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01—什么是有源醫(yī)療器械的有效期驗(yàn)證？

有源醫(yī)療器械使用期限是指由醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人通過風(fēng)險(xiǎn)管理保證產(chǎn)品安全有效使用的期限，在該期限內(nèi)產(chǎn)品能夠維持其適用范圍。

02—為什么要做有效期驗(yàn)證？

2019年5月，《有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》正式發(fā)布，為申報(bào)人員和審評人員提供了參考格式和關(guān)鍵信息等內(nèi)容。不僅如此，指導(dǎo)原則也列出了相關(guān)的參考標(biāo)準(zhǔn)，以供申報(bào)和審評人員參考使用。2021年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布第121號公告《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》，醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求及說明中指出“（七）、2.使用穩(wěn)定性：如適用，應(yīng)當(dāng)提供使用穩(wěn)定性/可靠性研究資料，證明在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的使用期限/使用次數(shù)內(nèi)，在正常使用、維護(hù)和校準(zhǔn)（如適用）情況下，產(chǎn)品的性能功能滿足使用要求。

03— 如何設(shè)計(jì)有效期驗(yàn)證方案？

1、適用范圍

適用于有源醫(yī)療器械，既包括有源非植入類器械（醫(yī)療器械軟件除外），也包括有源植入類醫(yī)療器械。

2、評價(jià)方式

一種為醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人根據(jù)評價(jià)或經(jīng)驗(yàn)預(yù)先設(shè)定使用期限，通過一種或多種方法進(jìn)行驗(yàn)證證明預(yù)先設(shè)定值的合理性；一種為醫(yī)療器械注冊申請人/注冊人不預(yù)先設(shè)定期限值，通過一種或多種方法最終確定產(chǎn)品的使用期限。

3、評價(jià)路徑

評價(jià)路徑1為直接對產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證?？梢詫υ摦a(chǎn)品進(jìn)行使用狀態(tài)列舉，完整分析出臨床使用的情況，直接進(jìn)行產(chǎn)品的實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)或者加速老化試驗(yàn)等。試驗(yàn)時(shí)需參考臨床使用頻率和強(qiáng)度、使用環(huán)境的要求。

評價(jià)路徑2為通過將產(chǎn)品（系統(tǒng)）分解為不同子系統(tǒng)/部件的方式進(jìn)行評價(jià)。首先應(yīng)詳細(xì)分析分解關(guān)系，在此基礎(chǔ)上通過不同的分解方式（如將產(chǎn)品分為關(guān)鍵部件及非關(guān)鍵部件和/或特征部件及非特征部件和/或可更換部件及不可更換部件和/或運(yùn)動(dòng)部件及非運(yùn)動(dòng)部件和/或電子部件及機(jī)械部件等）確定產(chǎn)品的使用期限。

有源醫(yī)療器械一般由多個(gè)部件組成，其中發(fā)揮重要作用，與產(chǎn)品預(yù)期用途息息相關(guān)的部件可作為關(guān)鍵部件。關(guān)鍵部件的使用期限一般影響整機(jī)的使用期限。在評估關(guān)鍵部件時(shí)，可能需要考慮以下方面內(nèi)容：關(guān)鍵部件的安全有效性能（例如電介質(zhì)強(qiáng)度、電阻、機(jī)械強(qiáng)度或電池電量等理化特性）是否會(huì)隨時(shí)間退化？關(guān)鍵部件之間是否存在相互作用，導(dǎo)致實(shí)施預(yù)期功能的能力發(fā)生退化？不同生產(chǎn)制造過程或生產(chǎn)制造過程的改變是否對關(guān)鍵部件長期使用性能產(chǎn)生影響？

4、測試樣品數(shù)量

該表格提供了在不同置信水平 1−α和比例p 下，構(gòu)建分布自由的單側(cè)容忍區(qū)間所需的最小樣本量。

行（置信水平 1−α）：表示統(tǒng)計(jì)推斷的置信度。例如，1−α=0.900 表示 90% 的置信水平。

列（比例 p）：表示希望未來觀測值落在單側(cè)容忍區(qū)間內(nèi)的概率。例如，p=0.900 表示要求 90% 的數(shù)據(jù)位于區(qū)間內(nèi)。

表格中的數(shù)值：對應(yīng)置信水平和比例p 下的最小樣本量。例如：

當(dāng)置信水平為 90%（1−α=0.900），且要求 90% 的數(shù)據(jù)在區(qū)間內(nèi)（p=0.900）時(shí)，需要 22 個(gè)樣本。

當(dāng)置信水平和比例均要求極高（如 1−α=0.999，p=0.999）時(shí)，樣本量高達(dá) 6,905。

注冊用的有效期驗(yàn)證測試，為驗(yàn)證以一定置信水平保證總體中至少比例 p 的數(shù)據(jù)高于某個(gè)下限，所以基本設(shè)計(jì)成單側(cè)容忍區(qū)間。根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)等級，樣本量會(huì)有顯著差異，基于企業(yè)實(shí)際情況，如低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品可能只需要滿足置信水平0.90即可，高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品則需要達(dá)到0.95甚至0.99。

5、臨床使用模式

該模式需要涵蓋貯存模式（時(shí)間）、待機(jī)模式（時(shí)間）和工作模式（時(shí)間），在加速老化測試時(shí)，應(yīng)對各狀態(tài)進(jìn)行加速（可以合并但更推薦串行測試）。

6、臨床使用應(yīng)力剖面

大多數(shù)產(chǎn)品臨床使用應(yīng)力主要側(cè)重環(huán)境應(yīng)力（如溫度和濕度等）。

7、確認(rèn)失效模型

根據(jù)產(chǎn)品特性選擇物理模型，如Arrhenius模型。

8、確認(rèn)加速時(shí)間

根據(jù)公式，分別得出3個(gè)狀態(tài)下的加速老化時(shí)間。

9、確定功能測試項(xiàng)目

一般在加速前中后分別進(jìn)行測試，項(xiàng)目包括電氣安全如漏電流、接地電阻和電介質(zhì)強(qiáng)度，以及產(chǎn)品主要/基本性能，已確認(rèn)滿足要求。

10、確認(rèn)失效定義

當(dāng)基本性能測試項(xiàng)目或基本安全測試項(xiàng)目中任意一項(xiàng)測試未通過時(shí)，判定整機(jī)失效。

11、結(jié)果判定

根據(jù)置信度和失效臺(tái)數(shù)，計(jì)算產(chǎn)品平均使用期限下限，與標(biāo)稱使用期限進(jìn)行比較，進(jìn)行判定。