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本篇作為學(xué)習(xí)筆記，在查閱CDE對注射劑的相關(guān)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，梳理了CDE對注射劑的技術(shù)要求，供RA在審核資料時使用。

 

1.  處方工藝技術(shù)要求

 

（1）與參比制劑比較：

 

注射劑中輔料種類和用量通常應(yīng)與參比制劑（RLD）相同（輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的95%-105%）。

 

專用溶劑與參比制劑一致。

 

提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑不同的處方需闡述理由，并研究證明上述不同不影響所申請產(chǎn)品的安全性和有效性。

 

輔料的濃度或用量需符合FDA IID數(shù)據(jù)庫限度要求，或提供充分依據(jù)。

 

過量投料建議參考ICH Q8相關(guān)要求

 

與參比制劑的質(zhì)量特性進(jìn)行對比：有關(guān)物質(zhì)、含量、無菌、不溶性微粒等；包括－稀釋配伍后質(zhì)量比較；可能的影響因素試驗(yàn)對比研究。

 

（2）生產(chǎn)工藝要求：

提供詳細(xì)的工藝研究資料，尤其對生產(chǎn)工藝變更：明確影響藥品質(zhì)量的工藝步驟及工藝參數(shù)，加深對工藝?yán)斫夂透倪M(jìn)，確定關(guān)鍵工作步驟及工藝參數(shù)；

注射劑生產(chǎn)中不建議使用活性炭（加強(qiáng)對原輔包、生產(chǎn)過程等的控制）；

根據(jù)生產(chǎn)工藝進(jìn)行過濾器相容性研究；根據(jù)溶液特點(diǎn)和生產(chǎn)工藝進(jìn)行硅膠管等直接接觸藥液容器的相容性研究；

 

仿制藥的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證，目標(biāo)：臨床給藥劑量一致；

 

滅菌/無菌工藝研究：終端（過度殺滅＞殘存概率）＞無菌生產(chǎn)；其中終端滅菌要考慮內(nèi)包材除熱原驗(yàn)證、保持時間（含化學(xué)和微生物）驗(yàn)證、藥品終端滅菌工藝驗(yàn)證、包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證；無菌生產(chǎn)要考慮直接接觸無菌物料和產(chǎn)品的容器密封系統(tǒng)的滅菌驗(yàn)證、內(nèi)包材的除熱原驗(yàn)證、保持時間（含化學(xué)和微生物）驗(yàn)證、除菌工藝的細(xì)菌截留驗(yàn)證、無菌工藝模擬試驗(yàn)驗(yàn)證、包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證。

 

生產(chǎn)工藝驗(yàn)證提供工藝驗(yàn)證方案和報告；

 

滿足注冊批量的要求。

 

2. 原輔包質(zhì)量控制

 

（1）對原料藥的要求：

 

結(jié)合原料藥生產(chǎn)工藝或工藝路線評估有關(guān)物質(zhì)/溶液澄清度與顏色/溶劑殘留/細(xì)菌內(nèi)毒素/微生物限度/元素雜質(zhì)/致突變雜質(zhì)；

 

制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)；

 

精制處理：精制工藝選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料、精制前后的質(zhì)量對比研究資料、精制產(chǎn)品的注射用內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及其起草依據(jù)。

 

（2）對輔料的要求： 應(yīng)符合注射用要求（氮?dú)獾纫惨紤]）、應(yīng)制定嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、除特殊情況外，應(yīng)符合現(xiàn)行中國藥典要求。

 

（3）對包材的要求：

 

符合國家局頒布的包材標(biāo)準(zhǔn)，或USP、EP、JP；

 

根據(jù)藥品的特性選擇結(jié)合穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)能保證藥品質(zhì)量的包裝材料：

 

偏酸偏堿及對pH敏感注射劑，應(yīng)選擇121℃顆粒法耐水性為1級及內(nèi)表面耐水性為HC1級藥用玻璃或其他適宜包材；

 

包裝材料和容器的質(zhì)量和性能不得低于參比制劑；

 

開展包裝材料和容器的相容性研究

 

3. 制劑質(zhì)量控制

 

（1）注射液關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）包括不限于：

 

性狀、鑒別、 pH值/酸堿度、有關(guān)物質(zhì)（異構(gòu)體）、水分、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓/滲透壓比、裝量、復(fù)溶時間、可見異物、不溶性微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌、元素雜質(zhì)、致突變雜質(zhì)、含量……

 

（2）有關(guān)物質(zhì)研究重點(diǎn)之重：

 

重點(diǎn)對制劑降解產(chǎn)物研究，包括原料藥的降解產(chǎn)物或者原料藥與輔料和/或內(nèi)包材的反應(yīng)產(chǎn)物，原料藥工藝雜質(zhì)一般不需要在制劑中進(jìn)行監(jiān)測或說明；

 

結(jié)合相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則要求，參考參比制劑的研究信息和國內(nèi)外藥典收載的雜質(zhì)信息，制定合理的有關(guān)物質(zhì)限度；

 

與參比制劑全面的質(zhì)量對比：自制制劑至少3批次，參比制劑多批次（至少2批）、關(guān)注雜質(zhì)譜對比、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目及限度 與參比制劑質(zhì)量一致；

 

藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)收載檢驗(yàn)項(xiàng)目少于中國藥典規(guī)定或質(zhì)量指標(biāo)低于中國藥典要求的，應(yīng)執(zhí)行中國藥典規(guī)定，與中國藥典不一致的，應(yīng)提供合理充分的依據(jù)。

 

4. 穩(wěn)定性研究

 

需要研究的內(nèi)容有：

 

常規(guī)穩(wěn)定性研究；

 

低溫試驗(yàn)和凍融試驗(yàn)（低溫下不穩(wěn)定）；

 

臨床配伍穩(wěn)定性：穩(wěn)定性差的樣品，放2批自制制劑（1批近效期），質(zhì)量變化幅度不大于參比制劑；

 

運(yùn)輸/裝載方式等（結(jié)合產(chǎn)品特性）；

 

增加樣品倒置等考察，以全面研究內(nèi)容物與膠塞等密封組件的相容性；

 

功能性輔料(抗氧劑、抑菌劑)含量變化情況；

 

關(guān)注與輸液袋/注射器等的相容性；

 

承諾在產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)后，繼續(xù)對工藝驗(yàn)證批進(jìn)行穩(wěn)定性考察；商業(yè)化批量發(fā)生變化時，需對最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的3批商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。

 

注射劑相關(guān)法規(guī)指南：

 

無菌工藝模擬試驗(yàn)指南（無菌原料藥）

 

無菌工藝模擬試驗(yàn)指南（無菌制劑）

 

除菌過濾技術(shù)及應(yīng)用指南

 

《滅菌/無菌工藝驗(yàn)證指導(dǎo)原則》

 

EMA《藥品、活性物質(zhì)、輔料和內(nèi)包材滅菌指南》-2019

 

國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于加強(qiáng)藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知（食藥監(jiān)辦注[2012]132號）

 

化學(xué)藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則（試行）

 

化學(xué)仿制藥注射劑過量灌裝研究技術(shù)指導(dǎo)原則

 

化學(xué)藥品注射劑配伍穩(wěn)定性藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

 

化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術(shù)指南（試行）

 

化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南（試行）

 

化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求

 

化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求

 

化學(xué)藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求

 

化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求(試行）