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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-05-26 12:43
問(wèn)：持有人委托生產(chǎn)的，技術(shù)文件通過(guò)技術(shù)包形式轉(zhuǎn)移給CMO 工廠，是否需要持有人建立自己的原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)操作規(guī)程、工藝規(guī)程及批生產(chǎn)記錄等產(chǎn)品相關(guān)技術(shù)文件？
答：根據(jù)《藥品管理法》要求，國(guó)家局出的《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020 年版）》，其中已明確，質(zhì)量協(xié)議應(yīng)當(dāng)規(guī)定持有人必需向受托方提供必要的技術(shù)資料，其中就包括“經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說(shuō)明書和標(biāo)簽；藥品注冊(cè)申報(bào)時(shí)原輔料、包裝材料、中間體、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作程序”。
問(wèn)：持有人與受托生產(chǎn)廠家往來(lái)的記錄，如何體現(xiàn)可追溯性？比如用于上市放行的批生產(chǎn)記錄、檢驗(yàn)記錄，采用電子掃描件通過(guò)郵件發(fā)送，是否需要保存郵件溝通痕跡？來(lái)往溝通記錄如果通過(guò)微信、QQ等聊天工具發(fā)送是否可以？
答：持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)保存記錄都應(yīng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 版）》要求。
問(wèn)：集團(tuán)公司將生產(chǎn)場(chǎng)地的文號(hào)集中變更到總部持有是否可行？
答：目前法律法規(guī)沒(méi)有禁止，但同一集團(tuán)內(nèi)部針對(duì)同一文號(hào)需要配備兩個(gè)生產(chǎn)、質(zhì)量管理團(tuán)隊(duì)，存在資源的浪費(fèi)。
問(wèn)：委托生產(chǎn)和接受委托時(shí)，各種文件都要MAH簽字，因異地原因都只能在復(fù)印件上簽字，MAH是否可以單獨(dú)建立審核頁(yè)，不影響原體系運(yùn)行?
答：委托和受托雙方應(yīng)簽訂《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議》，MAH 有義務(wù)按《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議》的職責(zé)分工對(duì)受托方的部分質(zhì)量管理體系文件和記錄等進(jìn)行審核批準(zhǔn)，具體形式可雙方協(xié)商。
問(wèn)：辦理藥品委托生產(chǎn)時(shí)，委托方和受托方是否能同時(shí)申報(bào)？
答：辦理藥品委托生產(chǎn)時(shí)，委托方和受托方如都在省內(nèi)可以同時(shí)申報(bào)《藥品生產(chǎn)許可證》變更；如跨省，則需要先由受托方向所在地省局申請(qǐng)出具通過(guò)藥品GMP 符合性檢查告知書以及同意受托生產(chǎn)的意見(jiàn)。
問(wèn)：申請(qǐng)辦理《藥品生產(chǎn)許可證》變更時(shí)，是否能將增加自產(chǎn)范圍和增加委托生產(chǎn)一起申報(bào)？
答：可以一起申報(bào)，申報(bào)材料需同時(shí)符合藥品上市許可持有人自行生產(chǎn)和委托他人生產(chǎn)2 種情況的要求。
問(wèn)：特殊藥品是否可以委托生產(chǎn)？
答：血液制品、麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、藥品類易制毒化學(xué)品不得委托生產(chǎn)；但是，國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門另有規(guī)定的除外。放射性藥品可以委托生產(chǎn)。
問(wèn)：疫苗是否可以委托生產(chǎn)？
答：疫苗上市許可持有人應(yīng)當(dāng)具備疫苗生產(chǎn)能力；超出疫苗生產(chǎn)能力確需委托生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。
問(wèn)：持有人（含原料藥登記人）申報(bào)《藥品生產(chǎn)許可證》許可變更（場(chǎng)地變更），是否要同時(shí)遞交藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究資料？
答：要的。其關(guān)聯(lián)變更不屬于重大變更的，關(guān)聯(lián)變更研究資料可與生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究資料一并遞交審查。關(guān)聯(lián)變更中的重大變更，應(yīng)另行向CDE 報(bào)變更補(bǔ)充申請(qǐng)。
問(wèn)：變更藥品上市許可持有人后，藥品上市許可持有人和受托生產(chǎn)企業(yè)是否要進(jìn)行GMP 符合性檢查？
答：需要的。且在申報(bào)前應(yīng)完成3 批驗(yàn)證，變更藥品上市許可持有人除持有人變更外其他都不發(fā)生變化的，可以引用2 批持有人變更前的工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)和檢驗(yàn)記錄，即在變更批準(zhǔn)后至少生產(chǎn)和檢驗(yàn)1 個(gè)批次，最后包含形成工藝驗(yàn)證3 批的報(bào)告，工藝驗(yàn)證的方案和報(bào)告須經(jīng)雙方審核批準(zhǔn)。
問(wèn)：治療類和預(yù)防類生物制品的原液和制劑生產(chǎn)是否可以共線？同一車間是否可以生產(chǎn)不同的基因治療產(chǎn)品？
答：企業(yè)應(yīng)從科學(xué)性和GMP 合規(guī)性的角度，根據(jù)產(chǎn)品的特性和生產(chǎn)工藝開(kāi)展共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。根據(jù)中國(guó)藥典的規(guī)定，預(yù)防類與治療類生物不得使用同一分裝間和分裝、凍干設(shè)施進(jìn)行分裝、凍干，如確需共線生產(chǎn)，則應(yīng)采用不同的分裝間，且設(shè)施設(shè)備專用或采用一次性密閉系統(tǒng)。對(duì)于原液生產(chǎn)，如滅活疫苗、減毒活疫苗、亞單位疫苗等這類生產(chǎn)過(guò)程中涉及到病原微生物培養(yǎng)的預(yù)防類生物制品，其與治療類生物制品不應(yīng)共線生產(chǎn)。對(duì)于公用系統(tǒng)、物流通道、倉(cāng)庫(kù)等其他設(shè)施設(shè)備需要共用的，企業(yè)應(yīng)進(jìn)行應(yīng)當(dāng)進(jìn)行充分的、正式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并在廠房、設(shè)施、設(shè)備、人員管理等方面采取有效的控制措施，防止污染、交叉污染的措施。
問(wèn)：企業(yè)哪些變更應(yīng)通過(guò)藥品GMP符合性檢查？
答：原址或異地新建、擴(kuò)建、改建生產(chǎn)線/生產(chǎn)車間需重新申請(qǐng)GMP 符合性檢查。其中改建是指原生產(chǎn)線所涵蓋生產(chǎn)車間拆除后重新建設(shè)的情況，不包括車間部分功能間改造以及在預(yù)留功能間新增設(shè)備等情形；擴(kuò)建指在原生產(chǎn)線所涵蓋車間外新增車間，不包括在原有車間增加部分設(shè)備的情形。
問(wèn)：同一半成品配制后采用幾臺(tái)分裝機(jī)同時(shí)分裝，是否可以認(rèn)為是同一批？
答：可以認(rèn)為是同一批，生物制品半成品配制后直接分裝至終容器的，如采用不同分裝機(jī)進(jìn)行分裝，應(yīng)按分裝機(jī)劃分不同批或亞批。其他產(chǎn)品半成品配制后采用不同分裝機(jī)進(jìn)行分裝的，建議按分裝設(shè)備分為不同亞批，以便于追溯，成品的取樣應(yīng)具有代表性。
問(wèn)：是否可在D級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置樓梯？
答：可以設(shè)置不密閉的樓梯或升降臺(tái)，但要確?？照{(diào)系統(tǒng)換氣次數(shù)、壓差、送回風(fēng)系統(tǒng)符合要求，以防止形成死角。
問(wèn)：倉(cāng)庫(kù)中不合格物料、產(chǎn)品的隔離區(qū)是否可僅用“紅繩子”圍起來(lái)？
答：企業(yè)應(yīng)考慮是否存在不合格物料和產(chǎn)品與合格物料產(chǎn)品混淆的可能。若僅是臨時(shí)存放不合格品，可采用移動(dòng)式隔離；若長(zhǎng)期存放不合格品，則應(yīng)考慮設(shè)立不合格庫(kù)存放。
問(wèn)：注射劑產(chǎn)品是否應(yīng)開(kāi)展容器密封性檢查？
答：熔封的產(chǎn)品（如玻璃或塑料安瓿等）應(yīng)當(dāng)作100%的密封性檢測(cè)，其他包裝形式的注射劑產(chǎn)品，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果在工藝驗(yàn)證、商業(yè)化生產(chǎn)以及產(chǎn)品穩(wěn)定性考察中開(kāi)展容器密封性檢查，并在商業(yè)化生產(chǎn)中制定適當(dāng)?shù)娜佑?jì)劃，進(jìn)行抽樣檢查。
問(wèn)：制劑所用的原料藥和內(nèi)包材均為通過(guò)經(jīng)銷商從國(guó)外進(jìn)口，未進(jìn)行供應(yīng)商現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，是否會(huì)影響GMP符合性檢查？
答：供應(yīng)商采用何種方式審計(jì)，企業(yè)應(yīng)針對(duì)物料對(duì)產(chǎn)品的影響程度進(jìn)行判斷，一般情況下，原料藥和內(nèi)包材對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要，應(yīng)對(duì)其供應(yīng)商的質(zhì)量體系進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)。但在實(shí)際工作中，如因疫情等原因無(wú)法開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)檢查，建議采取替代方式開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，如采用視頻審計(jì)或委托有資質(zhì)的第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行審計(jì)等。此外，有些供應(yīng)商不接受現(xiàn)場(chǎng)檢查，此時(shí)，應(yīng)至少對(duì)供應(yīng)商的非現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)方式進(jìn)行評(píng)估，并結(jié)合該物料歷史使用情況，廣泛搜集該供應(yīng)商的相關(guān)信息，綜合判斷該供應(yīng)商是否能夠持續(xù)確保所供應(yīng)物料的質(zhì)量。同時(shí)，企業(yè)還應(yīng)加強(qiáng)質(zhì)量回顧分析調(diào)查，嚴(yán)格控制質(zhì)量波動(dòng)的離散性，建立嚴(yán)格的警戒線。
總之，企業(yè)應(yīng)確保所使用物料的質(zhì)量穩(wěn)定性。如果主要物料供應(yīng)商不接受現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)，對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)屬于高風(fēng)險(xiǎn)事件，企業(yè)應(yīng)采取各種可能措施來(lái)降低該風(fēng)險(xiǎn)。
問(wèn)：是否允許凍干粉針劑（抗腫瘤藥）生產(chǎn)線引入ADC（抗體偶聯(lián)藥物）（抗腫瘤藥）？
答：企業(yè)應(yīng)充分評(píng)估擬共線的ADC 偶聯(lián)物以及化藥抗腫瘤藥的毒理藥理特性，查詢其是否存在發(fā)育和生殖毒性，是否有細(xì)胞毒性，并用基于健康的暴露限度（HBEL）值（如ADE 或PDE）等方法對(duì)擬共線高毒性高活性產(chǎn)品進(jìn)行分類分級(jí)?？蓞⒄铡端幤饭簿€生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南》中4.1.5“某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品共線”的內(nèi)容進(jìn)行控制，對(duì)于不同毒性和活性的藥品生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)采取不同的科學(xué)合理的控制措施。對(duì)于有發(fā)育和生殖毒性、細(xì)胞毒性的藥物，建議盡量采用一次性技術(shù)，直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備、耗材如灌裝針、泵、分液器、管路等專用，或?qū)＞€生產(chǎn)。
問(wèn)：產(chǎn)品內(nèi)包材的檢驗(yàn)項(xiàng)目如何確定？
答：企業(yè)應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定內(nèi)包材的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，但風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需要結(jié)合該品種與包材相關(guān)研究數(shù)據(jù)、國(guó)家及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、供應(yīng)商標(biāo)準(zhǔn)、供應(yīng)商審計(jì)、歷史檢測(cè)情況等因素進(jìn)行充分評(píng)估，核心是能有效保證藥品質(zhì)量。企業(yè)對(duì)藥包材不能全項(xiàng)檢驗(yàn)的，應(yīng)根據(jù)使用情況至少每年向有資質(zhì)的單位委托全項(xiàng)檢驗(yàn)，如藥包材供應(yīng)商及藥包材生產(chǎn)工藝發(fā)生變更的，應(yīng)送有資質(zhì)的單位進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)。
問(wèn)：直接入藥飲片、直服飲片生產(chǎn)過(guò)程是否可增加輻照滅菌工序？
答：輻照滅菌不能替代藥品生產(chǎn)的GMP 管理，中藥藥品生產(chǎn)過(guò)程中必須嚴(yán)格執(zhí)行GMP 規(guī)范，中藥材→飲片→中成藥各個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)應(yīng)設(shè)置降低微生物負(fù)載的措施，嚴(yán)格藥材的挑選、清潔、炮制等加工環(huán)節(jié)，不應(yīng)當(dāng)將采用輻照滅菌作為降低藥品微生物負(fù)載的唯一途徑。
中藥飲片炮制過(guò)程中增加輻照滅菌工序，應(yīng)按照《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求開(kāi)展充分研究后再確定是否可增加。
中藥制劑應(yīng)按照藥品申報(bào)時(shí)采用的方法進(jìn)行生產(chǎn)，如果藥品生產(chǎn)工藝未批準(zhǔn)輻照滅菌，而在實(shí)際生產(chǎn)中擬采用的，應(yīng)按照藥品注冊(cè)管理辦法、藥品上市后變更管理辦法等要求，經(jīng)充分研究、評(píng)估和必要的驗(yàn)證后確定變更管理類別，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施。
問(wèn)：藥品生產(chǎn)許可證的類型有哪些？
答：根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于實(shí)施新修訂《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》有關(guān)事項(xiàng)的公告（2020 年第47 號(hào)）要求，藥品生產(chǎn)許可證可分為四種情形。
A.藥品上市許可持有人自行生產(chǎn)
B.藥品上市許可持有人委托他人生產(chǎn)
C.藥品生產(chǎn)企業(yè)接受委托生產(chǎn)
D.原料藥生產(chǎn)企業(yè)
問(wèn)：在藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)和儲(chǔ)存過(guò)程中，即使不是直接操作，責(zé)任主體是誰(shuí)？
答：責(zé)任主體是MAH（Marketing Authorization Holder）。在選擇受托生產(chǎn)、檢驗(yàn)和銷售單位時(shí)，MAH必須重點(diǎn)審計(jì)這些單位的數(shù)據(jù)完整性，并對(duì)數(shù)據(jù)造假負(fù)主要責(zé)任，即使實(shí)際造假行為發(fā)生在受托方。
問(wèn)：對(duì)于委托生產(chǎn)，相關(guān)方需要遵守哪些具體規(guī)定？
答：委托生產(chǎn)時(shí)，藥品生產(chǎn)許可持有人必須對(duì)受托企業(yè)進(jìn)行評(píng)估，并在協(xié)議中明確質(zhì)量責(zé)任。此外，委托生產(chǎn)只能委托一次，不能轉(zhuǎn)包。同時(shí)，原料藥在國(guó)內(nèi)不允許委托生產(chǎn)，但在境外原料藥可以委托生產(chǎn)。輔料和包材則允許委托生產(chǎn)。藥監(jiān)部門會(huì)將委托生產(chǎn)納入日常監(jiān)督檢查內(nèi)容，確保規(guī)范執(zhí)行和藥品質(zhì)量。
問(wèn)：全職人員的定義是什么？
答：通俗的講，全職人員是指在發(fā)生企業(yè)違規(guī)行為時(shí)，能夠承擔(dān)責(zé)任并可能因此坐牢的人員。他們通常會(huì)與企業(yè)簽訂合同、繳納保險(xiǎn)并領(lǐng)取工資，確保在法律層面全身心投入工作。對(duì)于“全職”的定義，關(guān)鍵在于當(dāng)企業(yè)出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，能明確找到負(fù)責(zé)的人，而非僅看保險(xiǎn)繳納等表面特征。
問(wèn)：企業(yè)負(fù)責(zé)人是否需要天天在公司現(xiàn)場(chǎng)工作？
答：不需要必須天天在公司，現(xiàn)代科技如電話、微信、網(wǎng)絡(luò)會(huì)議和郵箱等通訊工具可以滿足其日常管理需求。只要關(guān)心工作，查看郵件、會(huì)議紀(jì)要并參與網(wǎng)絡(luò)會(huì)議，關(guān)鍵在于能在關(guān)鍵時(shí)刻做出決策和承擔(dān)責(zé)任。
問(wèn)：生產(chǎn)負(fù)責(zé)人在委托生產(chǎn)中的角色是怎樣的？
答：生產(chǎn)負(fù)責(zé)人在A證企業(yè)中有較大權(quán)限，要管理多個(gè)部門；而在B證企業(yè)中，由于大量委托生產(chǎn)，其角色可能較為尷尬，但同樣需要具備經(jīng)驗(yàn)和能力，參與異常情況調(diào)查及召回決策等。
問(wèn)：質(zhì)量管理體系應(yīng)該如何覆蓋企業(yè)所有質(zhì)量管理領(lǐng)域？
答：質(zhì)量管理體系應(yīng)覆蓋GMP、GVP、GSP等多個(gè)方面，不僅限于GMP，還應(yīng)包括研發(fā)、生產(chǎn)和經(jīng)營(yíng)的質(zhì)量管理，確保藥品生命周期全過(guò)程符合相關(guān)規(guī)范。對(duì)于使用環(huán)節(jié)，需確保標(biāo)簽說(shuō)明書符合要求，避免因使用不當(dāng)導(dǎo)致的問(wèn)題。
問(wèn)：如何構(gòu)建與質(zhì)量管理體系對(duì)應(yīng)的文件和記錄？
答：企業(yè)需根據(jù)GMP、GSP以及GVP的要求建立對(duì)應(yīng)的規(guī)程和記錄，并可以選擇將GMP、GSP和GVP的要求整合到一套文件中，或者分別建立獨(dú)立的文件體系。同時(shí)，使用DMS系統(tǒng)管理文件時(shí)，需要確保系統(tǒng)能夠進(jìn)行驗(yàn)證并持續(xù)規(guī)范管理，以應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)審核、產(chǎn)生、報(bào)告和組合等過(guò)程中的合規(guī)要求。
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