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變更控制作為藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的核心組 成部分，對(duì)于保障藥品的質(zhì)量、安全性及有效性發(fā)揮 著重要作用，也是確保制藥企業(yè)質(zhì)量改進(jìn)不會(huì)對(duì)產(chǎn) 品質(zhì)量造成不利影響的重要手段。從驅(qū)動(dòng)變更的因 素分析，變更控制通常包括創(chuàng)新需要、對(duì)工藝性能和 產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控的持續(xù)改進(jìn)、糾正措施和預(yù)防措施系 統(tǒng)控制需要、成本控制、法律法規(guī)要求等各方面［1］。 變更多涉及對(duì)既有技術(shù)參數(shù)或體系架構(gòu)的調(diào)整，因 此，制定完備、科學(xué)的變更管理機(jī)制尤為重要，可有 效規(guī)避因變更而引發(fā)的潛在產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

變更管理機(jī)制要求包括預(yù)先深入評(píng)估變更，制定精確的行動(dòng)舉措，佐以針對(duì)性的驗(yàn)證或確認(rèn)，詳實(shí)記錄、分析與把控風(fēng)險(xiǎn)，構(gòu)建變更控制系統(tǒng)。相應(yīng)地，在變更管理實(shí)踐中，變更的精準(zhǔn)定義、合理的適用邊界界定、科學(xué)的分類方法、規(guī)范的處理流程設(shè)計(jì)、基于風(fēng)險(xiǎn)管理理念的影響評(píng)估、切實(shí)可行的控制措施制定、有效的措施執(zhí)行跟蹤以及定期的變更數(shù)據(jù)綜合分析等方面均是變更控制中需要重點(diǎn)聚焦的關(guān)鍵內(nèi)容，旨在確保藥品全生命周期內(nèi)的安全性、有效性及質(zhì)量可控性不受任何變更因素的負(fù)面影響。然而，近年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查中，發(fā)現(xiàn)許多制藥企業(yè)在變更控制的執(zhí)行中仍存在較多問題，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中如何更好地開展變更控制，仍是當(dāng)前行業(yè)所面臨的難題。

鑒于此，本研究分析了近幾年國(guó)內(nèi)外藥品檢查中藥品生產(chǎn)企業(yè)在變更控制中存在的缺陷，總結(jié)提煉了變更文件體系的建立、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、變更分級(jí)、變更方案、變更實(shí)施、變更跟蹤、變更申報(bào)與審批等變更控制體系各關(guān)鍵要素的常見問題，并系統(tǒng)梳理了實(shí)施變更控制的核心要點(diǎn)，旨在為我國(guó)制藥企業(yè)進(jìn)一步做好變更控制提供參考與借鑒，同時(shí)也為高效檢查藥品變更控制的相關(guān)要點(diǎn)提供參考。

 

1.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中變更控制國(guó)際國(guó)內(nèi)政策法規(guī)

目前，國(guó)際國(guó)內(nèi)關(guān)于藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中變更控制的法規(guī)指南主要包括，國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)（The International Council for Harmonisa?tion of Technical Requirements for Pharmaceuticals forHuman Use，ICH）發(fā)布的 Q12《藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考量》、各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)于藥品注冊(cè)的變更指南與 GMP 標(biāo)準(zhǔn)，如美國(guó)食品藥品管理局（Foodand Drug Administration，F(xiàn)DA）、歐 洲 藥 品 管 理 局（European Medicines Agency，EMA）、我國(guó)關(guān)于藥品變更控制的法規(guī)指南等。

1. 1 ICH

ICH 指南主要提供藥品批準(zhǔn)后變更分類（chemi?cal， manufacturing， and control，CMC）框架［2］，與藥品變更相關(guān)的分類原則通常參考各國(guó)法規(guī)，同時(shí)需結(jié)合ICH指導(dǎo)文件（如 Q8、Q9、Q10、Q12）的風(fēng)險(xiǎn)管理和質(zhì)量體系架構(gòu)實(shí)施。其中，ICH Q12《藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考量》是指導(dǎo)藥品全生命周期內(nèi)實(shí)現(xiàn)高效變更管理和持續(xù)監(jiān)管的核心體系文件，該文件提出包括變更管理方案（post-approval changemanagement protocol，PACMP）和產(chǎn)品生命周期管理文件（product lifecycle management，PLCM）等工具，描述了簡(jiǎn)化變更審批流程，減少研發(fā)和生產(chǎn)中不必要的重復(fù)性考慮［3］。ICH Q12 對(duì)藥品上市后變更管理提供了全球統(tǒng)一框架，旨在幫助制藥企業(yè)合理評(píng)估和管理藥品生命周期中的變更，核心在于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、質(zhì)量控制和透明度，確保變更不會(huì)影響藥品質(zhì)量、安全性和療效，并符合全球各國(guó)各地區(qū)藥品變更監(jiān)管要求。

1. 2 美國(guó)FDA和歐盟EMA

美國(guó) FDA 根據(jù)變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性和有效性的潛在影響分為重大變更、中等變更和微小變更。重大變更需提交補(bǔ)充申請(qǐng)（prior approval supplement，PAS），并在獲得 FDA 批準(zhǔn)后方可實(shí)施。微小變更可立即實(shí)施，只需在年度報(bào)告（annual report，AR）中告知FDA。有所不同的是，F(xiàn)DA關(guān)于中等變更有2種申報(bào)要求，包括①CBE-0（changes being effected immedi?ately）提交變更文件后立即實(shí)施，無需等待 FDA的審批 或 者 反 饋 ；② CBE-30（changes being effected in30 d）變更文件提交后的 30 d 內(nèi)，若 FDA 未提出反對(duì)意見，即可實(shí)施變更［4］。

歐盟 EMA 對(duì)藥品上市后變更分為 5 種類型，包括①Ⅱ型變更，需事先批準(zhǔn)；②IB 型變更，告知 EMA等 30 d 后實(shí)施；③IA 型變更，實(shí)施后 12 個(gè)月內(nèi)告知EMA；④IAIN 型變更，實(shí)施后立即告知；⑤緊急安全性限制變更（urgent safety restrictions，USR），立即告知［5］。其中，USR 是 EMA 變更管理中的關(guān)鍵機(jī)制。歐盟委員會(huì)法規(guī)（EC）1234/2008明確，緊急安全性限制的程序和要求［6］，EMA《藥品上市后變更分類和程序指南》中詳細(xì)描述了 USR 相關(guān)流程。2024 年 6 月13 日，EMA 發(fā)布《藥品上市后變更分類和程序指南》擬議修正案［7］，目前尚未正式實(shí)施。

1. 3 我國(guó)法規(guī)指南

我國(guó)關(guān)于藥品變更控制的法規(guī)指南主要分為3個(gè)部分，包括①從藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理角度出發(fā)，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（good manufacturing practice ofmedical products，GMP）明確，藥品在生產(chǎn)過程中應(yīng)遵循的質(zhì)量管理原則包括變更控制的要求。GMP 強(qiáng)調(diào)，對(duì)廠房設(shè)施、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、原料、輔料、包裝、標(biāo)簽等方面的任何變更均需經(jīng)過科學(xué)評(píng)估、驗(yàn)證和批準(zhǔn)。②從藥品上市后注冊(cè)要求角度出發(fā)，《藥品注冊(cè)管理辦法》［8］及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，如《藥品上市后變更管理辦法（試行）》［9］、《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》［10］、《已上市生物制品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》［11］、《已上市疫苗藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》［12］等，對(duì)藥品上市后的變更管理進(jìn)行了詳細(xì)規(guī)定。上述文件要求藥品上市許可持有人（MAH）在藥品上市后，對(duì)可能影響藥品質(zhì)量、安全性和有效性的藥學(xué)變更進(jìn)行科學(xué)研究，評(píng)估變更的必要性和合理性，并按照規(guī)定的程序向藥品監(jiān)管部門申報(bào)，同時(shí)這些技術(shù)指導(dǎo)原則還提供了變更研究的思路、方法、內(nèi)容和要求，為藥品變更的科學(xué)性和規(guī)范性提供了有力保障。③從藥品生產(chǎn)許可角度出發(fā)，在《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》［13］中將生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更進(jìn)行分類，對(duì)申報(bào)流程、審查流程、現(xiàn)場(chǎng)檢查等環(huán)節(jié)予以規(guī)定，以確保變更的合規(guī)性。

盡管我國(guó)藥品相關(guān)法規(guī)指南中明確規(guī)定了藥品上市后變更的有關(guān)要求，但實(shí)踐中許多藥品生產(chǎn)企業(yè)仍未能較好地區(qū)分 GMP 的變更控制、注冊(cè)要求的上市后變更控制及生產(chǎn)監(jiān)管中變更控制的區(qū)別與關(guān)聯(lián)，特別是在對(duì)變更控制的分級(jí)方面。針對(duì)此問題，以全面質(zhì)量管理體系的視角分析變更控制可以得到解決。

我國(guó)《藥品上市后變更管理辦法（試行）》將變更清晰劃分為注冊(cè)管理事項(xiàng)變更與生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更。這兩類變更均是在 GMP 體系下開展的變更，而GMP 是 質(zhì) 量 管 理 體 系（quality management system，QMS）的一部分。圖 1 顯示了生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更、注冊(cè)管理事項(xiàng)變更、GMP 變更以及 QMS 變更的層次關(guān)系，這種關(guān)系同樣適用于變更的分級(jí)。

圖1 變更控制關(guān)聯(lián)圖示

1. 3. 1　注冊(cè)管理事項(xiàng)變更

注冊(cè)管理事項(xiàng)變更是指藥品在獲得上市批準(zhǔn)后，對(duì)藥品注冊(cè)批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的技術(shù)內(nèi)容和相應(yīng)管理信息進(jìn)行修改的行為。根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，注冊(cè)變更的范圍包括藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、說明書和標(biāo)簽等內(nèi)容的變更。注冊(cè)管理事項(xiàng)變更按照其對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和影響程度，分為重大變更、中等變更和微小變更，不同類型的變更需要采取不同的管理措施和申報(bào)流程。重大變更需要經(jīng)過嚴(yán)格的審評(píng)和批準(zhǔn)程序，中等變更需進(jìn)行備案和審評(píng)，微小變更可通過年度報(bào)告的形式進(jìn)行報(bào)告。

1. 3. 2　生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更

根據(jù)《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》及相關(guān)規(guī)定，生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更分為許可事項(xiàng)變更和登記事項(xiàng)變更。許可事項(xiàng)變更涉及藥品生產(chǎn)的核心要素，如生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍的變更。登記事項(xiàng)變更涉及藥品生產(chǎn)企業(yè)的基本信息，如企業(yè)名稱、住所（經(jīng)營(yíng)場(chǎng)所）、法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人等變更。生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更的申報(bào)流程一般包括藥品生產(chǎn)企業(yè)或上市許可持有人向原發(fā)證機(jī)關(guān)（如省級(jí)藥品監(jiān)督管理局）提出變更申請(qǐng)，并提交相關(guān)資料，經(jīng)審查或者檢查后通過審批進(jìn)行變更。需要注意的是，具體的申報(bào)流程和審批流程可能因地區(qū)和具體法規(guī)而有所不同，因此藥品生產(chǎn)企業(yè)或上市許可持有人在申請(qǐng)變更前應(yīng)仔細(xì)查閱當(dāng)?shù)氐南嚓P(guān)法規(guī)和規(guī)定，以確保申請(qǐng)流程的順利進(jìn)行。

1. 3. 3 GMP變更

GMP實(shí)施過程中的變更，是針對(duì)藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制體系以及與之相關(guān)的各個(gè)環(huán)節(jié)中出現(xiàn)的具體問題所提出的改進(jìn)需求和優(yōu)化措施，這些變更不僅關(guān)乎產(chǎn)品能否持續(xù)符合既定的工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，還直接關(guān)系到企業(yè)能否嚴(yán)格遵循相關(guān)法律法規(guī)的要求。通過評(píng)估、審批、實(shí)施及后續(xù)監(jiān)控等一系列規(guī)范化流程，確保 GMP 實(shí)施過程中發(fā)生的變更都能科學(xué)、合理地進(jìn)行。GMP 規(guī)范中針對(duì)變更的管理設(shè)有專門的變更控制章節(jié)，以全面、系統(tǒng)地指導(dǎo)藥品生產(chǎn)過程中的變更活動(dòng)。規(guī)范從建立變更的文件體系、評(píng)估變更的潛在影響、變更的實(shí)施到變更后的穩(wěn)定性考察等環(huán)節(jié)對(duì)變更的全過程作出了詳細(xì)規(guī)定，并建議按照變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響程度將變更分為主要變更、次要變更等。

1. 3. 4 QMS變更

作為宏觀層面的質(zhì)量體系優(yōu)化舉措，QMS 變更主要聚焦于企業(yè)質(zhì)量管理的全局，旨在通過系統(tǒng)性的調(diào)整與提升，全面強(qiáng)化企業(yè)的合規(guī)能力，提升質(zhì)量管理效率。QMS 變更，不僅關(guān)注單一流程或環(huán)節(jié)的改進(jìn)，而且著眼于整個(gè)質(zhì)量體系的協(xié)同與優(yōu)化，確保企業(yè)的質(zhì)量管理活動(dòng)更加科學(xué)、高效。

綜上，各層面的變更之間既具有明確的區(qū)別，也存在高度的關(guān)聯(lián)性，存在交叉、包含與被包含關(guān)系。注冊(cè)事項(xiàng)變更是以藥品的核心安全性和有效性為重點(diǎn)，是藥品全生命周期管理中的核心環(huán)節(jié)。許可事項(xiàng)變更主要圍繞生產(chǎn)條件的調(diào)整，更多側(cè)重于生產(chǎn)環(huán)節(jié)的技術(shù)和資源優(yōu)化。注冊(cè)事項(xiàng)變更與許可事項(xiàng)變更存在交叉內(nèi)容與獨(dú)立內(nèi)容，部分變更屬于注冊(cè)事項(xiàng)變更的同時(shí)，也屬于許可事項(xiàng)變更，部分變更僅屬于其中一類事項(xiàng)。如①藥品上市后的生產(chǎn)場(chǎng)地變更會(huì)同時(shí)觸發(fā)注冊(cè)管理事項(xiàng)變更和許可事項(xiàng)變更。此時(shí)藥品上市許可持有人或生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門提出《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請(qǐng)，并且根據(jù)變更的具體情況，按照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，開展必要的研究、評(píng)估和驗(yàn)證，提交注冊(cè)場(chǎng)地變更的技術(shù)審評(píng)資料，省級(jí)藥品監(jiān)管部門將根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，組織對(duì)變更后的生產(chǎn)場(chǎng)地進(jìn)行藥品 GMP 符合性檢查，確保新場(chǎng)地符合生產(chǎn)要求。②企業(yè)關(guān)鍵人員變更如生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人的變更只會(huì)觸發(fā)許可登記事項(xiàng)變更，不會(huì)涉及注冊(cè)管理事項(xiàng)變更。需要注意的是，注冊(cè)事項(xiàng)變更與許可事項(xiàng)變更均屬于GMP規(guī)定的變更事項(xiàng)，都需要納入到一個(gè)全面、統(tǒng)一的 QMS 下進(jìn)行管理，均需要企業(yè)在質(zhì)量管理體系內(nèi)進(jìn)行變更控制，且需同時(shí)符合GMP、注冊(cè)事項(xiàng)變更與許可事項(xiàng)變更中關(guān)于變更分級(jí)的有關(guān)規(guī)定。在管理關(guān)聯(lián)變更時(shí)，應(yīng)特別關(guān)注多項(xiàng)關(guān)聯(lián)變更疊加可能對(duì)藥品質(zhì)量、安全性和有效性產(chǎn)生的綜合影響，避免孤立處理單一變更所帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)施關(guān)聯(lián)變更時(shí)既需要遵循各自明確的法律法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則，也應(yīng)從全局和系統(tǒng)的視角出發(fā)，既能滿足GMP對(duì)變更控制的要求，又能夠維護(hù) QMS 的協(xié)同性和有效性。對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)按照影響程度最高變更類別的技術(shù)要求開展研究和審批，以確保風(fēng)險(xiǎn)的有效控制。

 

2.變更控制的常見問題及實(shí)施要點(diǎn)

本研究收集整理了國(guó)內(nèi)外藥品監(jiān)管或檢查機(jī)構(gòu)（如國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心、世界衛(wèi)生組織、美國(guó) FDA 等）檢查生產(chǎn)企業(yè)提出的近120 條變更控制相關(guān)缺陷，從變更文件體系、變更評(píng)估、變更分級(jí)、變更方案、變更實(shí)施、變更跟蹤和變更申報(bào)與審批等方面對(duì)變更控制缺陷進(jìn)行了分析統(tǒng)計(jì)，并提出藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中變更控制實(shí)施要點(diǎn)［14］。變更控制的缺陷占比情況見圖2。

圖2 變更控制的缺陷占比情況

2. 1 變更文件體系

變更文件體系方面的缺陷占比27%，典型缺陷包括①對(duì)變更的分級(jí)不明確；②變更控制流程圖沒有涵蓋所有變更流程；③變更程序不充分，沒有提及引入新產(chǎn)品、新設(shè)備、新的公用設(shè)施時(shí)，將提出變更；④臨時(shí)變更缺乏相應(yīng)管理，變更文件中未包含臨時(shí)性變更，以及臨時(shí)變更的次數(shù)要求；⑤文件的變更沒有納入變更控制；⑥變更控制程序要求進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，但是沒有與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序關(guān)聯(lián)；⑦沒有明確規(guī)定發(fā)生重大變更時(shí)如何與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通。

從缺陷分析看，建立完善的變更文件體系是確保變更管理科學(xué)化和合規(guī)化的基礎(chǔ)。變更文件體系需要能夠系統(tǒng)記錄變更的原因、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、實(shí)施計(jì)劃、驗(yàn)證數(shù)據(jù)和最終結(jié)論，形成完整的追溯鏈條，并為變更的科學(xué)決策、規(guī)范實(shí)施和持續(xù)改進(jìn)提供依據(jù)，同時(shí)滿足監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)文件透明度和完整性的要求。一個(gè)清晰、結(jié)構(gòu)化的文件體系不僅可以提高變更管理的效率和可靠性，還能有效降低因文件缺失或不規(guī)范帶來的合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)。企業(yè)應(yīng)制定覆蓋藥品生產(chǎn)全流程的變更控制程序，將其納入質(zhì)量管理體系中，確保制度化和規(guī)范化。變更控制文件應(yīng)明確變更的分類分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，并針對(duì)不同級(jí)別的變更制定差異化的處理方式、驗(yàn)證要求和審批流程。

2. 2 變更評(píng)估

變更評(píng)估方面的缺陷占比 17%，典型缺陷包括①變更沒有開展充分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如未對(duì)變更是否合理開展評(píng)估；②變更影響評(píng)估不充分，如分析方法的變更可能會(huì)影響樣品制備方法，企業(yè)未進(jìn)行評(píng)估；③沒有將變更的所有流程（工作）納入整體的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；④沒有對(duì)新增品種進(jìn)行共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，且該評(píng)估未與變更控制相關(guān)聯(lián)；⑤對(duì)于一些細(xì)化工藝的變更，沒有評(píng)估是否需要開展穩(wěn)定性考察；⑥至上次檢查后，公司組織機(jī)構(gòu)尤其是關(guān)鍵崗位人員發(fā)生了較大變化，未對(duì)這種變化開展影響評(píng)估；⑦沒有對(duì)優(yōu)化工藝可能產(chǎn)生新的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

企業(yè)在變更實(shí)施之前，通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估明確需要開展哪些工作對(duì)保障變更的科學(xué)性和安全性至關(guān)重要［15］。合理規(guī)劃評(píng)估工作有助于確定必要的驗(yàn)證、數(shù)據(jù)分析和文件更新，確保變更在可控范圍內(nèi)實(shí)施?？茖W(xué)評(píng)估變更的影響程度，應(yīng)從變更可能對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）的影響入手，確保潛在風(fēng)險(xiǎn)得到全面識(shí)別和系統(tǒng)分析。為確保風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的科學(xué)性和全面性，應(yīng)充分利用專業(yè)分析工具和方法，系統(tǒng)地識(shí)別變更過程中可能存在的故障模式及其根本原因，并量化每種風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)先級(jí)，從而支持變更決策的制定和風(fēng)險(xiǎn)控制策略的優(yōu)化。同時(shí)，結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，制定詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，確保每一項(xiàng)控制措施都能有效降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受范圍。在實(shí)施過程中，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)變更效果，確保實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)符合預(yù)期評(píng)估，并在必要時(shí)調(diào)整控制策略。

2. 3 變更分級(jí)

變更分級(jí)方面的缺陷占比 5%，典型缺陷包括①變更分級(jí)不合理，如 APS 由有效期變更為復(fù)驗(yàn)期評(píng)估為一般變更，由此關(guān)聯(lián)的標(biāo)簽變更評(píng)估為重大變更；②批量的變更分級(jí)為微小變更，與文件規(guī)定的分級(jí)不一致；③變更分類不準(zhǔn)確，如增加輔料，應(yīng)為主要變更，而企業(yè)歸類為一般變更。

變更分級(jí)是變更管理的核心環(huán)節(jié)，通過對(duì)變更的影響程度進(jìn)行合理分級(jí)［16］，可以明確變更的監(jiān)管要求和處理策略。企業(yè)應(yīng)明確分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)范圍和程度進(jìn)行分類，制定差異化審批流程，定期回顧優(yōu)化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和流程，確保其適用性和合理性。分級(jí)管理能夠幫助企業(yè)合理分配資源，優(yōu)先處理高風(fēng)險(xiǎn)變更，確保變更過程合規(guī)、高效。同時(shí)，分級(jí)有助于企業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通協(xié)調(diào)，使變更審批和備案流程更加清晰，從而減少因變更不當(dāng)導(dǎo)致的質(zhì)量問題或合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)。

2. 4 變更方案

變更分案制定不完善方面的缺陷占比11%，典型缺陷包括①變更缺乏可確保變更正確實(shí)施、詳細(xì)的實(shí)施計(jì)劃；②對(duì)于搬遷生產(chǎn)場(chǎng)地、新建廠房等復(fù)雜變更，沒有制定變更總計(jì)劃；③變更方案設(shè)計(jì)不充分，沒有與監(jiān)管部門溝通或者報(bào)告等內(nèi)容；④沒有一個(gè)總的變更方案來管理幾個(gè)關(guān)聯(lián)性變更；⑤部分變更缺乏詳細(xì)的計(jì)劃和總負(fù)責(zé)人，部門職責(zé)劃分不詳細(xì)，導(dǎo)致變更實(shí)施效果不佳；⑥方案未明確變更的可接受標(biāo)準(zhǔn)和關(guān)閉時(shí)機(jī)。

設(shè)計(jì)周密的變更方案（計(jì)劃）在變更控制中不可或缺。借助科學(xué)、詳盡的變更方案，能夠保證變更實(shí)施過程中的風(fēng)險(xiǎn)得到有效控制。變更方案應(yīng)明確變更的目標(biāo)和范圍、變更實(shí)施的步驟、各部門責(zé)任分工、時(shí)間表、驗(yàn)證計(jì)劃和變更的關(guān)閉時(shí)機(jī)等內(nèi)容，以確保變更的各環(huán)節(jié)有序推進(jìn)，確保資源合理分配。建立監(jiān)控與反饋機(jī)制，實(shí)時(shí)跟蹤變更進(jìn)展，及時(shí)調(diào)整方案。同時(shí)，完善的變更方案還能提升變更管理的效率，為產(chǎn)品的持續(xù)改進(jìn)提供保障。

2. 5 變更實(shí)施

變更實(shí)施方面的缺陷占比31%，典型問題包括①變更方案簽批以后未及時(shí)開展變更；②變更供應(yīng)商沒有開展工藝驗(yàn)證；③變更記錄不完善，如變更實(shí)施的時(shí)間順序是錯(cuò)誤的、變更實(shí)施過程中部分驗(yàn)證、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)未記錄；④變更未得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)就已關(guān)閉；⑤輔料的變更沒有對(duì)變更前后供應(yīng)商的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比；⑥標(biāo)簽的變更、批生產(chǎn)記錄的修改沒有啟動(dòng)變更控制程序；⑦對(duì)于工藝的改進(jìn)研究資料不充分，如未開展相應(yīng)的驗(yàn)證或持續(xù)穩(wěn)定性考察等。

在變更實(shí)施過程中，需全面、詳盡地記錄變更管理的全過程［17］，以支持內(nèi)外部的審計(jì)和檢查工作。記錄內(nèi)容應(yīng)包括變更的背景和原因、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果、審批意見、變更方案、實(shí)施細(xì)節(jié)、驗(yàn)證結(jié)果以及變更實(shí)施后的評(píng)估結(jié)果，確保所有信息清晰、真實(shí)、可追溯。這些記錄應(yīng)按照企業(yè)檔案管理的要求妥善存儲(chǔ)，以便隨時(shí)查閱。

變更完成后應(yīng)及時(shí)更新變更關(guān)聯(lián)的文件，以確保質(zhì)量管理體系的有效性和可追溯性。文件的修訂不僅要反映變更的具體內(nèi)容，還需明確實(shí)施后的操作規(guī)范、控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以指導(dǎo)實(shí)際的生產(chǎn)和質(zhì)量控制。同時(shí)，修訂后的文件需經(jīng)過正式審批后方可生效，并通過培訓(xùn)確保相關(guān)部門和人員及時(shí)獲得更新內(nèi)容，避免因文件滯后或不一致導(dǎo)致操作偏差或質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。此外，企業(yè)可以建立定期審查機(jī)制，檢查文件和記錄的完整性與一致性，進(jìn)一步確保變更管理全流程的規(guī)范和受控。

2. 6 變更跟蹤

變更跟蹤方面的缺陷占比 6%，典型缺陷包括①新的供應(yīng)商在變更關(guān)閉后才被批準(zhǔn)；②當(dāng)變更關(guān)閉后，沒有跟蹤產(chǎn)品的質(zhì)量可比性研究報(bào)告和長(zhǎng)期穩(wěn)定試驗(yàn)的實(shí)施情況；③年度回顧未對(duì)上一年度的主要變更進(jìn)行回顧；④已實(shí)施變更對(duì)產(chǎn)品引發(fā)的累積效應(yīng)未進(jìn)行跟蹤和評(píng)估。

藥品上市后變更完成之后，對(duì)變更進(jìn)行跟蹤和持續(xù)改進(jìn)尤為重要。變更的影響可能在短期內(nèi)難以完全顯現(xiàn)，通過跟蹤可以驗(yàn)證變更是否按照預(yù)期實(shí)現(xiàn)了質(zhì)量改進(jìn)的目標(biāo)［18］，并及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在問題。對(duì)變更后的生產(chǎn)批次進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，確保變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，監(jiān)測(cè)內(nèi)容應(yīng)包括關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）以及產(chǎn)品的一致性和穩(wěn)定性等方面的指標(biāo)。對(duì)于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)較高的變更，應(yīng)加強(qiáng)實(shí)施變更初期的批次放行管理，必要時(shí)增加取樣和檢測(cè)頻率，確保變更后的產(chǎn)品符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果，對(duì)變更控制流程和質(zhì)量管理體系進(jìn)行系統(tǒng)性的評(píng)估與優(yōu)化。

2. 7 變更申報(bào)與審批

變更申報(bào)與審批方面的缺陷占比 3%，典型缺陷包括①企業(yè)改造了車間的部分功能間，但該變更情形未備案或者在年度報(bào)告中記錄；②企業(yè)增加了新的生產(chǎn)線，但未及時(shí)申請(qǐng)變更審批；③生產(chǎn)場(chǎng)地的門牌號(hào)發(fā)生變更，未及時(shí)申報(bào)。

藥品上市后變更的申報(bào)與批準(zhǔn)是確保變更前后持續(xù)符合監(jiān)管要求的必要環(huán)節(jié)。涉及藥品生產(chǎn)地址、工藝流程或藥品活性成分等重大變更時(shí)，必須嚴(yán)格遵守藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)相關(guān)法規(guī)的要求，按規(guī)定提交變更申報(bào)資料，并在獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或備案后方可實(shí)施變更。申報(bào)過程中，應(yīng)按照不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)的具體要求，提供詳盡、清晰且具有科學(xué)依據(jù)的申報(bào)資料，證明變更的必要性和對(duì)藥品質(zhì)量的可控性。變更批準(zhǔn)后，應(yīng)將監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)文件納入公司質(zhì)量管理體系，并對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，確保變更后的操作與文件要求保持一致。審批過程由監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)變更的合理性、風(fēng)險(xiǎn)控制措施和潛在影響進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估，防止因變更不當(dāng)導(dǎo)致的質(zhì)量問題或安全風(fēng)險(xiǎn)。

2. 8 變更協(xié)作與溝通

變更的開展應(yīng)加強(qiáng)企業(yè)內(nèi)部的協(xié)作與溝通。變更管理需要研發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量保證（QA）、質(zhì)量控制（QC）、法規(guī)事務(wù)等多部門的共同參與，因此，只有通過高效的協(xié)作，才能確保變更流程的順利推進(jìn)。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，可以建立常規(guī)的變更評(píng)審會(huì)議機(jī)制，定期召集相關(guān)部門的負(fù)責(zé)人和技術(shù)專家參與。各部門需要就變更的可行性、潛在風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制、法規(guī)符合性等影響因素進(jìn)行充分討論和評(píng)估。通過跨部門的深入溝通和意見交換，確保對(duì)每項(xiàng)變更形成全面、統(tǒng)一的理解。

此外，為了提高協(xié)作效率，可以制定明確的責(zé)任分工和決策流程，確保每個(gè)部門清楚其在變更管理中的職責(zé)和參與節(jié)點(diǎn)。同時(shí)，利用信息化工具和協(xié)作平臺(tái)，可以實(shí)現(xiàn)變更信息的實(shí)時(shí)共享和透明化管理，進(jìn)一步促進(jìn)各部門的高效配合。

 

3.結(jié)語

藥品質(zhì)量管理體系中，變更控制作為一個(gè)核心要素，貫穿于藥品的整個(gè)生命周期管理中，對(duì)于保障產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定和符合法規(guī)要求至關(guān)重要。本研究在系統(tǒng)梳理國(guó)內(nèi)外相關(guān)法規(guī)及變更控制關(guān)鍵要素的基礎(chǔ)上，闡述了QMS的變更控制、GMP的變更控制、注冊(cè)要求的上市后變更控制及生產(chǎn)監(jiān)管中變更控制的關(guān)系，分析了企業(yè)在實(shí)際操作中存在的不足，并從文件體系建設(shè)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、變更分級(jí)與實(shí)施等多個(gè)方面提出了優(yōu)化建議，以期為企業(yè)構(gòu)建一個(gè)高效、系統(tǒng)的變更控制管理體系提供思路，確保藥品上市后變更能夠得到科學(xué)、合規(guī)的管理，同時(shí)提升企業(yè)的質(zhì)量管理水平和應(yīng)對(duì)法規(guī)變化的能力，并為藥品監(jiān)管與檢查工作中，對(duì)變更控制相關(guān)事項(xiàng)的監(jiān)管與檢查提供參考。

 

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本文作者楊敬鵬1，張蕾2，李武超1，宋凱3，蔡子洋4，顏若曦1*，1. 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心；2. 四川省食品藥品審查評(píng)價(jià)及安全監(jiān)測(cè)中心；3. 山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心；4. 上海藥品審評(píng)核查中心。來源于中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，僅供交流學(xué)習(xí)。