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1.名詞釋義

降解 (Degradation)：指材料在體內(nèi)環(huán)境中（如體液、酶、細(xì)胞作用下）化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生破壞，導(dǎo)致分子量下降、物理機(jī)械性能喪失的過程。

吸收 (Absorption)：指降解產(chǎn)生的低分子量物質(zhì)被機(jī)體代謝（如進(jìn)入三羧酸循環(huán)）或通過排泄途徑（如腎臟）清除出體外的過程。

注意：降解是吸收的前提，但降解產(chǎn)物不一定都能被完全吸收。

體外降解 (In Vitro Degradation)：指在實(shí)驗(yàn)室模擬環(huán)境中（如緩沖溶液、特定酶溶液）進(jìn)行的材料降解研究。雖有參考價值，但難以完全模擬體內(nèi)復(fù)雜環(huán)境。

體內(nèi)降解 (In Vivo Degradation)：特指材料在活體組織環(huán)境（體內(nèi)）中發(fā)生的降解過程，受到局部生理生化條件（pH、酶、細(xì)胞、血流）、植入部位、機(jī)械負(fù)荷等多種體內(nèi)特有因素的影響。本文核心討論內(nèi)容。

 

2.什么情況需要考慮體內(nèi)降解？

根據(jù)GB/T 16886.1-2022《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：評價和試驗(yàn)》6.3.2.13中降解的描述：

對于任何可能在人體內(nèi)降解的醫(yī)療器械、醫(yī)療器械組件或組織內(nèi)殘留的材料,應(yīng)提供降解信息。在下列情況下應(yīng)考慮生物降解試驗(yàn)：

a)醫(yī)療器械設(shè)計成可吸收的，或

b)最終醫(yī)療器械被公認(rèn)為在人體接觸期間可能會釋放毒性降解物質(zhì)。

 

3.哪些產(chǎn)品需要考慮體內(nèi)降解？

1. 手術(shù)縫合線 ：PGA+PLA縫線、PCL+PLGA縫線、膠原蛋白縫線

2. 骨科固定器械：可吸收骨釘/骨板、鎂合金骨釘

3. 心血管植入物：可吸收血管支架、心臟封堵器

4. 組織工程支架：神經(jīng)導(dǎo)管、軟骨修復(fù)支架

5. 止血與防粘連產(chǎn)品：氧化再生纖維素、明膠海綿、防粘連膜

6. 藥物遞送系統(tǒng)：可吸收載藥微球、化療粒子

 

4.體內(nèi)降解評價的核心關(guān)注點(diǎn)（縫合線為例）

評價可吸收縫線的體內(nèi)降解，核心在于了解其在活體環(huán)境中的變化規(guī)律及其對宿主的影響：

質(zhì)量/體積損失：在不同時間點(diǎn)取出植入物，測量剩余質(zhì)量或體積，繪制降解曲線

分子量變化：監(jiān)測材料平均分子量，隨植入時間下降的情況，這是材料結(jié)構(gòu)破壞的直接證據(jù)。

力學(xué)性能衰減（有效性）：監(jiān)測縫合線拉伸強(qiáng)度等力學(xué)性能隨時間的變化。對于縫線，強(qiáng)度維持時間是關(guān)鍵的效能指標(biāo)，必須覆蓋傷口愈合的關(guān)鍵期（如14-21天或更久，取決于應(yīng)用部位）。

降解產(chǎn)物分析：

產(chǎn)物識別與定量：分析植入物周圍組織或體液中存在的降解產(chǎn)物（單體、低聚物）。

局部微環(huán)境變化：監(jiān)測降解產(chǎn)物（特別是酸性降解產(chǎn)物如乳酸、羥基乙酸）導(dǎo)致的局部pH值變化。

分布與清除：研究降解產(chǎn)物在局部組織、淋巴、血液中的分布以及通過代謝（如進(jìn)入三羧酸循環(huán)）或排泄（尿液）清除的速率和程度。

局部組織反應(yīng)：

炎癥反應(yīng)：評估植入部位由材料本身及其降解產(chǎn)物引發(fā)的炎癥細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、異物巨細(xì)胞）浸潤程度、類型和持續(xù)時間。理想的降解應(yīng)只引起輕度、短暫的生理性炎癥。

組織病理學(xué)：顯微鏡下觀察植入部位的組織結(jié)構(gòu)變化、纖維包膜形成情況、材料碎片的存在及細(xì)胞對其的反應(yīng)（吞噬、包裹）。

全身反應(yīng)（若適用）：對于大量植入或降解產(chǎn)物可能進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的情況，評估對主要器官（肝、腎、脾等）的潛在影響及全身毒性跡象。

鈣化：某些降解環(huán)境或材料（尤其是一些聚酯類）可能促進(jìn)局部鈣鹽沉積（鈣化）。

 

5.體內(nèi)降解評價方法

體內(nèi)降解的評價高度依賴動物模型植入實(shí)驗(yàn)，結(jié)合多種終點(diǎn)分析：

體內(nèi)植入實(shí)驗(yàn)

模型選擇： 常用大鼠、兔子、豚鼠、羊等。植入部位通常選擇皮下、肌肉或與預(yù)期臨床應(yīng)用相關(guān)的組織（如筋膜、子宮）

時間點(diǎn)設(shè)置： 根據(jù)預(yù)期的降解速率，設(shè)置多個時間點(diǎn)（如1, 2, 4, 8, 12, 26, 52周）取樣分析。

取樣與分析技術(shù)：

宏觀觀察：拍照記錄形態(tài)變化、碎片化情況。

質(zhì)量/體積測量：計算殘留率。

分子量測定：GPC (凝膠滲透色譜)。

力學(xué)性能測試：拉伸試驗(yàn)機(jī)測定斷裂強(qiáng)力等。

材料表征：SEM (掃描電鏡) 觀察表面/斷面形態(tài)變化；FTIR (傅里葉變換紅外光譜)、DSC (差示掃描量熱) 分析化學(xué)結(jié)構(gòu)/結(jié)晶度變化。

植入部位組織取樣與分析：

組織病理學(xué) (H&E染色)： 評估炎癥反應(yīng)類型、程度、纖維化、材料碎片、鈣化等。這是評價局部組織反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)。

酶組織化學(xué)/免疫組化： 識別特定炎癥細(xì)胞類型（如巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD68）或炎癥因子表達(dá)。

體液/組織液分析 (若適用)：

pH值測定： 局部組織液pH。

降解產(chǎn)物檢測： HPLC (高效液相色譜)、LC-MS (液質(zhì)聯(lián)用) 定量分析組織勻漿或體液中的單體/低聚物濃度。

炎癥因子檢測： ELISA等檢測局部或全身性炎癥因子（如IL-1β, IL-6, TNF-α）。

 

6.官方答疑

可降解鎂金屬骨科植入物注冊技術(shù)審查要點(diǎn)探討

發(fā)布日期：2021-02-26

為觀察鎂金屬骨科植入物的體內(nèi)降解性能、代謝轉(zhuǎn)歸和局部組織反應(yīng)、骨長入效果等，建議使用適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ瓦M(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)。產(chǎn)品定型前考慮到動物福利和成本，可采用小動物模型進(jìn)行作用原理、可操作性、安全性等方面的驗(yàn)證，產(chǎn)品定型后可采用大動物模型進(jìn)行研究。對于可降解產(chǎn)品，可根據(jù)體外降解試驗(yàn)評估產(chǎn)品的降解時間，以確定觀察期，其觀察期通常設(shè)置三個時間點(diǎn)：沒有或僅有少量降解、降解過程中（建議包括降解達(dá)到或超過50%質(zhì)量損失的時間點(diǎn)）、組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)或產(chǎn)品幾乎完全降解。各觀察時間點(diǎn)選擇合理地影像學(xué)（氣囊、骨組織修復(fù)、植入物降解）、組織病理學(xué)、組織形態(tài)學(xué)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等。對體內(nèi)完全降解持續(xù)時間較長，結(jié)合已有的階段性動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果能夠充分說明產(chǎn)品的安全性和初步可行性的前提下，可開展首次人體試驗(yàn)，但在開展臨床試驗(yàn)的同時需繼續(xù)完成動物實(shí)驗(yàn)。

 

對于降解周期較長的可吸收合成高分子材料制成的骨植入或口腔用產(chǎn)品，其降解觀察終點(diǎn)應(yīng)如何設(shè)置

發(fā)布日期：2023-11-10

降解研究應(yīng)包括體外降解、體內(nèi)降解。體外降解可參考YY/T 1806.1、YY/T 0473、YY/T 0474和YY/T 0509開展體外實(shí)時或加速降解試驗(yàn)，需明確試驗(yàn)時間點(diǎn)設(shè)置依據(jù)及合理性；關(guān)于體內(nèi)降解，需根據(jù)安全性和有效性研究的需求設(shè)定試驗(yàn)周期，可根據(jù)體外降解試驗(yàn)評估產(chǎn)品的降解時間，以確定觀察期，其觀察期至少設(shè)置三個時間點(diǎn)：沒有或僅有少量降解、降解過程中、組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)或植入部位產(chǎn)品幾乎完全消失。