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溶出數(shù)據(jù)顯示，擬定的omaveloxolone膠囊，50毫克，在擬定溶出介質(zhì)（即50 mol磷酸鈉緩沖液中，pH值6.8，%1的SLS）中45min實(shí)現(xiàn)完全溶解。

2）溶出方法區(qū)分力

a）原料藥粒徑分布（PSD）的變化 

申請(qǐng)人通過(guò)有意生產(chǎn)具有不同PSD原料藥批次的制劑，研究了溶出方法對(duì)原料藥粒度改變的區(qū)分力，如表6所示。溶出結(jié)果如圖4所示，表明擬定溶出方法無(wú)區(qū)分PSD變化的能力。

表6: 無(wú)定型原料藥變異PSD溶出區(qū)分力研究

圖4 Omaveloxolone膠囊的平均溶出曲線（N=18），50mg，無(wú)定型原料藥粒度變化，在%1SLS的pH 6.8磷酸鹽緩沖鹽，100rpm轉(zhuǎn)速

FDA審評(píng)：

Omaveloxolone是一種BCS IV類藥物，具有中/高生物藥劑學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。FDA期望擬定溶出方法對(duì)關(guān)鍵物料屬性（CMAs）和關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）具有一定的區(qū)分能力。期望該方法能夠區(qū)分原料藥PSD變化。然而，在上述研究中，擬定溶出方法并沒(méi)有區(qū)分原料藥粒徑分布（PSD）變化。原因可能是三批次原料藥之間的PSD差異不顯著。在生物藥劑學(xué)問(wèn)詢中，F(xiàn)DA進(jìn)一步要求企業(yè)研究擬定溶出方法是否能區(qū)分原料藥PSD的更大差異。

企業(yè)在回復(fù)FDA問(wèn)詢時(shí)闡述到，實(shí)際生產(chǎn)中，很難得到有巨大差異PSD的原料藥，同時(shí)企業(yè)也同意修改原料藥PSD接受標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)D90限度進(jìn)行修改，從NMT XXum 修改至NMT XXum。

c）處方變化

企業(yè)通過(guò)改變輔料的比例來(lái)特意生產(chǎn)以下批次，如表7. 對(duì)于這些批次，擬定的溶出方法沒(méi)有展示出區(qū)分力，數(shù)據(jù)如圖5.

表7:改變處方組成

圖5: Omaveloxolone 膠囊50mg規(guī)格平均溶解曲線（N=12），處方比例變化， 在1% SLS磷酸鹽緩沖液pH 6.8，100 rpm轉(zhuǎn)速

FDA審評(píng)意見(jiàn)：

由于原料藥生產(chǎn)過(guò)程限制，企業(yè)無(wú)法得到在PSD上差異很大的不同批次制劑，以進(jìn)一步研究擬定溶出方法的區(qū)分力。然而，擬定溶出方法的區(qū)分力（b）（4）當(dāng)溶出接受標(biāo)準(zhǔn)為Q"= XX% XXmin" 修訂為 Q"= XX% 45 min時(shí)，帶有（b）（4）的批次將被拒絕，這將進(jìn)一步減輕生物藥劑學(xué)風(fēng)險(xiǎn)?？傮w而言，擬定溶出方法被認(rèn)為是可以接受的。

2.溶出數(shù)據(jù)和接受標(biāo)準(zhǔn)

a）溶出數(shù)據(jù) 

企業(yè)提供了10個(gè)臨床批次和3個(gè)注冊(cè)批次的詳細(xì)信息和完整的溶出曲線數(shù)據(jù)（表8和表9）。

發(fā)現(xiàn)幾乎所有溶出數(shù)據(jù)為6粒/批，而不是FDA要求的12粒/批的溶出數(shù)據(jù)。而且，不同批次有不同的取樣時(shí)間點(diǎn)（比如，批170114的取樣時(shí)間點(diǎn)：10，15，20，30，45，60min；批318136R的取樣時(shí)間點(diǎn)：15，30，45，60min），這樣的數(shù)據(jù)導(dǎo)致很難對(duì)比批間的溶出差異。企業(yè)對(duì)于生物藥劑學(xué)IR1的回復(fù)，提供的數(shù)據(jù)見(jiàn)表10.

表8:所有臨床批次和注冊(cè)批次表

9:所有注冊(cè)批次表

10:關(guān)鍵臨床批次和注冊(cè)批次平均溶出曲線數(shù)據(jù)（n=12）

【解讀】

對(duì)于具有BCS IV類特征的化合物，其具有中高生物藥劑學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，即溶出是否可以識(shí)別出那些不合格的批次樣品。這些不合格的樣品可能是不同工藝，或者不同CQA原料藥生產(chǎn)得到的。FDA挑戰(zhàn)了方法對(duì)原料藥粒度的區(qū)分能力，但可惜的是，通過(guò)生產(chǎn)不同粒度原料藥得到的制劑，溶出曲線沒(méi)有表現(xiàn)出差異，即溶出方法對(duì)原料藥粒度變化沒(méi)有區(qū)分力。

企業(yè)通過(guò)變化處方中不同輔料比例得到的批次，擬定的溶出方法測(cè)試數(shù)據(jù)與不同粒度原料藥一樣，沒(méi)有顯示方法的區(qū)分力。FDA的審評(píng)意見(jiàn)中，可以看出溶出方法對(duì)某一參數(shù)或因素的變化，可以表現(xiàn)出區(qū)分力，通過(guò)修訂Q值時(shí)間，區(qū)分出這些參數(shù)/因素變化的批次。

即使是BCS IV類化合物，擬定的溶出方法沒(méi)有在原料藥粒度或處方組成上表現(xiàn)出區(qū)分力，F(xiàn)DA在審評(píng)過(guò)程中提出了一些問(wèn)詢，但沒(méi)有否定該溶出方法，而是希望企業(yè)提供更多的研究數(shù)據(jù)說(shuō)明，以及體內(nèi)的PK數(shù)據(jù)說(shuō)明，擬定方法可以用于批次質(zhì)量放行。

FDA指出企業(yè)提供的不同批次溶出數(shù)據(jù)有一些瑕疵，即取樣時(shí)間點(diǎn)各有不同，無(wú)法進(jìn)行批次之間的溶出曲線對(duì)比，這些批次中有用于確證性臨床的，其溶出數(shù)據(jù)的對(duì)比對(duì)于溶出方法的擬定和接受標(biāo)準(zhǔn)擬定非常關(guān)鍵。