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【關(guān)鍵詞】境外生產(chǎn)化學(xué)藥品；進(jìn)口藥品；注冊檢驗(yàn)；樣品；標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；申報(bào)資料；共性問題；監(jiān)管科學(xué)

新版《中華人民共和國藥品管理法》[1] 和《藥品注冊管理辦法》[2]構(gòu)建了以人民為中心的藥品注冊管理體系[3-4]，隨著我國創(chuàng)新藥品上市進(jìn)程的逐步加快，越來越多的境外生產(chǎn)化學(xué)藥品在中國獲批上市[5-6]。 注冊檢驗(yàn)是境外生產(chǎn)化學(xué)藥品在中國境內(nèi)上市的必要條件，根據(jù)審評需要，可由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱“藥審中心”）啟動或由藥品注冊申請人（以下簡稱“申請人”）在審評受理前聯(lián)系檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)啟動[7]，檢驗(yàn)工作由中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱“中檢院”）組織口岸藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)施[2]。 為了促進(jìn)申請人、中檢院和口岸藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)注冊檢驗(yàn)工作規(guī)范化水平的提升，中檢院制定發(fā)布了《藥品注冊檢驗(yàn)工作程序和技術(shù)要求規(guī)范（ 試行）》2020年版（ 以下簡稱《 工作規(guī)范》）[8]，但在實(shí)際注冊檢驗(yàn)工作中暴露的一些問題，制約了注冊檢驗(yàn)工作的高效開展。

本文針對化學(xué)藥品注冊分類中境外生產(chǎn)的1類、2類和5類藥品，參照《工作規(guī)范》文件要求，結(jié)合工作實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，梳理總結(jié)共性問題，分析形成原因，提出有針對性的應(yīng)對策略，以期幫助申請人規(guī)避常見問題，并為相關(guān)制度文件的修訂提供參考借鑒，提升注冊檢驗(yàn)工作質(zhì)量。 本文針對境外生產(chǎn)化學(xué)藥品的注冊檢驗(yàn)（簡稱為“注冊檢驗(yàn)”）工作進(jìn)行研究。

1.境外生產(chǎn)化學(xué)藥品注冊檢驗(yàn)工作程序和技術(shù)要求

《工作規(guī)范》 中附件1.2為化學(xué)藥品注冊檢驗(yàn)用資料、樣品、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和特殊試驗(yàn)材料的具體要求，是申請人籌備注冊檢驗(yàn)用材料的重要依據(jù)，也是檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行資料審核的參考標(biāo)準(zhǔn)，以下將重點(diǎn)圍繞上述要求和申請程序等進(jìn)行共性問題分析。

2.注冊檢驗(yàn)共性問題分析

2.1.1 申請人填報(bào)的基本資料

根據(jù)注冊檢驗(yàn)申報(bào)的流程，申請人會依次向藥審中心提交《注冊申請表》、獲得檢驗(yàn)通知單或補(bǔ)充資料通知、在口岸藥品監(jiān)督管理局獲得進(jìn)口通關(guān)單、在中檢院進(jìn)口藥品注冊檢驗(yàn)平臺填報(bào)打印《境外生產(chǎn)藥品注冊檢驗(yàn)登記證明網(wǎng)上確認(rèn)表》（以下簡稱《網(wǎng)上確認(rèn)表》）[9]，其中涉及藥品名稱、藥品生產(chǎn)廠家、包裝規(guī)格、批號等易出現(xiàn)問題的信息[10-11]，對應(yīng)信息的一致性關(guān)系詳見表1。 需要注意的是《注冊申請表》作為藥品注冊工作的起始材料，其填報(bào)信息將作為后續(xù)工作的重要參考，應(yīng)給予高度關(guān)注，同時《網(wǎng)上確認(rèn)表》 作為注冊檢驗(yàn)環(huán)節(jié)申請人信息自查和中檢院資料審核的重要文件，同樣應(yīng)予以重視。

▲表1- 注冊檢驗(yàn)用資料信息一致性對應(yīng)表

藥品名稱、藥品生產(chǎn)廠、包裝規(guī)格的信息在國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱“國家藥監(jiān)局”）網(wǎng)上辦事大廳藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)、中國國際貿(mào)易單一窗口、中檢院進(jìn)口藥品注冊檢驗(yàn)平臺均需申請人分別填報(bào)，因此應(yīng)完全相同，即上述機(jī)構(gòu)要求的《注冊申請表》、進(jìn)口通關(guān)單和《網(wǎng)上確認(rèn)表》中相關(guān)信息應(yīng)一致。 在工作中發(fā)現(xiàn)存在資料中藥品生產(chǎn)廠不一致的情況，其主要原因?yàn)樯暾埲嗽诓煌脚_填報(bào)時使用的生產(chǎn)廠家簡稱不同。 批號信息僅需在藥品通關(guān)和注冊檢驗(yàn)時填報(bào)，因此進(jìn)口通關(guān)單和網(wǎng)上確認(rèn)表中的批號信息應(yīng)一致，造成批號不一致的情況，多為申請人粗心填錯所致，如批號編制較復(fù)雜的原料藥，容易造成漏填部分信息或?qū)⒆帜?ldquo;Ｏ”錯寫成數(shù)字“０”等。

2.1.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和藥品通用技術(shù)資料

申請人申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展注冊檢驗(yàn)工作的唯一標(biāo)準(zhǔn)，藥品通用技術(shù)資料反映了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)開發(fā)的完整性、方法的可行性和質(zhì)控指標(biāo)的合理性。《工作規(guī)范》要求申請人提供按照現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》 格式整理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和起草說明，未強(qiáng)制要求檢驗(yàn)方法必須采用《中華人民共和國藥典》收載的方法。

對于境外生產(chǎn)藥品，通常采用全球化的運(yùn)營模式，使用全球統(tǒng)一的放行標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)方法多參考原研國家的藥典開發(fā)，其中存在的問題多集中在申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)注明按照《中華人民共和國藥典》制定，而方法驗(yàn)證等藥學(xué)資料依據(jù)國外藥典研究，例如：各國藥典澄清度檢查法中濁度標(biāo)準(zhǔn)液的濁度級號、溶液的顏色檢查中標(biāo)準(zhǔn)比色液色號、重金屬檢查操作中酸的選擇、溶出度判定方法的不一致，以及含量均勻度的操作方法和判定標(biāo)準(zhǔn)不一致，使得質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與方法驗(yàn)證材料不匹配，不同的檢驗(yàn)方法以及不同的判定標(biāo)準(zhǔn)，造成了檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)無法按照申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告檢驗(yàn)結(jié)果[12-13]。 在實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)微生物相關(guān)檢驗(yàn)項(xiàng)目此類問題也比較突出。 涉及微生物檢驗(yàn)的項(xiàng)目主要為注射劑和無菌原料等無菌產(chǎn)品的無菌檢查，以及非無菌制劑和原料藥的微生物限度檢查，申請人提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中微生物相關(guān)項(xiàng)目參考《中華人民共和國藥典》 四部1101無菌檢查法制定，其對應(yīng)使用的應(yīng)為中國醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理中心（CMCC）供應(yīng)的菌株，而方法驗(yàn)證參考《美國藥典》等國外藥典開發(fā)，對應(yīng)的應(yīng)為美國典型菌種保藏中心（ATCC）供應(yīng)的菌株，但目前《中華人民共和國藥典》和國外藥典就該問題還未協(xié)調(diào)一致，微生物檢驗(yàn)用標(biāo)準(zhǔn)菌株尚未互認(rèn)或?qū)Φ仁蛰d[14]，無法對等使用相應(yīng)菌種開展檢驗(yàn)。 另一類造成不一致的原因多為翻譯錯誤所致。 如國外廠商提供的外文材料要求使用磷酸二氫鈉配制緩沖溶液作為溶出介質(zhì)，而中文的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)錯誤地翻譯為了磷酸二氫鉀。又如將外文中磷酸鹽緩沖溶液配制方法的稱樣量由7.1ｇ錯誤地翻譯成了0.71g，導(dǎo)致緩沖液濃度降低10倍，這都極有可能使得檢驗(yàn)數(shù)據(jù)無法真實(shí)反映藥品的溶出特性。 此外，還存在申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有些檢項(xiàng)關(guān)鍵參數(shù)缺失、檢驗(yàn)方法表達(dá)不清等現(xiàn)象，都將會影響注冊檢驗(yàn)的開展。

為順利開展標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核工作，中檢院在《境外生產(chǎn)藥品注冊檢驗(yàn)資料目錄》中設(shè)計(jì)了“復(fù)核項(xiàng)目名稱”供申請人填寫。 對于申請復(fù)核項(xiàng)目的名稱，應(yīng)依據(jù)申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行明確，對于發(fā)補(bǔ)檢驗(yàn)的項(xiàng)目，其名稱應(yīng)參照藥審中心補(bǔ)充資料通知中“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”明確的項(xiàng)目名稱進(jìn)行確定，即申請復(fù)核項(xiàng)目的名稱應(yīng)與申報(bào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目名稱以及補(bǔ)充資料通知要求的項(xiàng)目名稱一致，避免ｐＨ值、酸度、酸堿度的混用，以及甲磺酸烷基酯誤寫為甲磺酸烷基脂等問題的發(fā)生。

2.1.3 樣品出廠檢驗(yàn)報(bào)告書 

《工作規(guī)范》要求申請人提供的送檢樣品出廠檢驗(yàn)報(bào)告書應(yīng)按申報(bào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，這樣不僅可以證明境外生產(chǎn)廠家對未來在中國上市的藥品具備相應(yīng)的檢驗(yàn)?zāi)芰?，保障藥品質(zhì)量，也可方便口岸藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)對復(fù)核檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比對。 但部分申請人提供的出廠檢驗(yàn)報(bào)告書采用內(nèi)控方法或放行標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，所使用方法和限度與在中國申報(bào)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一致，抑或是存在提供工藝驗(yàn)證批的檢驗(yàn)報(bào)告書與實(shí)際送檢樣品的批次不符等問題。

2.2.1 樣品的包裝和剩余效期

注冊檢驗(yàn)工作不僅為了考查檢驗(yàn)方法的可行性，為準(zhǔn)確評估未來在中國上市藥品的質(zhì)量，對送檢的樣品包裝和剩余效期同樣做出了要求。 《化學(xué)藥品注冊受理審查指南（試行）》[15]規(guī)定，在中國提交申報(bào)注冊時需提供境外藥品管理機(jī)構(gòu)出具的允許該藥品上市銷售證明文件，即除1類新藥外，藥品在國內(nèi)提出注冊檢驗(yàn)申請前，應(yīng)已在境外獲批上市，具備商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)能力，可以提供上市包裝樣品。 但在實(shí)際的工作中發(fā)現(xiàn)，存在樣品信息與注冊申請信息不一致的情況，具體表現(xiàn)為在上市申請或補(bǔ)充申請時，使用白盒樣品用于檢驗(yàn)，還有在以更換生產(chǎn)廠家為目的提出補(bǔ)充申請時，提供原生產(chǎn)廠家樣品的情況。 在原料藥的注冊檢驗(yàn)中，常見的問題是送檢樣品的直接接觸藥品包裝材料與申報(bào)的包裝材料不一致，《工作規(guī)范》允許在適當(dāng)?shù)臈l件下選用與申報(bào)相一致的包裝材料進(jìn)行分裝后送樣，例如：申報(bào)的直接接觸藥品包材為聚乙烯袋，申請人應(yīng)選擇相同材質(zhì)的聚乙烯袋進(jìn)行分裝，不宜更換成玻璃瓶或塑料瓶分裝樣品，以保證包裝材料對藥品的質(zhì)量不會產(chǎn)生影響。 對于涉及微生物限度或無菌項(xiàng)目的，為了避免樣品污染，還應(yīng)提供用于該檢項(xiàng)的獨(dú)立包裝樣品。

樣品的籌備期間，申請人還需重點(diǎn)關(guān)注送檢樣品的剩余效期。 《工作規(guī)范》規(guī)定樣品的有效期應(yīng)距有效期末一般不少于2個注冊檢驗(yàn)周期，對于同時進(jìn)行樣品檢驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的，應(yīng)當(dāng)不少于180個工作日，僅進(jìn)行樣品檢驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)不少于120個工作日。 在實(shí)際工作中了解到，申請人通常需從其他國家市場調(diào)運(yùn)藥品或要求生產(chǎn)廠家生產(chǎn)新批次樣品用于注冊檢驗(yàn)，調(diào)回已發(fā)往其他國家銷售的藥品，其時間往往是不可預(yù)計(jì)的，而對已經(jīng)做好排產(chǎn)計(jì)劃的生產(chǎn)廠家提出新的生產(chǎn)需求，則需要等待更長時間。在實(shí)踐工作中曾出現(xiàn)申請人提出了泡罩包裝藥品的注冊申請，但實(shí)際提供了瓶裝樣品，待其重新準(zhǔn)備好泡罩包裝樣品，時間已經(jīng)過了1年之久。

2.2.2 樣品的送檢量

申請人在準(zhǔn)備處方相同的液體制劑、半固體制劑（如軟膏、乳膏等）時，如審評中心沒有特殊的要求，存在有多種規(guī)格的，可按《工作規(guī)范》要求，根據(jù)具體情況確定一種規(guī)格的 ３ 批樣品和其他規(guī)格至少一批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。 例如：造影劑碘佛醇注射液存在 50 mL: 17.5 g(I),100 mL:35 g(I),50 mL: 16 g(I),100 m:32 g(I)等多種規(guī)格，在臨床使用時根據(jù)造影目的的不同，會選擇使用不同的劑量規(guī)格[16]，由于前后兩兩規(guī)格濃度相同，因此申請人可在前2種包裝規(guī)格中選擇一種送檢３批樣品，另外一種送檢1批，后2種包裝規(guī)格亦是如此。 此類情況在大輸液類品種中較為常見，如準(zhǔn)備全部規(guī)格各 ３ 批樣品，易對申請人籌備樣品造成壓力，也會造成檢驗(yàn)資源的浪[17]。

注冊檢驗(yàn)用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在有關(guān)物質(zhì)和含量測定中發(fā)揮了重要的“標(biāo)尺”作用[18]。 《工作規(guī)范》規(guī)定申請人應(yīng)隨送檢樣品提供標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的檢驗(yàn)報(bào)告書及相關(guān)研究資料，如果為中檢院、美國藥典委員會、歐洲藥典委員會等官方機(jī)構(gòu)發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，可提供檢驗(yàn)報(bào)告書等材料。 如果為申請人自行標(biāo)定的，還需提供結(jié)構(gòu)確證、含量測定等研究資料，但若申請人提供的資料信息不全或賦值不準(zhǔn)確，將無法準(zhǔn)確反映檢驗(yàn)結(jié)果。

與此同時，由于每種標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定的時間可能不同，存在所有標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)無法同時滿足剩余效期要求的可能，為滿足送檢要求，申請人可能會分批重新標(biāo)定，造成互相等待的情況。 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的剩余效期要求與樣品相同，但申請人多關(guān)注樣品而忽略標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，造成送檢時剩余效期已不滿足要求。

對于超出現(xiàn)行版《中華人民共和國藥典》 標(biāo)準(zhǔn)中使用和其他不易獲得的特殊實(shí)驗(yàn)材料，包括檢驗(yàn)所需使用的特殊色譜柱、特殊試劑等，申請人應(yīng)同時送檢并提供必要的使用說明文件。 特別是對于一些已經(jīng)停產(chǎn)或境內(nèi)存有量較少的特殊儀器，申請人應(yīng)提前做好調(diào)研溝通，確保檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)具備相應(yīng)儀器及配件，并提供特定型號的試劑耗材，評估不同廠家試劑對檢驗(yàn)結(jié)果的影響，保證檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。

3.應(yīng)對策略與建議

新版《中華人民共和國藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》 發(fā)布實(shí)施后，國家藥監(jiān)局、中檢院、藥審中心配套發(fā)布了多項(xiàng)文件，對注冊檢驗(yàn)的工作程序和技術(shù)規(guī)范都提出了具體要求。 建議監(jiān)管部門加強(qiáng)工作要求培訓(xùn)講解，持續(xù)收集匯總申請人常見問題并公示解答，指導(dǎo)申請人規(guī)范注冊檢驗(yàn)工作。 申請人自身應(yīng)及時跟蹤學(xué)習(xí)最新文件，加強(qiáng)業(yè)內(nèi)交流，分享經(jīng)典案例，掌握工作動態(tài)，做好內(nèi)部培訓(xùn)，提升注冊人員專業(yè)能力。

《工作規(guī)范》 是指導(dǎo)申請人規(guī)范準(zhǔn)備注冊檢驗(yàn)用資料、樣品和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等材料的重要文件，也是中檢院執(zhí)行審核工作的重要依據(jù)，其在規(guī)范注冊檢驗(yàn)工作的同時，也為申請人提供了一個公平競爭的平臺。 隨著創(chuàng)新藥品全球同步研發(fā)申報(bào)等新情況的增多，《工作規(guī)范》已無法解決現(xiàn)階段注冊檢驗(yàn)工作中出現(xiàn)的新問題、新矛盾。 建議加快《工作規(guī)范》的修訂工作，充分聽取申請人、行業(yè)協(xié)會、監(jiān)管部門、審評機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)等相關(guān)單位在執(zhí)行過程中發(fā)現(xiàn)的問題和提出的建議，在堅(jiān)持“四個最嚴(yán)”基本要求的前提下，以有利于人民群眾用藥安全和服務(wù)藥品監(jiān)管為目的，進(jìn)一步優(yōu)化程序[19]，探討從審評環(huán)節(jié)開始的信息化貫通、多渠道溝通交流以及科學(xué)制定送檢量等方面的可行性，以適應(yīng)日益增長的全球同步研發(fā)現(xiàn)狀，滿足人民群眾的用藥需求。

關(guān)注申報(bào)資料、樣品和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的一致性問題，提供符合要求的注冊檢驗(yàn)用材料，是順利進(jìn)入注冊檢驗(yàn)環(huán)節(jié)的最快方法。 樣品和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)如存在問題，往往需要較長時間才可解決，考慮到跨國公司全球供貨的生產(chǎn)模式，建議申請人規(guī)劃好注冊檢驗(yàn)申請的時間節(jié)點(diǎn)，提前做好樣品排產(chǎn)和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定工作，結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)備適宜的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，如僅需進(jìn)行系統(tǒng)適用性確認(rèn)，可提供系統(tǒng)適用性溶液或混合標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，而需進(jìn)行定量檢驗(yàn)的，則應(yīng)提供單獨(dú)組分的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，保證剩余效期符合規(guī)定，同時充分考慮?；返忍厥庠噭┑倪\(yùn)輸條件和備案要求。 對原料藥而言，建議根據(jù)品種的特性，選擇有資質(zhì)和條件的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分裝，避免濕度影響或微生物污染，保障樣品質(zhì)量。

發(fā)補(bǔ)檢驗(yàn)多為上市許可申請和補(bǔ)充申請審評中，藥審中心基于風(fēng)險提出的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)單項(xiàng)復(fù)核或部分項(xiàng)目復(fù)核[20]。 建議申請人在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)前，做好充分的調(diào)研和質(zhì)量研究工作，結(jié)合申報(bào)品種在各國藥典中的收載情況、ICH和藥審中心發(fā)布的指導(dǎo)原則等，統(tǒng)籌考慮《中華人民共和國藥典》 的特點(diǎn)，科學(xué)、完整、合理地制定質(zhì)控項(xiàng)目和限度。 在開發(fā)檢驗(yàn)方法時，還應(yīng)考慮檢驗(yàn)用儀器設(shè)備的適用性和耐用性，盡量選取普適性較好的通用型儀器，避免使用過時或停產(chǎn)的儀器。 同時建議申請人關(guān)注國際藥品研發(fā)動態(tài)和突發(fā)事件，如藥品基因毒性雜質(zhì)事件等[21-23]，及時開展產(chǎn)品評估和方法開發(fā)，以便能夠高效應(yīng)對品種的補(bǔ)充申請或發(fā)補(bǔ)檢驗(yàn)。

如因發(fā)補(bǔ)需再次啟動檢驗(yàn)的，建議申請人與藥審中心加強(qiáng)溝通，在明確檢驗(yàn)項(xiàng)目后向中檢院提出注冊檢驗(yàn)申請，在此期間，申請人應(yīng)盡快確認(rèn)已有技術(shù)資料能否支撐發(fā)補(bǔ)檢驗(yàn)開展。 一方面，如需建立新質(zhì)控項(xiàng)目或開發(fā)新檢驗(yàn)方法的，應(yīng)關(guān)注發(fā)補(bǔ)時限，在規(guī)定的時限內(nèi)完成新方法的開發(fā)；另一方面，在開展發(fā)補(bǔ)檢驗(yàn)時，申請人仍需按照《工作規(guī)范》 要求，準(zhǔn)備注冊檢驗(yàn)用資料、樣品和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，特別需要注意的是，發(fā)補(bǔ)檢驗(yàn)用樣品的自檢報(bào)告書，應(yīng)按發(fā)補(bǔ)要求采用新方法出具，而非按照原檢驗(yàn)方法和限度要求進(jìn)行檢驗(yàn)。