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01.研究背景

皮膚是人體最大的器官，具有保護、感知與調(diào)節(jié)機體的功能。由于皮膚與外界環(huán)境直接接觸，因而更容易受到物理的、化學的和/或生物的損傷。使用敷料進行皮膚傷口護理最早可追溯自4000年前的古埃及人。傳統(tǒng)的傷口敷料，例如紗布、繃帶和脫脂棉等，僅僅起到吸收滲液和隔離的作用。而且，由于較強的吸水性和較差的保水性，這些敷料吸收滲液后很容易變干、變硬，不利于傷口的愈合；此外，直接與創(chuàng)面接觸的敷料層易于與新生皮膚肉芽組織長成一體，揭除時不可避免地會造成二次損傷?，F(xiàn)代傷口敷料由多種天然的和/或人工合成的聚合物制成，形式多樣，包括但不限于薄膜、泡沫和凝膠等?，F(xiàn)代敷料不但具有傳統(tǒng)敷料的隔離和吸收多余傷口滲液的功能，還可使傷口保持一定的濕度，從而促進傷口愈合（依據(jù)濕性傷口愈合理論）。此外，現(xiàn)代敷料對創(chuàng)面的粘附力較低，有利于定期更換，避免二次損傷。

對于難愈性慢性皮膚傷口而言，除了要具有隔離、吸收滲液和保持傷口濕潤功能外，賦予水凝膠更多的先進功能比如抗菌、黏附/止血、抗氧化、藥物遞送、刺激響應性、導電性、以及最近興起的傷口監(jiān)測等尤為重要。先進功能水凝膠敷料的制備除了需要考慮選擇合適的凝膠化材料，制備方法和策略也很關鍵。綜述文章“Functional Hydrogels as Wound Dressing to Enhance Wound Healing”，系統(tǒng)地總結了科學研究和臨床應用中先進功能水凝膠敷料的常用制備策略。

 

02.傷口愈合的基本過程

傷口愈合是恢復皮膚完整性及其功能的過程，它通常包括4個連續(xù)的、相互重疊的階段，即止血（僅對于有出血的傷口）、炎癥、增殖和重塑（圖1）。不同的階段有不同的細胞行為，涉及不同的細胞類型。

 

圖1. 傷口愈合的4個階段，即止血、炎癥、增殖和重塑階段。

 

03.先進功能水凝膠的制備策略

文中總結了多種先進功能水凝膠敷料的制備策略。水凝膠的先進功能主要包括抗菌、抗氧化、自愈合、黏附/止血、藥物遞送、導電性、刺激響應性和傷口監(jiān)測等（圖2）。下面將對各種先進功能的水凝膠敷料的制備策略逐一進行簡要描述。

 

圖2. 水凝膠敷料的先進功能。

 

3.1抗菌水凝膠敷料制備策略

細菌感染是傷口愈合中最常見且不可避免的挑戰(zhàn)。目前臨床上治療感染性傷口的首選策略仍然是使用抗菌藥物，包括抗生素如阿莫西林、環(huán)丙沙星及其他抗菌藥物如聚維酮碘、醋酸氯己定。為了解決細菌耐藥性的問題，科學家們一直在努力尋找新的抗菌策略，形成了以下3種抗菌敷料制備策略：1）將水凝膠與具有廣譜抗菌作用的金屬離子如銀離子、鋅離子和銅離子等結合，來達到抗菌的效果；2）將水凝膠與具有光熱效應的金屬材料和碳基材料如碳納米管和石墨烯等進行組合，通過光熱效應來實現(xiàn)抗菌目的；以及3）使用帶有正電荷的材料，或在支架材料上偶聯(lián)帶正電荷的多肽序列來制備抗菌水凝膠敷料。殼聚糖因具有正電荷而被廣泛應用于抗菌敷料的開發(fā)。正電荷可與帶負電荷的細菌細胞膜結合，通過破壞細菌細胞膜從而殺死細菌（圖3）。

 

圖3.常見的抗菌水凝膠敷料制備策略。

 

3.2黏附和止血水凝膠敷料制備策

止血是傷口愈合的早期階段。作為一種基礎功能，止血通常涉及對傷口進行封閉，因此常與黏附功能結合起來。黏附水凝膠可以牢牢地貼在傷口部位，防止出血的同時，還起到隔離和防止感染的作用。其制備策略之一為，使用具有一定粘附特性的多糖材料如葡萄聚糖、海藻酸鈉和殼聚糖等進行制備。殼聚糖帶有正電荷，可通過靜電相互作用黏附到生物組織上。此外，較常見的黏附水凝膠制備策略為嫁接具有黏附特性或疏水相互作用的功能基團到支架材料上，賦予其組織黏附功能。常見的具有黏附特性的官能團包括醛基、巰基和多巴胺，它們可以與生物組織中廣泛存在的氨基發(fā)生席夫堿反應，實現(xiàn)組織黏附。長鏈烷基可以通過疏水相互作用實現(xiàn)組織黏附（圖4）。除了依賴水凝膠的黏附作用止血，止血還可以通過殼聚糖、季氨、陽離子多肽等帶正電荷的材料與帶負電的血細胞間的靜電相互作用，促進血液凝固。添加鈣離子，一種凝血因子，也是止血水凝膠敷料制備的一種策略（圖5）。

 

圖4. 組織黏附水凝膠敷料制備策略。

 

圖5. 止血水凝膠傷口敷料制備策略。

 

3.3抗氧化和抗炎水凝膠敷料制備策略

炎癥是傷口愈合的第二個階段，主要涉及多種免疫細胞如巨噬細胞和中性粒細胞等的募集，該階段的作用是殺死細菌和清除細菌碎片。過度炎癥會引起創(chuàng)面高氧化應激和活性氧（包括超氧陰離子，過氧化氫，羥基自由基和一氧化氮）水平的升高，隨后通過觸發(fā)鏈式反應來破壞細胞，如脂質(zhì)過氧化，或DNA和蛋白質(zhì)的氧化，延遲傷口愈合?？寡趸瘎┛梢灾泻透叻磻缘淖杂苫?，避免自由基對機體造成損傷?？寡趸z敷料制備時一般通過添加抗氧化的活性物質(zhì)來達到抗氧化的作用。多酚抗氧化劑是一類常見的天然抗氧化劑，包括茶多酚，白藜蘆醇、花青素和姜黃素等，常被用于制備抗氧化水凝膠敷料。多巴胺因其含有的兒茶酚基團亦具有良好的抗氧化作用，含有多巴胺的水凝膠顯示了良好的抗氧化性。其他活性物質(zhì)包括蜂蜜、蘆薈、阿拉伯膠、絲膠、阿魏酸、櫟精（槲皮素）、白芨多糖、黃芪甲苷和多巴胺樣酚類化合物沒食子酸（gallic acid）等均具有抑制炎癥的作用。導電材料聚苯胺（polyaniline）和苯胺四聚體（aniline tetramer）亦被證實具有優(yōu)異的DPPH自由基清除能力（圖6）。

 

圖6. 抗氧化和抗炎水凝膠敷料制備策略。

 

3.4可控藥物遞送水凝膠敷料制備策略

水凝膠的多孔結構使其天然地適于作為藥物載體進行可控藥物遞送?？股厥亲畛Ｓ玫倪f送藥物，而隨著對傷口愈合機制的深入了解，可遞送的物質(zhì)已經(jīng)擴展到活細胞、生長因子、細胞因子和趨化因子等。脂肪來源的干細胞（ADSCs）是常用的負載于水凝膠中用于促進傷口愈合過程中血管再生的細胞類型。研究發(fā)現(xiàn)，負載于水凝膠中的ADSCs可以表達各種促血管生成的生長因子如PIGF、VEGF和TGF-β。此外，水凝膠也可負載骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSCs)、人臍帶間充質(zhì)干細胞、成纖維細胞、表皮細胞和內(nèi)皮祖細胞等用于傷口愈合。將生長因子負載于水凝膠中也是常用的水凝膠敷料制備策略。EGF和FGF是兩種最常用的制備水凝膠敷料的生長因子。其中，F(xiàn)GF對血管再生、炎癥控制、傷口愈合和神經(jīng)再生等方面均有重要作用，但其較短的半衰期嚴重限制了它的應用。通過靜電相互作用，生長因子可在一定時間長度內(nèi)存儲在水凝膠中，并可控按需釋放，有效調(diào)節(jié)愈合進程，促進傷口愈合效果。此外，F(xiàn)GF-2、VEGF、KGF、血小板衍生的生長因子BB、白細胞介素-8、巨噬細胞炎癥白-3α、基質(zhì)衍生因子-1（SDF-1）和重組人粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子(rhGM-CSF)也被裝載到不同水凝膠中，并被證實可以促進肉芽組織形成、血管再生和再上皮化，從而促進傷口愈合。另外，藥物遞送水凝膠敷料還可用于遞送氣體包括O2（改善慢性缺氧創(chuàng)面）和NO（血管舒張作用）、miRNAs和其他功能物質(zhì)如多肽和蛋白質(zhì)等（圖7）。

 

圖7.可控藥物遞送水凝膠敷料制備策略。

 

3.5自愈水凝膠敷料制備策略

水凝膠敷料形成的物理屏障是防止傷口外部細菌感染的重要手段。然而，當暴露在外部張力或組織活動中時，一般的水凝膠容易斷裂或破碎。自愈水凝膠可以在斷裂的情況下自己愈合，恢復結構完整性。大多數(shù)自愈水凝膠是基于組分動態(tài)化學策略制備的，其中涉及到水凝膠交聯(lián)網(wǎng)絡形成過程中的動態(tài)和可逆化學鍵。自愈水凝膠根據(jù)其愈合機制可分為物理自愈水凝膠和化學自愈水凝膠。物理自愈水凝膠通過在分子、低聚物或聚合物鏈之間形成動態(tài)的非共價相互作用（包括疏水相互作用、宿主−客體相互作用、氫鍵、結晶、聚合物−納米復合材料相互作用和多種分子間相互作用）來重建網(wǎng)絡。三肽Phe-Gly-Gly酯衍生物和瓜環(huán)之間可通過宿主−客體非共價相互作用形成超分子水凝膠。得益于超分子水凝膠的動態(tài)特性，它可以在接觸FDA批準的藥物美金剛胺后溶解，使其很容易從傷口上清除（圖8A）。相比于非共價交聯(lián)的物理自愈水凝膠，化學自愈水凝膠目前應用更廣泛，它們通過動態(tài)共價鍵，包括苯硼酸酯、二硫、亞胺、酰肼、可逆自由基反應和可逆Diels−Alder環(huán)加成，形成重建網(wǎng)絡。其中，基于席夫堿（亞胺）結構的動態(tài)共價鍵是最常采用的化學自愈水凝膠傷口敷料制備策略。席夫堿結構是氨基和醛基相互作用形成的。例如，酰肼改性透明質(zhì)酸和末端苯甲醛修飾的F127三嵌段共聚物可形成具有動態(tài)席夫堿結構和物理膠束的雙交聯(lián)水凝膠，具有快速凝膠和剪切變薄性能（圖8B）。此外，基于金屬配位和多巴胺動態(tài)結構的自愈水凝膠也是常用的制備策略。

 

圖8. 自愈水凝膠傷口敷料制備策略。

 

3.6 刺激響應水凝膠敷料制備策略

刺激響應性水凝膠能響應外部環(huán)境（如溫度、pH值、光）的變化，產(chǎn)生不同程度的大小或形狀變化。溫敏水凝膠是一種常用的刺激響應傷口敷料制備策略。人體正常生理溫度為37 ℃左右，而用于制備水凝膠傷口敷料的熱敏材料一般具有低于生理溫度的臨界溶液溫度（LCST），保證了其在正常體溫下的凝膠行為?？勺⑸涞牡蜏亓鲃铀z前體溶液在生理溫度下注入傷口后，可迅速轉(zhuǎn)化為非流動水凝膠狀態(tài)，大大簡化了水凝膠的使用，使治療過程簡單、易于實現(xiàn)。通常用于制備溫敏性水凝膠的材料有N-異丙基丙烯酰胺（NIPAM）單體及其聚合物PNIPAM（LCST約為32 ℃）、聚乙二醇（PEG）、聚異腈多肽（PIC)、甲基纖維素和羥丁基殼聚糖。PNIPAM水凝膠的疏水性隨溫度的升高而增加，導致溶脹率的降低。因此，基于PNIPAM的熱敏藥物釋放水凝膠敷料在生理溫度下發(fā)生疏水收縮，然后擠出多余的水，加速藥物的釋放，但在室溫下沒有藥物被釋放。PEG是一類常用的溫敏水凝膠制備材料。其中，PF127包含親水和疏水段，具有良好的熱響應。將生長因子如bFGF在4 ℃下溶解于肝素-PF127混合溶液中，然后將混合后的溶液注射到傷口上，液體在37 ℃下立即凝膠化，成功裝載生長因子。pH響應水凝膠是另一種常用的刺激響應傷口敷料制備策略。正常皮膚的pH維持在4−6的范圍內(nèi)。一旦皮膚受傷，傷口pH值在止血和炎癥階段會略有下降，而在增殖階段pH會升高，最終修復傷口的pH將恢復正常水平（5.5−6.5）。然而，對于炎癥異常持續(xù)的慢性傷口，如感染、燒傷、褥瘡和糖尿病，pH值將始終保持堿性。利用這個特性，可以用含有抗炎作用的單寧酸的水凝膠來處理早期階段的傷口，其酸性環(huán)境會促進單寧酸的釋放，從而抑制細菌生長，促進傷口愈合。類似地，研究者們也制備了利用堿性環(huán)境促進藥物釋放的水凝膠敷料，用來處理堿性的慢性傷口。此外，pH響應水凝膠還可以用于實時監(jiān)測傷口狀態(tài)（詳見3.8部分）。第三種常見的響應性水凝膠敷料制備策略為光響應策略，其最大的優(yōu)勢是容易控制。光響應水凝膠已在光熱抗菌部分（3.1部分）提及，除了可以通過光熱效應引起溫度升高，光還可以引起物質(zhì)的釋放，如光基試劑孔雀石綠甲醇堿（MGCB）可在光照條件下釋放氫氧根離子，引起pH值變化（圖9）。

 

圖9. 刺激響應水凝膠敷料制備策略。

 

3.7 導電水凝膠敷料制備策略

傷口愈合期間，創(chuàng)面帶有的正電荷與周圍整個皮膚帶有的負電荷結合，形成所謂的皮膚電池。并且，創(chuàng)面處的內(nèi)源性電場也被認為是一個導致細胞向創(chuàng)面定向遷移的信號。研究表明，向放置在創(chuàng)面上的電極施加外部電流（模擬創(chuàng)面的內(nèi)源性電流）有利于巨噬細胞、中性粒細胞和角質(zhì)形成細胞的遷移，并進一步加速傷口的閉合。利用皮膚的這個特性，同時考慮到進行外源性電刺激需要使用大規(guī)模的電子設備的局限性，制備導電水凝膠敷料正在成為一種非常有前景的策略。研究已證實，具有類似于皮膚電導率的電活性敷料，有利于傷口的再生和修復。制備導電水凝膠常用的導電材料包括聚苯胺、苯胺四聚體、碳納米管、氧化石墨烯、聚吡咯、納米銀、聚噻吩及其衍生物PEDOT。多個研究表明，含有這些導電材料的電活性水凝膠敷料均能促進傷口愈合（圖10）。例如，多巴胺修飾透明質(zhì)酸和具有多巴胺涂層的還原氧化石墨烯通過兒茶酚基團的氧化偶聯(lián)，形成了復合導電水凝膠，具有多種功能包括抗氧化、組織黏附和止血、導電、光熱抗菌和藥物緩釋能力。此外，由甲基丙烯酸縮水甘油酯功能化季氨化殼聚糖（QCSG）、GelMA和氧化石墨烯（GO）制備的多重抗菌水凝膠，具有包括內(nèi)在抗菌、光熱抗菌和藥物緩釋抗菌等多重抗菌能力，并能有效抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（圖10）。

 

圖10.導電水凝膠敷料制備策略。

 

3.8 傷口監(jiān)測水凝膠敷料制備策略

傷口愈合是一個高度復雜的過程，傷口環(huán)境也在不斷發(fā)生著變化，而實時地監(jiān)測傷口環(huán)境的變化對適時地改變傷口處理策略是非常重要的。常見的傷口監(jiān)測水凝膠敷料制備策略主要涉及可對溫度、pH和/或葡萄糖水平等進行監(jiān)測的傳感器的整合。根據(jù)傷口環(huán)境的變化，將能響應這些變化的治療策略如溫敏藥物釋放等設計到水凝膠敷料中，可以實現(xiàn)更加精準的傷口控制和治療。例如，有研究者將pH響應變色介孔樹脂珠摻雜到海藻酸鹽纖維上，并通過3D打印構建含有多孔pH傳感器陣列的水凝膠。這種水凝膠可以通過測量顏色變化，提供傷口的實時數(shù)據(jù)如細菌感染和抗生素釋放。

 

圖11. 傷口監(jiān)測水凝膠敷料制備策略。

 

04.總結與展望

作為最近幾十年來廣受關注的材料，水凝膠在傷口敷料領域的研究和應用逐年增加。隨著材料科學的發(fā)展，傷口愈合機制的深入了解，以及臨床需求的不斷深化，水凝膠的功能也從原來的單一物理覆蓋發(fā)展為現(xiàn)代的多功能復合，呈現(xiàn)出越來越智能化的趨勢。該綜述涵蓋了科學研究和臨床應用中水凝膠敷料的各種先進功能，包括抗菌、黏附和止血、抗炎和抗氧化、物質(zhì)遞送、自愈合、刺激響應、導電性、傷口監(jiān)測以及實現(xiàn)這些功能的水凝膠制備策略。我們借此對先進功能水凝膠傷口敷料及其制備策略有了較全面的了解。同時也應該明白，從科學研究到臨床應用是一條非常艱難的道路，需要科學家、企業(yè)家和臨床醫(yī)生不斷的努力才有可能成功。