品幾年前省局完成地址變更，登記號上的地址信息一直沒更新？

 

答：企業(yè)有藥品生產(chǎn)許可證，CDE登記公示信息與藥品生產(chǎn)許可證不同想變更一致的，之前可以NMPA備案，備案后CDE會同步更新。不過今年1月CDE有一個共性問答，就可以報CDE（不需要技術(shù)審評的）補充申請，繳費0.96萬元。

 

問題18：國外制劑在國內(nèi)進口申報上市的時候，如果原輔包都沒有在CDE登記，申報的時候原輔包是不是都要提供詳細的研究資料？

 

答：是的，原料藥按DS形式，藥用輔料和包材按2019年56號文形式提交。

 

問題19：化學(xué)小分子原料藥品種（口服固體用），企業(yè)實際工藝樣品的溶解度項，其中在氯仿中的溶解度檢測結(jié)果與中國藥典品種項下的規(guī)定不一致（其他規(guī)定的溶劑溶解都合格）。也做了晶型批間一致性及穩(wěn)定性考察，都沒問題、有關(guān)物質(zhì)等其他項目也都合格，這種情況，質(zhì)量標(biāo)準中溶解度是不是可以根據(jù)企業(yè)實際檢測結(jié)果進行描述??？是不是也不強制納入注冊標(biāo)準？

 

答：?國產(chǎn)仿制藥還是容易被挑戰(zhàn)的，進口的沒問題，報什么檢什么。?國產(chǎn)的，如果形狀溶解度與中國藥典一致，省院是不檢驗的。

 

問題20：國內(nèi)原料藥重大變更驗證批次不可以用于上市銷售。但是對于原因記得不清晰了，對應(yīng)的原因是什么？

 

答：沒有獲得批準前生產(chǎn)用于研發(fā)。