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【問】處方變更：化學(xué)藥品膠囊劑老品種，早期藥學(xué)研究不充分，未進(jìn)行處方相容性研究。現(xiàn)初步判斷處方中某輔料對藥品質(zhì)量有影響，需變更處方，應(yīng)如何開展變更研究驗證工作？

【答】：根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，變更處方中輔料種類一般屬于重大變更，著色劑、矯味劑的變更除外。在開展變更研究前，申請人首先應(yīng)關(guān)注本品是否有參比制劑（若涉及無參比制劑品種的處方重大變更，一般不建議），國內(nèi)已獲批同品種情況，以及是否擬申報一致性評價。建議可結(jié)合品種特性，對變更前后的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行全面的對比研究，如溶出曲線、雜質(zhì)譜等，僅進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目的對比研究通常不足以支持處方的變更。另外，需關(guān)注穩(wěn)定性考察樣品應(yīng)為商業(yè)化生產(chǎn)線生產(chǎn)樣品，考察指標(biāo)應(yīng)全面，考察條件應(yīng)符合ICH Q1的要求。

【問】原料藥變更：變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商，應(yīng)如何評估變更管理類別？應(yīng)開展哪些研究驗證工作？

【答】：按照相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則，原料藥供應(yīng)商的變更包括微小變更、中等變更和重大變更。

如果是減少已批準(zhǔn)原料藥的供應(yīng)商或變更原料藥供應(yīng)商名稱（主體不變），按微小變更管理，不需研究驗證。

如果變更后的原料藥為已獲得批準(zhǔn)的原料藥，且變更前后原料藥的質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）保持一致、或者變更前后原料藥的質(zhì)量（如雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）不一致，但變更前后制劑的質(zhì)量（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）保持一致時，均可按照中等變更管理。

如變更后的原料藥尚未獲得批準(zhǔn)，或當(dāng)原料藥供應(yīng)商的變更導(dǎo)致相關(guān)制劑的質(zhì)量（如溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)等）不一致時，需要按照重大變更管理。

上述原料藥的供應(yīng)商中等及重大變更需要開展的研究驗證工作，在國家藥審中心2024年發(fā)布的《<已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）>原料藥變更的問答》中均分情形進(jìn)行了明確規(guī)定。需要提醒關(guān)注，變更制劑所用原料藥的供應(yīng)商，不同供應(yīng)商原料藥的注冊標(biāo)準(zhǔn)可能有所不同，相關(guān)制劑的原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及制劑的注冊標(biāo)準(zhǔn)如需進(jìn)行相應(yīng)的變更，還應(yīng)參考《<已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）>原料藥變更的問答》三（三）原料藥注冊標(biāo)準(zhǔn)變更的研究要求開展研究驗證工作，并申請關(guān)聯(lián)變更，變更后制劑的質(zhì)量控制水平不得降低。