5 月21日，原料藥委員會(huì)（APIC）正式發(fā)布《亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)管理指南：原料藥生產(chǎn)商指南》第二版。該指南在 2020 年初版Additional guidance on the assessment on the risk assessment for presence of N-nitrosamines in APIs基礎(chǔ)上，結(jié)合最新監(jiān)管要求（主要是EMA）與行業(yè)實(shí)踐，系統(tǒng)更新了亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、檢測(cè)與控制的全流程標(biāo)準(zhǔn)，為全球原料藥（API）企業(yè)應(yīng)對(duì)亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)管理提供實(shí)操性框架。
修訂指南增加了大量?jī)?nèi)容，全面討論了亞硝胺的形成機(jī)制，將研究范圍從單一的亞硝胺擴(kuò)展到亞硝胺原料藥相關(guān)雜質(zhì)（NDSRIs）；探討了通過(guò)清除因子（Purge Factor，PF）計(jì)算進(jìn)行理論風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法；提供了關(guān)于API測(cè)試（包括方法論和可接受限度計(jì)算）的風(fēng)險(xiǎn)詳細(xì)評(píng)估指南；此外還討論了如何將亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)管理整合到質(zhì)量管理體系中。
近兩個(gè)月來(lái)，F(xiàn)DA、EMA、ICH、WHO多個(gè)機(jī)構(gòu)陸續(xù)發(fā)布亞硝胺雜質(zhì)可接受攝入限度、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及預(yù)防控制的指南或更新，令藥企目不暇接，絲毫不能松懈。
亞硝胺雜質(zhì)的形成機(jī)制與風(fēng)險(xiǎn)來(lái)源
目前確定的亞硝胺雜質(zhì)來(lái)源的風(fēng)險(xiǎn)因素復(fù)雜多樣，包括但不限于：
藥物合成或生產(chǎn)時(shí)直接使用亞硝胺試劑；
亞硝化反應(yīng)，當(dāng)二級(jí)或三級(jí)胺和亞硝化劑在有利條件下反應(yīng)時(shí)，可形成亞硝胺。比如作為亞硝胺前體的原料、中間體或API在酸性或高溫等工藝條件下亞硝化；API被亞硝胺劑污染；使用受污染的回收物料（如溶劑、催化劑等）；多用途設(shè)備的交叉污染；水中的亞硝酸鹽與胺反應(yīng)；離子交換樹脂中的胺類滲出；空氣中的氮氧化物（NOx）與二級(jí)胺反應(yīng)等；
氧化反應(yīng)，亞硝胺可以通過(guò)腙、肼的氧化反應(yīng)形成；降解，由固有反應(yīng)性（硝基烷基、肟或其它功能基團(tuán)）或外源性亞硝化劑降解API產(chǎn)生；
包裝，易產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的包裝主要與成品制劑相關(guān)，可認(rèn)為該風(fēng)險(xiǎn)因素與API本身無(wú)關(guān)，可忽略不計(jì)。
清除評(píng)估模型
在亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)初步評(píng)估中，可采用基于ICH M7（R2）Option 4的清除評(píng)估，通過(guò)清除因子（PF）計(jì)算模型論證風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。該模型通過(guò)量化亞硝胺的關(guān)鍵物化性質(zhì)（水溶性、揮發(fā)性、離子化特性等）與工藝步驟（如水洗、蒸餾）的清除能力，預(yù)測(cè)雜質(zhì)去除效率。若計(jì)算所得總PF值超過(guò)所需清除因子（理論最大初始濃度/AI限值）1000倍以上，可判定風(fēng)險(xiǎn)可忽略，適用Option 4；若總PF值低于1-100倍，則表明存在潛在風(fēng)險(xiǎn)，需通過(guò)分析測(cè)試進(jìn)一步驗(yàn)證（如圖1）。該模型不僅優(yōu)化了資源分配，還為企業(yè)工藝改進(jìn)提供了科學(xué)依據(jù)，但需注意不同地區(qū)監(jiān)管機(jī)構(gòu)接受度差異。
圖1 基于清除率的Option 4控制的證據(jù)要求決策樹
API測(cè)試方法與限度設(shè)定規(guī)范
當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提示API可能有亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，要進(jìn)行確認(rèn)性測(cè)試或理論預(yù)測(cè)，參考EMA的MAH/申請(qǐng)人問(wèn)答：關(guān)于人用藥中的亞硝胺雜質(zhì)（條款5（3）轉(zhuǎn)介）的 CHMP 意見，指南詳細(xì)介紹了API確認(rèn)性測(cè)試的限度設(shè)定計(jì)算方法和試驗(yàn)方法。確認(rèn)性測(cè)試需對(duì)一定數(shù)量的批次進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)結(jié)果采取不同控制策略，確保亞硝胺水平遠(yuǎn)低于可接受攝入限度。
質(zhì)量管理體系的整合與優(yōu)化
指南最后增設(shè) "亞硝胺風(fēng)險(xiǎn)管理融入 QMS" 章節(jié)，其關(guān)鍵在于組織需提升員工風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知，開展跨部門培訓(xùn)，并整合監(jiān)管情報(bào)，安排團(tuán)隊(duì)收集解讀法規(guī)；加強(qiáng)供應(yīng)商管理，預(yù)審供應(yīng)商并定期審計(jì)；實(shí)施全生命周期管理，把風(fēng)險(xiǎn)管控貫穿產(chǎn)品從研發(fā)到生產(chǎn)的全流程，根據(jù)變更調(diào)整策略。
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