動物源性再生材料因其優(yōu)異的生物相容性、顯著的組織誘導活性以及豐富的原料來源，在醫(yī)療器械產(chǎn)品的研發(fā)中獲得廣泛認可。這些材料不僅可以構成器械的主要部件（如牛/豬源心臟瓣膜、羊腸縫合線、止血材料等），還可以作為涂層或浸漬劑（如肝素、膠原等），或在生產(chǎn)過程中作為輔助材料使用。動物源性材料及其衍生物在性能上往往優(yōu)于非生物來源材料，但是原材料攜帶的潛在病毒污染或制備過程中引入的病毒污染都可能會對醫(yī)療器械的安全性產(chǎn)生嚴重影響。
因此國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心（簡稱CMDE）發(fā)布的《動物源性醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則》指出，為了提高動物源性醫(yī)療器械的安全性，生產(chǎn)過程中需存在特定的滅活/去除病毒工藝步驟。為確認這些工藝步驟對于滅活/去除病毒的有效性，需進行相應的驗證工作。美國FDA在《Medical Devices Containing Materials Derived from Animal Sources》指南文件中同樣強調(diào)，動物源性材料在采集、儲存和加工過程中的任何疏漏都可能導致傳染病傳播風險，特別是當涉及具有公共衛(wèi)生威脅的動物源性病原體時，必須對生產(chǎn)工藝的病毒清除能力進行系統(tǒng)評估。醫(yī)療器械上市前提交的資料應包括關于生產(chǎn)工藝如何消除最終產(chǎn)品中病毒污染的具體驗證資料。
Q1. 不同國家和地區(qū)對于動物源性醫(yī)療器械病毒清除的法規(guī)要求存在差異，在進行產(chǎn)品出口時，如何確保產(chǎn)品能夠滿足不同地區(qū)的法規(guī)要求？
A在動物源性醫(yī)療器械的出口過程中，確保產(chǎn)品符合不同國家和地區(qū)的病毒清除法規(guī)要求可以從技術、法規(guī)和操作層面著手：
1.首先應基于產(chǎn)品擬進口或出口的國家相關病毒清除研究的要求，深度調(diào)研并進行差異化分析：例如歐盟要求病毒滅活驗證需符合EN ISO 22442系列標準而美國FDA則需要滿足《 Guidance for Industry: Medical Devices Containing Materials Derived from Animal Sources》而NMPA則以《動物源性醫(yī)療器械注冊技術審查指導原則》為主，不同法規(guī)的差異可能會導致試驗設計均有差異。
2.病毒清除研究設計與執(zhí)行：在產(chǎn)品設計階段，以法規(guī)要求最嚴格的市場為基準進行設計，確保產(chǎn)品在病毒清除方面具備較高的標準。例如，如果歐盟對某些病毒的清除要求更為嚴格，那么在設計產(chǎn)品時就應遵循歐盟的相關標準。選擇合適原材料：嚴格篩選動物源原材料供應商，確保其提供的原材料符合目標市場的法規(guī)要求。對原材料進行嚴格的病毒檢測和控制，要求供應商提供原材料的來源、動物健康狀況、病毒檢測報告等文件。最后應結合法規(guī)要求和產(chǎn)品特點，設計科學的病毒清除研究方案。對病毒清除工藝進行充分的驗證和確認，確保其有效性和穩(wěn)定性。
3.建議將病毒滅活驗證納入產(chǎn)品研發(fā)和注冊的早期階段，選擇深入了解不同國家和地區(qū)相關法規(guī)且經(jīng)驗豐富的第三方實驗室進行病毒清除驗證和常規(guī)檢測，這樣可以顯著縮短研發(fā)周期并降低成本。藥明檢測平臺可提供專業(yè)的病毒滅活驗證服務，通過法規(guī)解讀與科學分析，設計融合方案，輸出符合多地區(qū)申報要求的綜合報告，助力全球市場準入。
Q2.在病毒清除工藝的日常生產(chǎn)監(jiān)控中，除了常規(guī)的病毒檢測指標外，還應該關注哪些關鍵質(zhì)量屬性來確保病毒清除效果的穩(wěn)定性和可靠性？
A對于日常生產(chǎn)監(jiān)控，可通過工藝參數(shù)（如工藝的時長、溫度、劑量）、設備性能、物料質(zhì)量、過程控制（確保工藝一致性）等多維度監(jiān)測，以保證病毒清除效果的穩(wěn)定性和可靠性。
對于病毒清除驗證，關鍵考量點主要包括病毒負載方式的選擇、工藝縮小模型的設計和實驗設計，以此保證病毒清除效果的穩(wěn)定性和可靠性。具體體現(xiàn)為：
1. 盡可能考量材料的的特性選擇合適的負載浸提方式，保證病毒負載的回收率。
2. 對于一些特殊產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，考慮工藝對病毒的滅活效果和對材料性能的損害程度，選用合適的病毒滅活工藝，同時需關注工藝參數(shù)最差條件對病毒滅活效果的影響。
3. 在實驗設計時，包括完善的預實驗（毒性及干擾研究）和組別設計（包括工藝處理和未處理組），避免特殊工藝對病毒滅活的影響。
Q3. 帶活細胞的醫(yī)療器械如何進行病毒清除研究？
A建議在研發(fā)早期與監(jiān)管部門溝通分類意向，根據(jù)作用機制和產(chǎn)品主要功能進行判定，確定產(chǎn)品屬于醫(yī)療器械、藥品（生物制品）或藥械組合產(chǎn)品。所有病毒清除研究都是基于實際生產(chǎn)工藝進行的縮小工藝驗證，會根據(jù)實際生產(chǎn)工藝及樣品類型進行方案設計和模式病毒的選擇。對于按照藥械組合申報的產(chǎn)品則需同時滿足藥品與器械的病毒安全要求。
Q4. 醫(yī)療器械病毒滅活需要驗證幾批？同批是否需要做平行試驗？
A根據(jù)NMPA要求，病毒滅活需驗證3批次（單次運行），而根據(jù)EMA及FDA要求，可以選擇1批次（重復運行）或3批次（單次運行）?？梢愿鶕?jù)目標市場要求選擇合適的驗證策略。若只選用一批次樣品進行驗證，則需進行重復運行即平行試驗。
Q5. 做三批時，如果需要做動力學，三批都需要做嗎？對于輻照是否需要做動力學？
A三批次都需要做。是否需要研究病毒滅活動力學，取決于滅活機制的特性：對于時間依賴性滅活工藝（如化學滅活），需建立動力學曲線以驗證滅活速率；而對于劑量依賴性方法（如輻照），只需驗證目標劑量下的滅活效果，無需動力學研究。
Q6. 供應商提供了滅活文件，生產(chǎn)商是否需要重復做？
A根據(jù)2021年CMDE共識回答，滅活和去除病毒的有效性驗證數(shù)據(jù)可以從動物源材料供應商處獲取。而2024年的最新回復則著重強調(diào)對于感染病毒和傳染性因子的風險控制需至少從源頭控制和工藝過程兩方面著手，申報時需提交風險分析、生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和/或傳染性因子工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關資料等。若申報過程提交的資料病毒污染風險評估不足、滅活驗證方案不合理或驗證數(shù)據(jù)不符合要求，將直接導致注冊申請被駁回、要求補充資料甚至面臨召回風險。因此，建議結合供應商資料與工藝驗證，確保申報科學性及完整性。
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