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臨床前研究設(shè)施的管理應(yīng)確保人員資質(zhì)和培訓(xùn)、動物和樣本處理、標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）、記錄保存等，符合21 CFR第58部分的要求。盡管GLP法規(guī)最初是在動物藥理學(xué)和毒理學(xué)研究的臨床前研究中實施的，但進行臨床研究的CRO也有義務(wù)在處理、分析或儲存生物樣本的醫(yī)學(xué)和生物分析實驗室中執(zhí)行GLP原則。一般來說，所有生成數(shù)據(jù)的實驗室設(shè)置，如果這些數(shù)據(jù)是新藥臨床試驗（IND）提交的一部分，都必須遵守21 CFR第58部分。例如，涉及人類或動物樣本（即體外或體內(nèi)研究）的醫(yī)學(xué)、診斷和生物分析研究實驗室。此外，作為IND的一部分的毒性、遺傳毒性和安全藥理學(xué)研究等標(biāo)準(zhǔn)和重復(fù)給藥研究也應(yīng)符合GLP標(biāo)準(zhǔn)。

在對研究地點進行檢查后，F(xiàn)DA會向臨床研究地點的臨床研究者或臨床前研究的試驗負責(zé)人（SD）發(fā)出483表，詳細說明FDA調(diào)查人員的檢查結(jié)果。隨后，被檢查的設(shè)施會啟動糾正和預(yù)防措施（CAPA），并在書面回復(fù)中向FDA詳細說明。如果測試設(shè)施的回復(fù)被FDA調(diào)查人員認為是不充分的，將發(fā)出警告信（WL），要求糾正所有與相應(yīng)法規(guī)相關(guān)的違規(guī)行為以及檢查團隊提出的任何其他要求，并給予在15個工作日內(nèi)或按要求的時間內(nèi)回復(fù)的機會。

本文旨在評估過去六年間FDA向臨床前研究設(shè)施發(fā)出的警告信（WL）的內(nèi)容。強調(diào)FDA調(diào)查人員在警告信中列出的違規(guī)行為以及測試設(shè)施負責(zé)人實施的CAPA的充分性。旨在確定遵守法規(guī)要求的重要性以及不合規(guī)的后果。對違規(guī)行為分為6類進行討論：1）與SD職責(zé)相關(guān)的違規(guī)行為；2）與質(zhì)量保證部門（QAU）相關(guān)的違規(guī)行為；3）與員工資質(zhì)和培訓(xùn)相關(guān)的違規(guī)行為；4）與研究動物/樣本處理相關(guān)的違規(guī)行為；5）與SOP相關(guān)的違規(guī)行為；6）與研究記錄和樣本保存相關(guān)的違規(guī)行為。

在過去6年中，F(xiàn)DA共簽發(fā)了8封警告信，具體如下：器械與放射健康中心（CDRH）簽發(fā)的警告信數(shù)量最多，其次是生物制品評估與研究中心（CBER），最后是藥品評估與研究中心（CDER），分別為5封、2封和1封。

在8封警告信中，共報告了67項來自不同類別的偏差。與QAU無法履行職責(zé)、文件記錄、不符合研究方案、動物處理偏差以及最終研究報告中的數(shù)據(jù)記錄相關(guān)的違規(guī)行為頻率均為12%。與SD無法履行職責(zé)以及缺乏或不符合相關(guān)SOP的違規(guī)行為頻率均為10%。研究人員資質(zhì)不足以及樣本/試劑和對照處理相關(guān)的違規(guī)行為頻率分別為9%和6%。樣本/記錄保存相關(guān)的偏差頻率最低，為5%。

 

 

與SD職責(zé)相關(guān)的違規(guī)行為

SD必須具備相應(yīng)的教育背景、培訓(xùn)經(jīng)歷和經(jīng)驗，由設(shè)施管理層指定為每項非臨床研究的唯一負責(zé)人。根據(jù)21 CFR第58部分第33節(jié)b款，SD負責(zé)研究的技術(shù)實施、招聘合格人員、數(shù)據(jù)記錄、分析、解釋和報告等職責(zé)。然而，評估的WL顯示，許多SD未能履行其職責(zé)，導(dǎo)致不符合研究方案以及提交的最終報告存在缺陷。

例如，在2022年8月3日的警告信632,553中，研究設(shè)施將SD視為“按需”職位，而不是由QAU人員宣布的永久職位。SD最重要的職責(zé)是確保研究按照批準(zhǔn)的研究方案/計劃進行，任何變更都應(yīng)由其預(yù)先批準(zhǔn)（根據(jù)21 CFR第58部分G小節(jié)“非臨床實驗室研究的方案和實施”）。然而，在該警告信中，研究方案“動物福利監(jiān)測”要求將動物患病、受傷、疼痛和痛苦的多種跡象通知SD和申辦方監(jiān)查員，但這一要求并未得到執(zhí)行。此外，研究記錄顯示動物出現(xiàn)嘔吐、行走時輕微弓背等異常情況，但這些內(nèi)容并未包含在最終研究報告中。這些記錄還揭示了樣本質(zhì)量差和組織收集不足等問題。

此外，GLP要求SD確保數(shù)據(jù)記錄準(zhǔn)確無誤，所有數(shù)據(jù)輸入必須在輸入當(dāng)天注明日期，并由輸入數(shù)據(jù)的人員簽名或蓋章。任何對數(shù)據(jù)的修改都不得掩蓋原始內(nèi)容，必須說明修改的理由，并注明修改的日期、簽名或標(biāo)識。例如，在2024年9月10日的警告信SDWH-687,970中，研究方案要求報告體外細胞毒性測試的所有數(shù)據(jù)（每項測試的6個重復(fù)數(shù)據(jù)），并用于分析。然而，該測試的所有數(shù)據(jù)并未被報告或用于分析，且細胞活力計算的報告值也不準(zhǔn)確。SD未能確認這些內(nèi)容是否被記錄，也未實施或記錄任何糾正和預(yù)防措施。

GLP還要求在最終報告中記錄并說明研究過程中出現(xiàn)的所有偏差或意外觀察結(jié)果，這些結(jié)果可能會影響非臨床實驗室研究的數(shù)據(jù)完整性和質(zhì)量，并詳細解釋可能導(dǎo)致這些偏差的所有因素（21 CFR第58部分G小節(jié)，第58.35節(jié)第6和7款以及第58.185節(jié)第8款）。例如，在2022年8月3日的警告信632,553中，研究記錄顯示動物日常臨床觀察中記錄了“神經(jīng)性抓撓”，但這些信息未包含在最終研究報告中。在2023年10月20日的警告信663,898中，部分動物的給藥數(shù)據(jù)未在最終研究報告中得到充分展示，且一些表明某些動物活動增強的臨床觀察數(shù)據(jù)也未被準(zhǔn)確記錄。

 

與QAU相關(guān)的違規(guī)行為

在非臨床研究設(shè)施中， QAU是最重要的部門之一，負責(zé)開展內(nèi)部審計以評估對研究方案和內(nèi)部程序的合規(guī)性，審查記錄的數(shù)據(jù)，跟蹤培訓(xùn)和完整的研究記錄。如果沒有足夠的QAU監(jiān)督，整個研究的可信度無法得到保證，申辦方和FDA調(diào)查人員將需要更多的保證，以確保最終研究報告中記錄的數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。QAU審計的充分記錄可以確保設(shè)施、設(shè)備、人員、方法、實踐、記錄和控制符合FDA的GLP規(guī)則。

在2024年9月10日的警告信687,970中，設(shè)施管理層未能確保QAU的存在，如21 CFR第58.35節(jié)所述，即未能確保該部門報告的任何偏差通知到SD，也未能確保實施和記錄糾正措施。在許多警告信中，QAU未能履行GLP要求的職責(zé)。例如，在2019年2月12日的警告信562,382中，發(fā)現(xiàn)實驗動物的通氣水平超過了實驗設(shè)施獸醫(yī)給出的說明中規(guī)定的最大量。QAU未能識別對研究動物進行麻醉的手術(shù)技術(shù)人員，也未能保持必要的潮氣量范圍。研究獸醫(yī)未按照相關(guān)SOP對臨床病理學(xué)數(shù)據(jù)進行評估。在同一封警告信中，QAU未審查最終研究報告。

同樣，在2020年3月26日的警告信600,258中，手術(shù)和安樂死記錄顯示，實驗室錯誤地記錄了部分受試動物的數(shù)據(jù)，例如，將羊8（動物編號7182）的數(shù)據(jù)誤寫為羊8B（動物編號7215）在最終報告中。此外，實驗室記錄顯示有15只羊出現(xiàn)了發(fā)熱癥狀，但這些情況未被記錄在最終報告中。在同一封警告信中，最終研究報告缺少Q(mào)AU簽署的聲明。在同一封警告信中，QAU未能保留測試設(shè)施進行的非臨床實驗室研究的總時間表。

與員工資質(zhì)和培訓(xùn)相關(guān)的違規(guī)行為

GLP要求設(shè)施管理層聘請足夠合格的員工，以監(jiān)督研究并執(zhí)行研究方案分配的相關(guān)職責(zé)。根據(jù)21 CFR第58.29節(jié)a款，研究員工應(yīng)通過教育、培訓(xùn)等具備相應(yīng)的資質(zhì)。此外，應(yīng)定期或按需對員工進行GLP要求及其更新的培訓(xùn)，這些培訓(xùn)記錄應(yīng)保存在檔案區(qū)，并可供檢查。然而，多份WL顯示，測試設(shè)施未能為參與或監(jiān)督非臨床實驗室研究的每個人員最新的工作描述、經(jīng)驗和培訓(xùn)記錄進行及時維護。

例如，在2022年8月3日的警告信632,553中，F(xiàn)DA檢查期間未能提供任何針對特定研究方案的培訓(xùn)記錄，這使得研究員工履行職責(zé)的能力受到質(zhì)疑。而在2024年9月10日的警告信687,970中，培訓(xùn)文件未能證明研究員工接受過如何記錄豚鼠皮膚致敏和皮內(nèi)反應(yīng)測試注射部位不良事件（如抓痕、感染）的培訓(xùn)。此外，與皮內(nèi)反應(yīng)測試相關(guān)的培訓(xùn)文件也未解釋如何區(qū)分紅斑和水腫評分，也未能證明研究員工能否使用Magnusson-Kligman量表對豚鼠皮膚致敏進行評分，以及對皮內(nèi)反應(yīng)測試的紅斑和水腫進行評分。盡管公司回應(yīng)中包括了修訂后的SOP、員工培訓(xùn)材料以及參與評分的人員的培訓(xùn)和評估記錄，但FDA認為這些糾正和預(yù)防措施不足，并要求采取有計劃的預(yù)防措施。

同樣，在2020年2月3日的警告信592,280中，F(xiàn)DA調(diào)查人員報告稱，許多參與研究任務(wù)的員工未能更新其工作描述或培訓(xùn)記錄。檢查期間員工檔案中僅有的文件是美國實驗動物科學(xué)協(xié)會（AALAS）提供的基于網(wǎng)絡(luò)的動物護理培訓(xùn)課程的結(jié)業(yè)證書和員工簡歷。因此，F(xiàn)DA要求更新參與或負責(zé)正在進行和即將進行研究的每個人的職位描述、培訓(xùn)記錄和經(jīng)驗記錄。同樣，GLP要求個人理解其指定的職責(zé)，包括適當(dāng)?shù)挠涗?，以確保數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性。例如，在2022年2月10日的警告信623,581中，觀察到由于血漿體積問題導(dǎo)致的腎小球濾過率（GFR）和腎血流量（RBF）計算出現(xiàn)多處錯誤。這些錯誤數(shù)值還被進一步用于統(tǒng)計分析，并體現(xiàn)在最終總結(jié)報告中。

 

與SOP相關(guān)的違規(guī)行為

非臨床研究的每個步驟都需要有適當(dāng)?shù)腟OP，以確保研究中收集數(shù)據(jù)的完整性和質(zhì)量，這些數(shù)據(jù)最終會體現(xiàn)在最終報告中。例如，從接收測試和對照材料，到它們的識別、儲存、處理、混合和取樣，再到動物房運營和動物相關(guān)操作，直至研究結(jié)束，都需要有相應(yīng)的SOP。根據(jù)21 CFR第58.81節(jié)a款和第58.35節(jié)第5款，對已建立的SOP進行任何重大修改都必須經(jīng)過SD的批準(zhǔn)，并且所有原始數(shù)據(jù)中的偏差都必須被記錄并說明理由。

在2024年9月10日的警告信687,970中，調(diào)查人員報告稱，該公司需要有書面SOP，以確保研究中生成的數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性。盡管研究方案中沒有包含關(guān)于血液采集的任何細節(jié)，但研究設(shè)施從實驗現(xiàn)場的志愿者中采集了人血用于補體激活測試。FDA檢查人員報告稱，沒有SOP規(guī)定血液采集的身體部位，也沒有對血液捐獻者的健康狀況進行限制，這導(dǎo)致了該項測試不受控制。在同一封警告信中，也沒有SOP描述對最終報告的授權(quán)變更和偏差以及SD的批準(zhǔn)。此外，測試設(shè)施沒有維護SOP更新的歷史文件，也沒有制定關(guān)于動物房準(zhǔn)備、動物護理和實驗系統(tǒng)觀察的SOP，這導(dǎo)致了不受控制的結(jié)果，從而損害了研究中生成的數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性。

 

與研究動物/樣本處理相關(guān)的違規(guī)行為

與動物處理相關(guān)的違規(guī)行為包括從接收時的不當(dāng)隔離到標(biāo)識不清晰以及缺乏符合獸醫(yī)醫(yī)療實踐的充分評估等，這些都可能影響最終報告中數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。例如，在2019年2月12日的警告信562,382和2024年9月10日的警告信687,111中，研究人員未能準(zhǔn)確識別研究動物，未在動物飼養(yǎng)單元外提供所有要求的信息，引發(fā)了對動物是否被錯誤分配到研究或研究組的擔(dān)憂。此外，未對動物飲用水進行污染物分析可能會干擾毒性測試，導(dǎo)致錯誤地認為測試物質(zhì)引起了毒性問題，這可能會質(zhì)疑GLP毒性測試和GLP安全研究的結(jié)果（21 CFR第58.90節(jié)）。

持續(xù)的動物護理應(yīng)是研究的一部分，以幫助獲得有效的結(jié)果。在2024年9月10日的警告信687,970中，檢查人員報告稱未對動物提供獸醫(yī)護理和體檢記錄。FDA調(diào)查人員報告稱，缺乏對麻醉動物在手術(shù)過程中生命體征（如體溫、心率、心輸出量、脈搏和適當(dāng)通氣等）的監(jiān)測SOP，這些監(jiān)測可以表明麻醉的充分性和氧合需求。這些違規(guī)行為使生成的數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性受到懷疑。此外，實驗數(shù)據(jù)應(yīng)正確輸入并驗證，包括所有輸入和修改。在2022年8月3日的警告信632,553中，F(xiàn)DA檢查人員注意到動物來源記錄中預(yù)印的有效期被劃掉并由SD更改，但未給出解釋。

根據(jù)21 CFR第58.83節(jié)，多份警告信中報告了與試劑處理相關(guān)的違規(guī)行為。例如，在2024年9月10日的警告信687,111中，研究報告指出在MTT細胞毒性測試中使用的陰性對照是高密度聚乙烯（HDPE）。然而，該試劑不符合美國藥典對高密度HDPE的標(biāo)準(zhǔn)。

 

與研究記錄和樣本保存相關(guān)的違規(guī)行為

GLP要求測試設(shè)施必須分配專門的存儲/檔案區(qū)域，以保留所有研究的原始數(shù)據(jù)、記錄、樣本和最終報告，以便在檢查中能夠檢索、驗證和重建研究事件（如21 CFR第58.51節(jié)所述）。研究相關(guān)記錄包括所有原始數(shù)據(jù)、協(xié)議副本、最終研究報告副本、總時間表、QAU檢查記錄以及任何修訂內(nèi)容，此外還包括參與研究的員工相關(guān)的文件，如培訓(xùn)總結(jié)、經(jīng)驗、職位描述和雇傭記錄（21 CFR第58.35節(jié)b和c款）。其他需要保留的記錄包括記錄研究中使用的儀器和設(shè)備的維護、校準(zhǔn)、驗證和確認的文件。濕樣本（如組織樣本）相對脆弱，在儲存過程中可能會變化其穩(wěn)定性和質(zhì)量，應(yīng)根據(jù)樣本的質(zhì)量保存盡可能長的時間。

需要注意的是，如果進行非臨床測試的設(shè)施終止了一項研究，所有原始數(shù)據(jù)、文件和其他材料必須轉(zhuǎn)移到委托方的檔案中，并且必須以書面形式通知FDA。如果進行非臨床測試的設(shè)施停止運營，本節(jié)所述的所有原始數(shù)據(jù)、文件和其他材料必須轉(zhuǎn)移到委托方的研究檔案中，并且必須以書面形式通知FDA。

然而，在2022年8月3日的警告信632,553中，F(xiàn)DA調(diào)查人員報告稱，實驗室動物麻醉記錄的原始文件中，48只動物中有12只接受手術(shù)處理的動物的記錄缺失，并且未能按照21 CFR第58.190(a)款的要求采取任何糾正和預(yù)防措施。同樣的違規(guī)行為也出現(xiàn)在2024年9月10日的警告信687,970中，其中并非所有原始數(shù)據(jù)都被存檔，只有部分吸光度數(shù)據(jù)被SD確證并提交到檔案中。

 

FDA檢查中發(fā)現(xiàn)的違規(guī)行為及CAPA的充分性

每次FDA檢查后，檢查結(jié)果都會告知設(shè)施管理層和SD，F(xiàn)DA工作人員會要求采取措施，以評估提交的最終研究報告的完整性和質(zhì)量。設(shè)施對任何發(fā)出的FDA 483表或WL的回應(yīng)，應(yīng)詳細書面說明所有實施的CAPA。

在評估的警告信中，所有設(shè)施都通過各種CAPA措施進行了回應(yīng)，例如建立新的SOP、更新現(xiàn)行SOP、培訓(xùn)或再培訓(xùn)、招聘合格員工等。此外，當(dāng)無法糾正任何偏差時，需要進行澄清，以評估對數(shù)據(jù)完整性的影響，由FDA決定是否接受這一措施。盡管測試設(shè)施在其回應(yīng)信中提出了CAPA建議，但其中許多被FDA調(diào)查人員發(fā)現(xiàn)是不充分的。

另一方面，如果忽視警告信中提到的問題，F(xiàn)DA將根據(jù)GLP中的“測試設(shè)施的取消資格”（21 CFR第58部分K小節(jié)），在不通知被檢查企業(yè)的情況下啟動監(jiān)管行動。

 

FDA警告信中學(xué)到了什么經(jīng)驗教訓(xùn)？

首先，要遵守GLP標(biāo)準(zhǔn)的根源：研究機構(gòu)管理層愿意招聘合格的研究人員，從SD和QAU開始，并根據(jù)21 CFR第58.29節(jié)的要求，配備足夠數(shù)量的受過培訓(xùn)的研究人員。GLP標(biāo)準(zhǔn)的實施需要嚴(yán)格遵守研究方案、適用的SOP以及21 CFR第58部分中詳細規(guī)定的法規(guī)。

其次，需要建立良好的文件管理實踐（GDP）：隨著計算機程序和數(shù)據(jù)庫建設(shè)的進步，GDP的出現(xiàn)有助于遵守GLP標(biāo)準(zhǔn)。GDP主要通過在適用的記錄簿、表格和清單中及時記錄數(shù)據(jù)來確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確記錄。數(shù)據(jù)的完整性和質(zhì)量可以通過及時記錄、標(biāo)記/日期標(biāo)注、主管/同事的核查以及最終的QAU審核來維護。修改記錄時，必須采用特定程序，包括清晰劃掉原始數(shù)據(jù)，注明修改的姓名首字母，并記錄日期和時間（以及修改的原因）。同樣，對于偏離研究方案或SOP的情況，應(yīng)進行充分的調(diào)查和合理解釋。

最后，利用專業(yè)軟件和數(shù)據(jù)庫：在設(shè)施中使用專業(yè)軟件和數(shù)據(jù)庫可以方便地跟蹤記錄、樣本和處理過程。例如，可以使用定期培訓(xùn)數(shù)據(jù)庫來跟蹤任何員工的培訓(xùn)記錄，每次培訓(xùn)完成后進行記錄?？梢允褂脭?shù)據(jù)庫或卡片來管理檔案/存儲區(qū)域的交易，以便跟蹤記錄/樣本的位置。同樣，可以使用定期質(zhì)量保證內(nèi)部審核的軟件，以確保按照審核日期進行審核，并跟蹤偏差和發(fā)現(xiàn)的問題。此外，還可以使用數(shù)據(jù)庫和條形碼來記錄動物到達、識別、分配到指定的測試或?qū)φ枕椖恳约八鼈冊谘芯恐械拿\等。

如下圖所示。