方法: 采用正交設(shè)計法，以脆碎度、崩解時限、黏沖情況、在酸中60min溶出度的綜合評分為指標(biāo)優(yōu)化處方。
結(jié)果: 最佳壓片處方為微晶纖維素20%、硬脂酸鎂2%、交聯(lián)聚維酮7%、蘭索拉唑腸溶微丸15%。3批樣品脆碎度、崩解時限、含量和含量均勻度均符合要求; 40℃放置6個月脆碎度、崩解時限、含量、有關(guān)物質(zhì)和溶出度均無明顯變化。
結(jié)論: 使用正交實驗優(yōu)化處方制備的蘭索拉唑腸溶口崩片質(zhì)量穩(wěn)定、可控。
關(guān)鍵詞 蘭索拉唑; 腸溶口崩片; 微丸壓片; 正交實驗; 穩(wěn)定性
蘭索拉唑(lansoprazole)臨床主要用于治療胃及十二指腸潰瘍，其療效較好，不良反應(yīng)少，抑酸作用是奧美拉唑的2倍[1]。目前，市場上國產(chǎn)的蘭索拉唑制劑主要有腸溶片和腸溶膠囊2種劑型，而微丸片只有日本武田公司生產(chǎn)的腸溶蘭索拉唑口崩片，商品名為普托平。腸溶制劑主要有單單元制劑和多單元制劑2種，大多數(shù)的腸溶片劑都是單單元制劑，因此藥物的作用和吸收容易受到消化物遷移的影響，而多單元制劑能彌補這個缺點。但普通的膠囊體積較大，患者不易吞咽，用藥的順應(yīng)性較低; 再者，有些藥物使用時需要調(diào)整劑量，而片劑相較膠囊給藥更加靈活[2-3]。蘭索拉唑口崩片是口腔內(nèi)快速崩解的質(zhì)子泵抑制，該藥放入口腔后，會在30s內(nèi)崩解為無數(shù)包有腸溶衣的小丸微粒，每個微粒由幾層結(jié)構(gòu)組成，這樣可以抵抗胃蠕動所造成的擠壓，從而保證藥效不受影響[4-10]。
本研究是在前期研究的基礎(chǔ)上，采用流化床上藥技術(shù)制備蘭索拉唑載藥丸芯，流化床包衣技術(shù)包隔離衣和腸溶衣，并加其他輔料與腸溶微丸混合壓片。以蘭索拉唑腸溶微丸、稀釋劑微晶纖維素、崩解劑交聯(lián)聚維酮、潤滑劑硬脂酸鎂，采用正交設(shè)計法，選擇片劑崩解時限、脆碎度、黏沖情況和在酸中60min溶出度的綜合評分作為評價指標(biāo)優(yōu)化處方，最終制備成蘭索拉唑腸溶口崩片，同時考察制劑質(zhì)量及穩(wěn)定性。
材料與方法
1 藥品與試劑
蘭索拉唑(桂林華信制藥有限公司，批號: 56722035155); 蔗糖丸芯0.250~0.355mm(杭州高成生物營養(yǎng)技術(shù)有限公司，批號: 20231001); 堿式碳酸鎂(Sudeep Pharma Pvt. Ltd. 公司，批號: 21K/ML/010); 羥丙甲纖維素E5(安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號: 210126); 尤特奇L30D-55(德國贏創(chuàng)公司，批號: B210403204); 尤特奇NE30D(德國贏創(chuàng)公司，批號: B220501540); 單硬脂酸甘油酯(GAT TEFOSSE SAS公司，批號: 195281); 檸檬酸三乙酯(江西阿爾法高科藥業(yè)有限公司，批號: 20230401); 紅氧化鐵(寧波一品生物技術(shù)有限公司，批號: 230215); 聚山梨酯80(湖北葛店人福藥用輔料有限責(zé)任公司，批號: F104C220101); 微晶纖維素(micro crystalline cellulose，MCC) 102(湖州展望藥業(yè)有限公司，批號: 20221001); 甘露醇(羅蓋特公司，批號: E257H); 交聯(lián)聚維酮XL-10(ISP Chemicals LL公司，批號: 060224033); 阿斯帕坦(湖南九典宏陽制藥有限公司，批號: TF67230201); 無水檸檬酸(Merck KGaA公司，批號: K52745002); 草莓香精[曼氏(上海)香精香料有限公司，批號: E21088687]; 硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號: 200354)。
2 儀器
LBL1型流化床制粒包衣機(jī)(重慶市科旭制藥機(jī)械制造有限公司); BSL25型料斗混合機(jī)(重慶瀚威迪科技有限公司); ZP10A型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(北京新龍立科技有限公司); ESJ1004B型天平(沈陽神宇龍騰天平有限公司); YD35型片劑硬度儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司); KB1型口崩片崩解儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司); FOCS ZJ2型溶出儀(安捷倫科技有限公司); UV2600型紫外分光光度計(日本島津公司); S210型pH測定計(賽多利斯科學(xué)儀器有限公司); 1260ImfinityⅡ型高效液相色譜儀(美國安捷倫科技有限公司)。
3 腸溶片的制備方法
3.1 載藥丸芯
將羥丙甲纖維素E5(15%)分散在80℃純化水中，加入堿式碳酸鎂(10%)和蘭索拉唑(29%)，攪拌均勻，得上藥混懸液。將蔗糖丸芯(46%)置于流化床中，待物料溫度達(dá)到38℃以上開始噴上藥混懸液，噴完后保持同樣的參數(shù)干燥10min。分別過30和55目篩，收集30~55目的微丸，得載藥丸芯。
3.2 隔離衣層將羥丙甲纖維素E5(8.3%)在80℃純化水中分散攪拌，冷卻至澄清; 加入滑石粉(8.3%)，攪拌成混懸液。將載藥丸芯(83.4%)置于流化床中，待物料溫度達(dá)到38℃以上開始噴液，噴完后保持同樣的參數(shù)干燥10min。分別過30和55目篩，收集30~55目的微丸，得隔離衣微丸。
3.3 腸溶衣層將聚山梨酯80(1%)、檸檬酸三乙酯(2%)和單硬脂酸甘油酯(1%)加入純化水中攪拌均勻，再加入尤特奇L30D-55(12.7%)水分散體中，攪拌均勻，得混懸液。將隔離衣微丸(83.3%)置于流化床中，待物料溫度達(dá)到25℃以上開始噴混懸液，噴完后保持同樣的參數(shù)干燥10min。干燥后分別過30和45目篩，收集30~50目的微丸，得到蘭索拉唑腸溶微丸。
3.4 腸溶微丸壓片及處方優(yōu)化將蘭索拉唑腸溶微丸、MCC102、甘露醇、交聯(lián)聚維酮XL-10、阿斯帕坦(0.5%)、檸檬酸(1%)、草莓香精(0.5%)和硬脂酸鎂置料斗混合機(jī)中混合，再使用壓片機(jī)壓片，得腸溶口崩片。
由于腸溶口崩片的壓片輔料成分性質(zhì)不同、在處方中的作用不同，所以各成分的合理配比是制成優(yōu)良處方的關(guān)鍵。前期研究中，對各輔料在處方中的作用進(jìn)行了分析，對腸溶口崩片制劑壓片工藝影響較大的輔料有MCC、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂等。在前期研究的基礎(chǔ)上，選取MCC(A)、硬脂酸鎂(B)、交聯(lián)聚維酮(C)、蘭索拉唑腸溶微丸(D)作為4個因素，確定正交實驗水平(見表1)。以稀釋劑甘露醇補足剩余處方量，并根據(jù)口崩片制劑應(yīng)用特點，分別以崩解時限、脆碎度、黏沖情況和在酸中60min的溶出度(見表2)，按照L9(34)正交表進(jìn)行實驗，對各指標(biāo)結(jié)果加權(quán)后進(jìn)行綜合評分[綜合評分=崩解時限評分×0.3+脆碎度評分×0.2+黏沖評分×0.2+在酸中60min溶出度×0.3]。
4 崩解時限測定方法
取本品，按照《中華人民共和國藥典》2020年版通則0921進(jìn)行檢查，應(yīng)在60s內(nèi)全部崩解并通過篩網(wǎng)，重復(fù)測定6片。
5 脆碎度測定方法
取本品約0.65g，吹去片劑脫落的粉末，精密稱重，置脆碎度儀圓筒中，轉(zhuǎn)動100次，取出，同法除去粉末，精密稱重，減失重量不得超過1%，且不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。
6 體外釋放度測定方法取本品按照《中華人民共和國藥典》2020年版通則0931第二法(槳法)測定，以0.1mol·L-1鹽酸溶液為溶出介質(zhì)Ⅰ，在轉(zhuǎn)速為75r·min-1下進(jìn)行溶出實驗，1h后取溶液25mL，濾過，棄去初濾液10mL，取續(xù)濾液作為供試品溶液Ⅰ，立即將37℃磷酸鹽緩沖液425mL緩慢加入溶出杯中，迅速用2mol·L-1鹽酸溶液或2mol·L-1氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.80±0.05，作為溶出介質(zhì)Ⅱ，繼續(xù)溶出45min，取溶液25mL，濾過，棄去初濾液10mL，取續(xù)濾液加溶出介質(zhì)Ⅱ稀釋制成1mL中約含蘭索拉唑16μg的溶液，作為供試品溶液Ⅱ。另精密稱取蘭索拉唑?qū)φ掌?0mg，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，作為對照品貯備液，精密量取對照品貯備液適量，加0.1mol·L-1鹽酸稀釋至1mL中含2.4μg的對照品溶液，作為對照品溶液Ⅰ。取供試品溶液Ⅰ和對照品溶液Ⅰ，照紫外分光光度法，在332nm波長處分別測定吸光度，計算每片的釋放量; 再精密量取對照品貯備液1mL，置100mL量瓶中，加溶出介質(zhì)Ⅱ稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液Ⅱ，取供試品溶液Ⅱ和對照品溶液Ⅱ，照紫外分光光度法，在286nm波長處分別測定吸光度，計算每片的釋放量。
7 含量均勻度測定方法
取本品1片，置100mL量瓶中，加入0.1mol·L-1氫氧化鈉溶液30mL，超聲使片劑完全崩解并使蘭索拉唑溶解，加乙腈65mL，室溫放置1h，加乙腈稀釋至刻度，搖勻，離心，取上清液濾過，棄去初濾液5mL，精密量取續(xù)濾液適量，用0.1mol·L-1氫氧化鈉溶液-乙腈(3∶7)稀釋制成每1mL中含蘭索拉唑12μg的溶液，作為供試品溶液。另取蘭索拉唑?qū)φ掌愤m量，精密稱定，同法操作制成1mL溶液中含蘭索拉唑?qū)φ掌?2μg的溶液。照紫外分光光度法，在294nm波長處測定吸光度，計算含量。文章內(nèi)容由凡默谷小編查閱文獻(xiàn)選取，排版與編輯為原創(chuàng)。如轉(zhuǎn)載，請尊重勞動成果，注明【來源：凡默谷公眾號】。
結(jié)果
1 壓片處方優(yōu)化結(jié)果
直觀分析結(jié)果見表3。
各因素對指標(biāo)影響的大小次序為A>D>C>B，即MCC用量對崩解時限、在酸中的溶出度、脆碎度、黏沖情況影響最顯著，R值為13.00; 蘭索拉唑腸溶微丸和交聯(lián)聚維酮用量對腸溶口崩片各性能的影響次之，R值分別為11.67和8.67; 而硬脂酸鎂對制劑的影響最小，R值為1.67。最佳組合為A2B3C2D1，即MCC為20%、硬脂酸鎂為2%、交聯(lián)聚維酮為7%、蘭索拉唑腸溶微丸為15%。
2 質(zhì)量考察
按照優(yōu)化處方連續(xù)制備3批樣品，分別測定崩解時限、脆碎度、含量、含量均勻度、溶出曲線，結(jié)果見表4和圖1。
3 穩(wěn)定性考察
將制得的蘭索拉唑口崩片進(jìn)行鋁塑包裝，置于40 ℃， 75%ＲH 條件下6 個月進(jìn)行穩(wěn)定性考察，結(jié)果見表5 和圖2。結(jié)果表明，40 ℃放置6 個月樣品脆碎度、崩解時限、含量、有關(guān)物質(zhì)和溶出度均無明顯變化，產(chǎn)品穩(wěn)定性較好。
討論
本研究采用流化床上藥法制備載藥丸芯，流化床包衣得到腸溶微丸，最后將腸溶微丸與其他輔料混合，壓制成蘭索拉唑腸溶口崩片。微丸壓片在初期考察時出現(xiàn)黏沖現(xiàn)象，可能是由于口崩片中含有大量的甘露醇、疏水性的MCC用量較少導(dǎo)致黏沖，此外，硬脂酸鎂用量也會影響?zhàn)_情況。壓片過程中，如果腸溶微丸在片中的占比過多，微丸在壓片的時候被壓碎，會導(dǎo)致在酸中的溶出出現(xiàn)突釋現(xiàn)象。口崩片的崩解時限受崩解劑和MCC的影響。
本品為腸溶制劑，在體外釋放度方法開發(fā)過程中，選用了不同pH的釋放介質(zhì)，模擬藥物進(jìn)入人體消化道后的過程，并對蘭索拉唑在各所用釋放介質(zhì)中的紫外吸收進(jìn)行了考察，結(jié)果見圖3。蘭索拉唑在溶出介質(zhì)Ⅰ和Ⅱ中的最大吸收波長分別為332和286nm，因此確定了體外釋放度的檢測波長。
本研究以崩解時限、黏沖情況、脆碎度和溶出度作為指標(biāo)，通過四因素三水平的正交實驗，篩選出了優(yōu)化后的處方，并用優(yōu)化后的處方進(jìn)行連續(xù)3批的樣品制備。結(jié)果表明，以優(yōu)化后的處方制備的樣品溶出度、崩解時限、脆碎度、含量和含量均勻度均符合要求。穩(wěn)定性考察結(jié)果表明，40℃放置6個月樣品脆碎度、崩解時限、含量、有關(guān)物質(zhì)和溶出度均無明顯變化，產(chǎn)品穩(wěn)定性良好。
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