藥品質(zhì)量辦公室（OPQ）會審評來自仿制藥制造商以及相關行業(yè)的受控函，還會審查 II 類藥物主文件（DMF）相關的受控函內(nèi)容。OPQ 發(fā)現(xiàn)，在多次受控函中常常會出現(xiàn)相同的詢問內(nèi)容。OPQ將頻繁出現(xiàn)的問題以指南形式發(fā)布，使申請人無需再向FDA提交受控函進行詢問。
Q1關于括號法/矩陣法
問：對于由相同的顆粒（或混合物）制成的具有多種規(guī)格的仿制藥的生產(chǎn)，是否可以采用括號法？這些仿制藥批次是否都需要納入穩(wěn)定性測試計劃？
答：對于具有多種規(guī)格的藥物，采用括號式方法是可行的，只要不同規(guī)格中的活性成分和非活性成分的比例相同（即規(guī)格之間是劑量比例關系）。根據(jù)指南《Stability Testing of Drug Substances and Products Questions and Answers (May 2014)》，對于ANDA，應制備三批顆粒（或混合物）的中間體。其中一批用于生產(chǎn)所有規(guī)格。另外兩批可用于僅生產(chǎn)最低規(guī)格和最高規(guī)格。三批顆粒（或混合物）中間體應該用于生產(chǎn)在生物等效性（BE）研究中測試的規(guī)格。應提供三個最高規(guī)格批次、三個最低規(guī)格批次以及在生物等效性研究中所測試的規(guī)格批次（如果生物等效性研究中使用的規(guī)格并非最高或最低規(guī)格）的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。所有生產(chǎn)的批次都應提供放行數(shù)據(jù)。
Q2關于包裝容器變化
問：如果參比制劑是一種裝在安瓿中的無菌注射藥物，那么仿制藥是否可以采用普通小瓶作為包裝容器呢？
答：仿制藥無需采用與原研藥相同的產(chǎn)品包裝密封系統(tǒng)（CCS）。然而，ANDA 通常必須包含相關的信息，以表明仿制藥產(chǎn)品具有與原研藥相同的使用條件以及相同的標簽。FDA將評估擬議的 CCS 與原研藥 CCS 的差異，并確定這些差異是否會導致仿制藥產(chǎn)品不具備與原研藥相同的使用條件和相同的標簽。
問：如果一種眼科仿制藥的瓶蓋顏色與原研藥（RLD）的顏色相同，而這種顏色又不符合美國眼科學會（AAO）的推薦標準，那么這種情況是否可以接受？
答：正如《Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics (July 1999)）中所述，眼科藥物的瓶蓋顏色應遵循美國眼科協(xié)會（AAO）的顏色編碼標準，或者申請人應提供充分的依據(jù)以說明偏離 AAO 顏色編碼系統(tǒng)的合理性。對于仿制藥產(chǎn)品，建議其顏色應符合 AAO 的建議標準。
Q3關于溶出度
問：如果擬申請上市的仿制藥產(chǎn)品的溶出度測定方法未在 FDA 溶出度方法數(shù)據(jù)庫或美國藥典（USP）中找到，那么FDA能否提供該產(chǎn)品的溶出度測定方法？
答：當USP的溶出方法以及FDA的溶出方法數(shù)據(jù)庫均未為某一產(chǎn)品提供溶出方法時，建議申請人針對所仿制的藥物開發(fā)一種恰當且具有區(qū)分性的溶出方法，同時需考慮USP通用章節(jié)<711>溶出度或通用章節(jié)<724>藥物釋放以及通用章節(jié)<1092>溶出度程序：開發(fā)與驗證中的方法開發(fā)與驗證原則，并據(jù)此制定溶出度標準/標準。溶出度應針對具體產(chǎn)品進行設定，因此溶出方法的選擇以及接受標準/標準的設定應基于針對所仿制藥物生成的溶出度數(shù)據(jù)。因此，若要將體外溶出方法用于您所仿制藥物的質(zhì)量控制（QC），建議無論所提議的溶出方法的來源（USP、FDA或內(nèi)部開發(fā)）如何，都應進行額外的溶出度研究，以證明所選方法適用于所仿制的藥物。建議在ANDA提交材料中，應特別在模塊 3.2.P.5.4 中提供溶出度內(nèi)部方法的開發(fā)和驗證報告，或者 USP 方法的確認報告。該報告應包含以下完整信息/數(shù)據(jù)：i）原料藥的溶解度；ii）所選溶出度測試條件（即儀器、旋轉速度、介質(zhì)、體積、采樣次數(shù)等）的充分性；iii）所選溶出度方法驗證/確認結果的耐用性。iv) 對用于測定溶出樣品的分析方法進行驗證/確認；以及v)證明溶出方法對于改良釋放藥物以及含有低溶解度藥物成分的即釋藥物的區(qū)分能力。此外，對于包含高溶解度藥物成分的即釋固體口服藥物（根據(jù)BCS的定義），建議按照FDA發(fā)布的《Dissolution Testing and Acceptance Criteria for Immediate-Release Solid Oral Dosage Form Drug Products Containing High Solubility Drug Substances (August 2018）中所述的方式進行溶出測試。證明藥物原料藥具有高溶解度的信息/數(shù)據(jù)，也應包含在 ANDA 申請中（模塊 3.2.P.5 或模塊 3.2.S.1.3），此外還需附上仿制藥物的溶出度數(shù)據(jù)。
Q4關于口服固體制劑仿制藥的大小和形狀
問：如果RLD已被停用，且其形狀和尺寸的相關信息缺失，那么是否可以根據(jù)FDA指定的RS的形狀和尺寸來設計仿制藥呢？
答：在由于某些非安全性和有效性相關的原因導致 RLD 已被停用的情況下，F(xiàn)DA 可能會指定一個RS。FDA 指定的RS建議用于體內(nèi)生物等效性研究以及體外對比研究。在這種情況下，如果 RLD 的尺寸和形狀信息不可獲取，可以使用 FDA 指定的RS的尺寸和形狀來開發(fā)仿制藥，前提是其符合指南《Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules (June 2015)》的要求。
Q5關于片劑刻痕和分割測試
問：如果RLD在標簽中未提及其功能評分，且一半的藥片劑量低于最低標注劑量，那么這種情況是否會被視為具有功能評分呢？
答：RLD的任何刻痕都應被視為功能刻痕，因此仿制藥也應具有類似的刻痕。根據(jù)FDA《Tablet Scoring: Nomenclature, Labeling, and Data for Evaluation (March 2013)》，“仿制藥的刻痕應與RLD相同”。我們建議進行分割測試，并將數(shù)據(jù)提交至ANDA中；否則，由于RLD和仿制藥之間的刻痕配置不一致，可能會拒絕接收ANDA。
問：如果 RLD 存在局部刻痕線，那么仿制藥是否可以設置全部刻痕線呢？
答：當RLD有局部刻痕時，仿制藥可以有全部刻痕線來得到與RLD相同的部分劑量，且劑量應與已獲批準的標簽中所標明的相同。RLD和仿制藥之間的刻痕應保持一致，以確?；颊吣軌蛞韵嗤姆绞疥_藥片來調(diào)整劑量，從而使患者能夠從RLD轉換到仿制藥而不會遇到與劑量相關的問題。此外，一致的刻痕確保了仿制藥和RLD在市場上具有同樣的優(yōu)勢。
Q6關于穩(wěn)定性放置方式
問：如果仿制藥是“注射用”的（無菌凍干粉），那么執(zhí)行批的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)能否僅有一種放置方式呢？
答：根據(jù)FDA《新藥申請指南：藥原料藥和制劑的穩(wěn)定性測試問題及解答》（2014 年 5 月），對于液體、溶液、半固體和懸浮液藥品，將其置于倒置（或水平）位置和直立（或垂直）位置。由于凍干粉不屬于上述任何一類，所以對于無菌凍干粉類藥品，其穩(wěn)定性測試可以僅采用一種放置方式進行，但需在ANDA中提供充分的理由支持所選的放置方式。
問：如果一種藥品是采用吹塑灌裝封口技術進行包裝的，并且容器由單一材料制成，那么對于執(zhí)行批是否可以僅為水平或正向放置產(chǎn)生的數(shù)據(jù)？
答：對于采用吹塑灌裝封口技術進行包裝的藥品，對于執(zhí)行批次的穩(wěn)定性研究可以僅在一種方向上進行，只要該方向能確保藥品與容器封口系統(tǒng)組件（包括密封件和瓶口）有最大的接觸即可。因此，如果在申報材料中提供了充分的說明，證明所選的水平放置方式能代表藥品與容器密封系統(tǒng)組件的最大接觸情況，那么在水平位置進行的穩(wěn)定性測試也是可以接受的。而僅在直立或垂直位置進行的穩(wěn)定性測試通常是不可接受的，因為這樣無法讓藥品接觸到密封部件以及瓶頸扭轉區(qū)域。
Q7關于批數(shù)
問：如果申請人在簡化的新藥申請（ANDA）中計劃設立多個藥品生產(chǎn)場所，那么每個生產(chǎn)場所應提供多少執(zhí)行批？
答：在 ANDA 中，應每個藥品生產(chǎn)場所針對每種規(guī)格提交三個執(zhí)行批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，或者采用上述括號法。申請人應提交至少三個批次的藥品數(shù)據(jù)，這些批次可以包括以下任一種： 三批中試規(guī)模、三批符合最小劑型批次建議的批次（以較大者為準），或者三批商業(yè)化規(guī)模- 兩批中試規(guī)?；騼膳献钚┬团谓ㄗh的批次（以較大者為準），以及一批小試批次- 兩批商業(yè)化規(guī)模批次和一批小試批次這些數(shù)據(jù)應來自每個藥品生產(chǎn)場所。
Q8關于微生物（內(nèi)毒素檢測）
問：如何確定成品藥物的細菌內(nèi)毒素檢測接受標準？
答：成品藥物的細菌內(nèi)毒素檢測接受標準應根據(jù)藥品說明書所述的可在一小時內(nèi)給藥的最大劑量來確定。特殊注意事項包括：
初始劑量后可能額外給藥的劑量，
初始負荷劑量后給予的維持劑量，
逐漸增加的劑量，
對于麻醉藥或其他通過重復給藥直至達到期望臨床效果的藥物，一小時內(nèi)可能給予的最大潛在劑量，這些劑量是在規(guī)定的最小給藥間隔時間內(nèi)計算的。
美國藥典通則<85>細菌內(nèi)毒素檢查法推薦的細菌內(nèi)毒素最大暴露量為每公斤體重不超過5內(nèi)毒素單位（EU/kg）（1小時內(nèi)），適用于大多數(shù)藥物，基于平均患者體重70公斤計算。對于兒童患者使用的藥物，應參考WHO-CDC生長曲線圖，以確定擬議仿制藥的最年輕患者年齡的平均體重。
對于按體表面積給藥的局部外用藥物，推薦的細菌內(nèi)毒素最大暴露量為每平方米100內(nèi)毒素單位。
對于通過脊髓內(nèi)注射給藥的藥品（或由于意外脊髓內(nèi)注射的風險而通過硬膜外給藥的藥品），推薦的最大暴露量為每公斤體重0.2內(nèi)毒素單位（1小時內(nèi)）。
請注意，美國藥典專論中可能包含歷史細菌內(nèi)毒素檢測接受標準，這些標準可能無法反映從當前參考藥品（RLD）藥品說明書中解釋得出的最大劑量。仿制藥的內(nèi)毒素限度應基于當前RLD藥品說明書中的劑量。如果計算出的限度高于美國藥典專論中的限度，我們建議申請人在提交ANDA（仿制藥申請）之前，提交受控函以確認其可接受性。
問：對于外用眼膏制劑，是否可以刪除細菌內(nèi)毒素限度？
答：外用眼膏制劑通常不要求進行細菌內(nèi)毒素檢測。因此，局部眼用藥品的放行和穩(wěn)定性標準不需要包含細菌內(nèi)毒素檢測，除非標簽聲明該藥品為非致熱原性。然而，如果局部眼用藥品的標簽包括用于角膜擦傷和/或手術期間使用的說明，則該藥物可能需要設定細菌內(nèi)毒素標準。請注意，此回答僅針對該問題，不涉及其他眼用藥品、其他劑型或包含眼用藥品成分的組合藥品。
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