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諾西那生鈉化學(xué)結(jié)構(gòu)為18個(gè)修飾的寡核苷酸組成的RNA，進(jìn)行的修飾為2’-O-（2-甲氧乙基）（2’-MOE）及硫代修飾，屬反義寡核苷酸藥物。臨床用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）。SMA病因?yàn)槿旧w5q上的SMN1基因缺失或突變，導(dǎo)致SMN2不能產(chǎn)生足夠的SMN蛋白，脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退行性病變。Spinraza可與SMN2的mRNA前體結(jié)合，置換參與剪接的蛋白質(zhì)，增加外顯子的包含率，提高細(xì)胞的SMN蛋白產(chǎn)量，緩解SMA的臨床和病理表現(xiàn)。

諾西那生鈉注射液由Biogen Idec Ltd公司開發(fā)，2016年12月23日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，其后已在歐盟（2017-5-30批準(zhǔn)）、日本、加拿大、韓國(guó)等國(guó)上市。FDA和歐盟批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為脊髓性肌萎縮（SMA），規(guī)格2.4mg/ml，鞘內(nèi)給藥，商品名為Spinraza。原研諾西那生鈉注射液于2019年獲批進(jìn)口中國(guó)。

諾西那生鈉注射液，規(guī)格2.4mg/ml，鞘內(nèi)給藥，用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）。本品主要使用人群包括新生兒-17歲少年。用法用量為每次給藥劑量12mg/5ml，第0、14、28、63天各給藥一次，然后每4個(gè)月給予一次維持劑量。

脊髓性肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy）已收錄在衛(wèi)健委等部門發(fā)布的《第一批罕見病目錄》中（國(guó)衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2018〕10號(hào)，2018-5-11）。

諾西那生鈉及其注射液未被任何國(guó)家藥典收載。

參比制劑情況

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公布了諾西那生注射液的參比制劑，為原研進(jìn)口產(chǎn)品，具體如下表所示：

參比制劑于2019年獲批進(jìn)口中國(guó)，原價(jià)70萬/針，價(jià)格昂貴，故國(guó)內(nèi)已有多家企業(yè)申請(qǐng)仿制。

2、國(guó)內(nèi)申報(bào)情況

目前國(guó)內(nèi)只有原研進(jìn)口產(chǎn)品，3家諾西那生鈉注射液仿制藥正在申請(qǐng)中，具體如下表所示：

目前有3家原料藥申報(bào)，目前登記狀態(tài)均為I，具體如下表所示：

原料藥的合成采用經(jīng)典的固相合成工藝，是目前較為前沿的技術(shù)。

以上原料藥及其注射液目前均未通過技術(shù)審評(píng)。

3、仿制難點(diǎn)

該產(chǎn)品采用較為前沿的工藝生產(chǎn)，在進(jìn)行仿制或者監(jiān)管機(jī)構(gòu)在審評(píng)過程中均會(huì)非常謹(jǐn)慎。

3.1 原料藥的仿制難點(diǎn)

原料藥結(jié)構(gòu)的一致性證明

如何通過合適的表征手段來證明仿制諾西那生鈉原料藥的結(jié)構(gòu)與參比制劑中的活性物質(zhì)一致？該結(jié)構(gòu)確證存在較大難度。

首先是有效成分的一致性：包括序列和結(jié)構(gòu)、非對(duì)映異構(gòu)體及理化性質(zhì)；其次是非有效成分的控制，即雜質(zhì)的控制。FDA個(gè)藥指南中80%的內(nèi)容是關(guān)于非對(duì)映異構(gòu)體研究的。

一級(jí)序列和化學(xué)結(jié)構(gòu)可以通過LC、MS、NMR等手段進(jìn)行表征，為了確保仿制原料藥與參比制劑原料藥對(duì)映異構(gòu)體的一致性，需控制可能影響對(duì)映異構(gòu)體組成結(jié)構(gòu)的反應(yīng)試劑和反應(yīng)條件。在每次延伸循環(huán)后，使用適當(dāng)?shù)姆椒y(cè)量每個(gè)硫代磷酸酯核苷酸連接處的R/S構(gòu)型比例，即優(yōu)化工藝控制，以更好控制構(gòu)型比例。

其分析方法的關(guān)注點(diǎn)如下：①正交檢測(cè)，即需要使用多種分析技術(shù)對(duì)其進(jìn)行分析檢測(cè)；②平行檢測(cè)，至少使用3批樣品進(jìn)行平行檢測(cè)；③所用方法需經(jīng)過充分驗(yàn)證，以證明方法的可行性。

總的來說，其仿制難點(diǎn)在于：原研廠家公布的數(shù)據(jù)不充分；非對(duì)映異構(gòu)體的組成難以證明，并且與合成工藝參數(shù)密切相關(guān)，原研廠家并未公布工藝參數(shù)細(xì)節(jié)；簡(jiǎn)單通過序列和結(jié)構(gòu)的表征很難證明仿制藥和原研藥活性物質(zhì)的一致性。

雜質(zhì)控制存在困難

雜質(zhì)種類繁多，現(xiàn)有分析技術(shù)無法完全分離；許多雜質(zhì)結(jié)構(gòu)和API差異較小；雜質(zhì)分析會(huì)被非對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)一步復(fù)雜化。同時(shí)，F(xiàn)DA及ICH未發(fā)布任何關(guān)于寡核酸藥雜質(zhì)控制的相關(guān)指南，即雜質(zhì)控制缺少具體的指導(dǎo)建議。

總的來說，非對(duì)映異構(gòu)體是小核酸仿制藥結(jié)構(gòu)相似性證明的關(guān)鍵，也是難點(diǎn)所在，雜質(zhì)分析是原研藥和仿制藥共同的難點(diǎn)和重點(diǎn)。

3.2 諾西那生鈉注射液仿制關(guān)注點(diǎn)

本品為罕見病用藥，批量較小。FDA/EMA公開了本品的處方信息，其處方組成包括二水合磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉、氯化鉀、二水合氯化鈣、六水氯化鎂、氫氧化鈉溶液、鹽酸溶液及純化水。本品用于鞘內(nèi)給藥，需控制pH、滲透壓、電解質(zhì)在生理范圍內(nèi)。同時(shí)，需關(guān)注內(nèi)毒素限度設(shè)定是否合理；本品為一次性無菌等滲溶液，不含防腐劑；原輔料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)需要滿足注射劑用途。

原料藥理化特征研究

EMA公開的審評(píng)報(bào)告顯示其質(zhì)控項(xiàng)目包括性狀、鑒別、含量（IP-HPLC-UV-MS）、純度和有關(guān)物質(zhì)（IP-HPLC-UV-MS）、可抽取體積、pH、滲透壓、不溶性微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌及包裝密封性檢測(cè)（采用高壓泄漏法進(jìn)行檢測(cè)）。企業(yè)在仿制時(shí)可參考EMA或FDA公開審評(píng)報(bào)告對(duì)諾西那生鈉注射液進(jìn)行質(zhì)量研究，并擬定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

其實(shí)，原料藥理化特性表征非常重要，需對(duì)自制制劑和參比制劑進(jìn)行物理化學(xué)表征，以證明原料藥在制劑中聚集狀態(tài)或高階結(jié)構(gòu)的一致性，其表征手段包括但不限于圓二色譜法（CD）、差示掃描量熱法（DSC）、粒度排阻色譜法（SEC）及超速離心沉降速度分析（SV-AUC）等，以充分證明原料藥結(jié)構(gòu)的一致性。

FDA說明書顯示本品貯藏條件為2~8℃保存，需依據(jù)擬定貯藏條件合理設(shè)計(jì)穩(wěn)定性考察條件。

4、小結(jié)

本品所用原料藥的結(jié)構(gòu)確證及雜質(zhì)分析均存在難度，或許CDE也需要召開專家咨詢會(huì)才能做出相應(yīng)的決策。

目前，在中國(guó)已上市3款小核酸藥物，分別為諾西那生鈉注射液、英克司蘭鈉注射液及托夫生注射液，但國(guó)內(nèi)目前均無仿制藥獲批上市，由于結(jié)構(gòu)確證的復(fù)雜性及雜質(zhì)控制所面臨的挑戰(zhàn)，此類產(chǎn)品的仿制面臨很多困難和挑戰(zhàn)，雖然諾西那生鈉已有多家企業(yè)申報(bào)仿制，但其獲批之路或許異常艱辛。

參考文獻(xiàn)

FDA個(gè)藥指南