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雙優(yōu)試驗(yàn)改寫口服藥天花板

在家族性高膽固醇（HeFH）試驗(yàn)里，EnlicitideDecanoate展現(xiàn)出了碾壓式的實(shí)力。相較于安慰劑，它能使LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇，俗稱“壞膽固醇”）的降幅達(dá)到驚人的58%。這一數(shù)據(jù)如同在平靜湖面投入巨石，激起千層浪。（此處可配簡化數(shù)據(jù)圖，清晰展示安慰劑組與EnlicitideDecanoate組LDL-C的變化對比，橫坐標(biāo)為組別，縱坐標(biāo)為LDL-C降幅百分比）。LDL-C作為引發(fā)心血管疾病的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，其大幅降低意味著患者的健康風(fēng)險(xiǎn)也隨之急劇下降。

而在混合療法組（AddOn）試驗(yàn)中，EnlicitideDecanoate更是直接挑戰(zhàn)了現(xiàn)行口服藥王炸組合“依折麥布+貝派度酸”。依折麥布通過抑制腸道膽固醇吸收，貝派度酸則抑制肝臟內(nèi)膽固醇合成，兩者聯(lián)手在口服降脂領(lǐng)域一直占據(jù)重要地位。但EnlicitideDecanoate卻以顯著優(yōu)勢勝出，再次證明了自身強(qiáng)大的降脂能力。這一結(jié)果不僅是對現(xiàn)有口服降脂藥物格局的沖擊，更是為高血脂患者提供了更優(yōu)的治療選擇。

藥物的耐受性和安全性，也是衡量其臨床價(jià)值的重要指標(biāo)。EnlicitideDecanoate是一種分子量為1612的大分子環(huán)肽，卻憑借獨(dú)特的結(jié)構(gòu)成功躲過了腸胃的分解。與許多藥物經(jīng)肝臟代謝不同，它主要依靠腎臟代謝，這一特性有效規(guī)避了肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。在臨床試驗(yàn)中，其不良反應(yīng)率低于3%，良好的耐受性意味著患者能夠更好地堅(jiān)持治療，從而提高治療效果和生活質(zhì)量。

在藥物研發(fā)中，給藥頻率也是影響患者依從性的關(guān)鍵因素。EnlicitideDecanoate通過癸酸酯修飾實(shí)現(xiàn)了藥物的緩釋。癸酸酯作為一種長鏈脂肪酸衍生物，其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)能夠延緩藥物的釋放速度，使藥物在體內(nèi)保持穩(wěn)定的血藥濃度。癸酸酯修飾延長半衰期至約 72 小時(shí)，為開發(fā)每周一次劑型提供可能。

環(huán)肽黑科技

EnlicitideDecanoate能夠取得如此優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)，離不開其背后的環(huán)肽黑科技，以獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，在高血脂治療領(lǐng)域掀起了一場技術(shù)革命。

從分子結(jié)構(gòu)上看，EnlicitideDecanoate是一款三環(huán)、口服可利用的環(huán)肽，其獨(dú)特的三螺旋結(jié)構(gòu)是實(shí)現(xiàn)高效靶向的關(guān)鍵。PCSK9蛋白與LDLR的結(jié)合區(qū)域結(jié)構(gòu)復(fù)雜，猶如一把精密的鎖，而傳統(tǒng)小分子難以找到合適的“鑰匙”去干擾它們的結(jié)合。EnlicitideDecanoate的環(huán)肽三螺旋結(jié)構(gòu)可以精準(zhǔn)地結(jié)合PCSK9。與抗體相比，環(huán)肽結(jié)構(gòu)更小、更靈活，能夠更容易地穿透細(xì)胞膜，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部發(fā)揮作用，這使得它在調(diào)節(jié)PCSK9功能時(shí)更具優(yōu)勢。

在藥物研發(fā)過程中，篩選出高親和力的活性分子是關(guān)鍵的第一步。默沙東運(yùn)用了mRNA展示術(shù)，從百萬級肽庫中成功篩出了MK-0616。mRNA展示技術(shù)是一種新興且強(qiáng)大的體外多肽篩選技術(shù)，其核心是借助嘌呤霉素形成mRNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物，將多肽表型篩選與基因型直接聯(lián)系起來。具體來說，首先制備DNA庫，再通過RNA聚合酶將其轉(zhuǎn)錄成mRNA，并將嘌呤霉素連接到mRNA上。接著進(jìn)行體外翻譯，生成相應(yīng)的肽，經(jīng)過環(huán)化修飾等一系列步驟，最終得到mRNA/cDNA-嘌呤霉素-肽偶聯(lián)物庫。將這個(gè)庫與靶蛋白孵育、洗滌、擴(kuò)增、富集與測序，就能篩選出與靶蛋白高親和力的結(jié)合肽。傳統(tǒng)的篩選方法如同在茫茫大海里撈針，效率低下，而mRNA展示技術(shù)則像是配備了高精度的導(dǎo)航系統(tǒng)。它能夠在短時(shí)間內(nèi)對海量的肽庫進(jìn)行篩選，比傳統(tǒng)篩選提速20倍，大大縮短了藥物研發(fā)周期，提高了研發(fā)效率。

EnlicitideDecanoate作為首個(gè)成功實(shí)現(xiàn)口服的PCSK9抑制劑，打破了“肽類不可口服”的鐵律，具有里程碑式的意義。長期以來，肽類藥物由于在胃腸道中易被酶降解、難以穿透腸上皮細(xì)胞等問題，口服生物利用度極低，大多只能通過注射給藥，這給患者帶來了極大的不便。EnlicitideDecanoate的成功，為GLP-1等其他重磅靶點(diǎn)的肽類藥物開發(fā)提供了新路徑。以GLP-1受體激動劑為例，目前上市的大多為注射劑型，患者需要頻繁注射，依從性較差。EnlicitideDecanoate的技術(shù)經(jīng)驗(yàn)或許能啟發(fā)科研人員，通過對肽類結(jié)構(gòu)的優(yōu)化、修飾，以及借助新型的遞送技術(shù)，開發(fā)出更多口服肽類GLP-1藥物，讓患者擺脫頻繁注射的困擾，提高治療的便利性和依從性。

PCSK9戰(zhàn)國時(shí)代

隨著默沙東口服PCSK9抑制劑的成功，PCSK9靶點(diǎn)藥物市場迎來了前所未有的激烈競爭，各路諸侯紛紛布局，一場圍繞高血脂治療的千億市場爭奪戰(zhàn)已然打響。

安進(jìn)的Repatha和賽諾菲的Praluent作為抗體派的代表，早在2015年就獲批上市，在市場上已經(jīng)占據(jù)了一定的份額，2024年安進(jìn)Repatha銷售額達(dá)到22億美元。它們通過特異性地結(jié)合PCSK9蛋白，阻止其與LDLR的結(jié)合，從而增加LDLR對LDL-C的攝取和清除。然而，抗體類藥物的一大弊端就是需要頻繁注射，通常每兩周或一個(gè)月進(jìn)行一次皮下注射，這對于需要長期治療的高血脂患者來說，無疑是一個(gè)不小的負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響了患者的用藥依從性。

諾華的Inclisiran則代表了siRNA派。它利用RNA干擾技術(shù)，通過抑制PCSK9基因的表達(dá)，減少PCSK9蛋白的合成，從而降低LDL-C水平。Inclisiran最大的優(yōu)勢在于其長效性，只需每半年注射一針，大大提高了患者的用藥便利性，2025年一季度銷售額就達(dá)到3.33億美元。但siRNA藥物也并非完美無缺，它存在肝蓄積風(fēng)險(xiǎn)。由于siRNA主要在肝臟中發(fā)揮作用，長期使用可能會導(dǎo)致藥物在肝臟中不斷蓄積，從而對肝臟功能產(chǎn)生潛在的不良影響，這也限制了其更廣泛的應(yīng)用。

基因編輯派以Verve等公司為代表，采用CRISPR等基因編輯技術(shù)，直接對PCSK9基因進(jìn)行編輯，實(shí)現(xiàn)單次治療，一勞永逸。從理論上講，這種方法能夠徹底解決PCSK9相關(guān)的高血脂問題。然而，基因編輯技術(shù)涉及到對人類基因的直接操作，存在諸多倫理爭議和潛在風(fēng)險(xiǎn)，如脫靶效應(yīng)可能導(dǎo)致不可預(yù)測的基因突變，引發(fā)其他健康問題。目前，基因編輯派仍處于早期臨床研究階段，距離大規(guī)模臨床應(yīng)用還有很長的路要走。

阿斯利康在小分子派領(lǐng)域積極布局，其研發(fā)的小分子PCSK9抑制劑已推進(jìn)到三期臨床階段。小分子藥物具有結(jié)構(gòu)簡單、合成成本低、口服生物利用度高等潛在優(yōu)勢。但目前該小分子抑制劑的效力存疑，在前期臨床試驗(yàn)中，其降低LDL-C的效果與其他成熟療法相比，并沒有展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，還需要更多的臨床數(shù)據(jù)來驗(yàn)證其療效和安全性。

而默沙東的EnlicitideDecanoate作為環(huán)肽派的領(lǐng)軍產(chǎn)品，憑借口服便利性和優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)實(shí)現(xiàn)了雙殺。它既克服了抗體類藥物需要頻繁注射的缺點(diǎn)，又避免了siRNA藥物的肝蓄積風(fēng)險(xiǎn)和基因編輯技術(shù)的倫理困境，還在臨床療效上展現(xiàn)出強(qiáng)大的競爭力。這種全方位的優(yōu)勢，讓EnlicitideDecanoate在PCSK9市場競爭中脫穎而出，有望成為高血脂治療領(lǐng)域的新標(biāo)桿。

在這場PCSK9市場的全球爭奪戰(zhàn)中，中國藥企也在積極卡位。信達(dá)生物托萊西單抗（IBI306）已上市，君實(shí)生物 JS002 進(jìn)入 III 期臨床，它們在臨床試驗(yàn)中也表現(xiàn)出了良好的降脂效果，為國內(nèi)高血脂患者提供了更多的治療選擇。然而，在口服PCSK9抑制劑賽道上，國內(nèi)目前仍處于空白狀態(tài)。默沙東的EnlicitideDecanoate的成功，無疑給國內(nèi)藥企敲響了警鐘，也提供了借鑒。未來，國內(nèi)藥企能否在口服PCSK9抑制劑領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破，打破國外藥企的壟斷，值得期待。