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從動物源膠原蛋白到人源細胞培養(yǎng)基，生物源性材料為醫(yī)療器械帶來了革命性的功能突破，卻也潛藏病毒污染風險。如何確保這些材料的安全無毒？病毒滅活/去除驗證是國際公認的“黃金守門員”。

一、為何必須驗證病毒滅活/去除？

風險來源

原材料污染：

生物源性材料可能攜帶內(nèi)源性病毒（如動物源性病毒的跨物種傳播）或外源性病毒（如生產(chǎn)過程中污染的人源病毒，如HIV、HBV、HCV等）。

例如，豬組織可能攜帶豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV），人源血液制品可能潛伏乙肝病毒（HBV）；

生產(chǎn)引入：培養(yǎng)基中的牛血清、胰酶等輔料存在外源病毒污染風險；

交叉感染：醫(yī)療器械常用于手術(shù)或重癥患者，若殘留病毒可能導(dǎo)致感染擴散，甚至引發(fā)公共衛(wèi)生事件（如瘋牛病傳播引發(fā)的變異克雅氏?。?。

法規(guī)強制要求

中國《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》明確：含生物源性材料的器械必須驗證病毒滅活/清除工藝有效性；

美國FDA、歐盟EMA要求：生產(chǎn)工藝需至少包含兩種不同機制的病毒防控步驟（如“滅活+過濾”）。

二、驗證核心：科學(xué)性與嚴謹性并重

1. 驗證目標

證明生產(chǎn)工藝可穩(wěn)定降低病毒載量（通常要求對數(shù)減少值LRV≥4）；

確保滅活/清除后無殘留感染性病毒。

2. 關(guān)鍵流程

三、主流技術(shù)：如何“殺死”或“趕走”病毒？

1. 滅活技術(shù)

化學(xué)法：如低pH處理、S/D試劑（破壞病毒包膜）；

物理法：巴氏消毒（60℃長時間加熱）、伽馬輻照（破壞核酸）。
特點：直接破壞病毒結(jié)構(gòu)，但對熱敏感或化學(xué)敏感材料不適用。

2. 去除技術(shù)

納米過濾：20-50nm濾膜截留病毒顆粒；

層析純化：利用病毒與目標蛋白的電荷/大小差異分離。
特點：不改變產(chǎn)品活性，但對非包膜小病毒（如PPV）效率有限。

★ 黃金策略：聯(lián)合使用滅活+去除技術(shù)（如先S/D處理再納濾），實現(xiàn)正交性防護！

四、全球監(jiān)管：合規(guī)申報的“通關(guān)密碼”

中國（NMPA）

需提交至少3種病毒的驗證數(shù)據(jù)（包括包膜/非包膜病毒）；

強制要求使用與實際風險匹配的相關(guān)病毒（如豬源產(chǎn)品驗證PERV）。

國際標準（FDA/EMA）

遵循ICH Q5A指南，需評估工藝對“最差條件”的耐受性（如最低滅活劑濃度）；

申報資料需包含第三方實驗室的驗證復(fù)核報告。

五、案例解析：一把“生物心臟瓣膜”的誕生

以動物心包材料制成的心臟瓣膜為例：

原料預(yù)處理：用0.1M NaOH浸泡滅活潛在病毒；

交聯(lián)階段：戊二醛處理進一步破壞病毒結(jié)構(gòu)；

終產(chǎn)品過濾：20nm濾膜去除殘留病毒顆粒；

驗證報告：LRV值達5.8，遠超法規(guī)要求。

六、關(guān)心的幾個問題

Q1：不同國家和地區(qū)對于動物源性醫(yī)療器械病毒清除的法規(guī)要求存在差異，在進行產(chǎn)品出口時，如何確保產(chǎn)品能夠滿足不同地區(qū)的法規(guī)要求？

A：在動物源性醫(yī)療器械的出口過程中，確保產(chǎn)品符合不同國家和地區(qū)的病毒清除法規(guī)要求可以從技術(shù)、法規(guī)和操作層面著手：1.首先應(yīng)基于產(chǎn)品擬進口或出口的國家相關(guān)病毒清除研究的要求，深度調(diào)研并進行差異化分析：例如歐盟要求病毒滅活驗證需符合EN ISO 22442系列標準而美國FDA則需要滿足《 Guidance for Industry: Medical Devices Containing Materials Derived from Animal Sources》而NMPA則以《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》為主，不同法規(guī)的差異可能會導(dǎo)致試驗設(shè)計均有差異。2.病毒清除研究設(shè)計與執(zhí)行：在產(chǎn)品設(shè)計階段，以法規(guī)要求最嚴格的市場為基準進行設(shè)計，確保產(chǎn)品在病毒清除方面具備較高的標準。例如，如果歐盟對某些病毒的清除要求更為嚴格，那么在設(shè)計產(chǎn)品時就應(yīng)遵循歐盟的相關(guān)標準。選擇合適原材料：嚴格篩選動物源原材料供應(yīng)商，確保其提供的原材料符合目標市場的法規(guī)要求。對原材料進行嚴格的病毒檢測和控制，要求供應(yīng)商提供原材料的來源、動物健康狀況、病毒檢測報告等文件。最后應(yīng)結(jié)合法規(guī)要求和產(chǎn)品特點，設(shè)計科學(xué)的病毒清除研究方案。對病毒清除工藝進行充分的驗證和確認，確保其有效性和穩(wěn)定性。3.建議將病毒滅活驗證納入產(chǎn)品研發(fā)和注冊的早期階段，選擇深入了解不同國家和地區(qū)相關(guān)法規(guī)且經(jīng)驗豐富的第三方實驗室進行病毒清除驗證和常規(guī)檢測，這樣可以顯著縮短研發(fā)周期并降低成本。

Q2：在病毒清除工藝的日常生產(chǎn)監(jiān)控中，除了常規(guī)的病毒檢測指標外，還應(yīng)該關(guān)注哪些關(guān)鍵質(zhì)量屬性來確保病毒清除效果的穩(wěn)定性和可靠性？

A：對于日常生產(chǎn)監(jiān)控，可通過工藝參數(shù)（如工藝的時長、溫度、劑量）、設(shè)備性能、物料質(zhì)量、過程控制（確保工藝一致性）等多維度監(jiān)測，以保證病毒清除效果的穩(wěn)定性和可靠性。

對于病毒清除驗證，關(guān)鍵考量點主要包括病毒負載方式的選擇、工藝縮小模型的設(shè)計和實驗設(shè)計，以此保證病毒清除效果的穩(wěn)定性和可靠性。具體體現(xiàn)為：1.  盡可能考量材料的的特性選擇合適的負載浸提方式，保證病毒負載的回收率。2.  對于一些特殊產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，考慮工藝對病毒的滅活效果和對材料性能的損害程度，選用合適的病毒滅活工藝，同時需關(guān)注工藝參數(shù)最差條件對病毒滅活效果的影響。3.  在實驗設(shè)計時，包括完善的預(yù)實驗（毒性及干擾研究）和組別設(shè)計（包括工藝處理和未處理組），避免特殊工藝對病毒滅活的影響。

Q3：帶活細胞的醫(yī)療器械如何進行病毒清除研究？

A：建議在研發(fā)早期與監(jiān)管部門溝通分類意向，根據(jù)作用機制和產(chǎn)品主要功能進行判定，確定產(chǎn)品屬于醫(yī)療器械、藥品（生物制品）或藥械組合產(chǎn)品。所有病毒清除研究都是基于實際生產(chǎn)工藝進行的縮小工藝驗證，會根據(jù)實際生產(chǎn)工藝及樣品類型進行方案設(shè)計和模式病毒的選擇。對于按照藥械組合申報的產(chǎn)品則需同時滿足藥品與器械的病毒安全要求。

Q4：醫(yī)療器械病毒滅活需要驗證幾批？同批是否需要做平行試驗？

A：根據(jù)NMPA要求，病毒滅活需驗證3批次（單次運行），而根據(jù)EMA及FDA要求，可以選擇1批次（重復(fù)運行）或3批次（單次運行）?？梢愿鶕?jù)目標市場要求選擇合適的驗證策略。若只選用一批次樣品進行驗證，則需進行重復(fù)運行即平行試驗。

Q5：做三批時，如果需要做動力學(xué)，三批都需要做嗎？對于輻照是否需要做動力學(xué)？

A：三批次都需要做。是否需要研究病毒滅活動力學(xué)，取決于滅活機制的特性：對于時間依賴性滅活工藝（如化學(xué)滅活），需建立動力學(xué)曲線以驗證滅活速率；而對于劑量依賴性方法（如輻照），只需驗證目標劑量下的滅活效果，無需動力學(xué)研究。

Q6：供應(yīng)商提供了滅活文件，生產(chǎn)商是否需要重復(fù)做？

A：根據(jù)2021年CMDE共識回答，滅活和去除病毒的有效性驗證數(shù)據(jù)可以從動物源材料供應(yīng)商處獲取。而2024年的最新回復(fù)則著重強調(diào)對于感染病毒和傳染性因子的風險控制需至少從源頭控制和工藝過程兩方面著手，申報時需提交風險分析、生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和/或傳染性因子工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料等。若申報過程提交的資料病毒污染風險評估不足、滅活驗證方案不合理或驗證數(shù)據(jù)不符合要求，將直接導(dǎo)致注冊申請被駁回、要求補充資料甚至面臨召回風險。因此，建議結(jié)合供應(yīng)商資料與工藝驗證，確保申報科學(xué)性及完整性。