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口服給藥是藥物給藥方式中最受青睞且最便捷的一種，與注射劑相比，具有更高的患者依從性、更低的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)以及更低的生產(chǎn)成本。不過，口服給藥常受限于其固有的生物藥劑學(xué)限制，如在腸道環(huán)境中溶解度有限、半衰期短、分子量大、親水性強(qiáng)、易被酶降解、難以透過腸道上皮細(xì)胞以及在胃腸道（GI）中穩(wěn)定性差等，最終導(dǎo)致多肽和蛋白治療藥物口服生物利用度較低。各種口服PP遞送系統(tǒng)的進(jìn)步為PP藥物經(jīng)口給藥提供了可能。這些系統(tǒng)通常與功能性輔料相結(jié)合，包括pH調(diào)節(jié)劑、酶抑制劑、吸收促進(jìn)劑、細(xì)胞穿透肽、疏水離子對(duì)（HIP）和黏附聚合物等。各種藥物遞送系統(tǒng)（DDS），如微乳、自乳化DDS（SEDDS）、脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒（SLNs）、納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（NLCs）、脂質(zhì)-聚合物雜化系統(tǒng)（LPHs）、水凝膠以及其他智能可攝入醫(yī)療設(shè)備，在克服PP遞送障礙方面顯示出令人鼓舞的結(jié)果。這些策略能夠延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的停留時(shí)間、提高靶向特異性和控制釋放動(dòng)力學(xué)，從而顯著提高PP的口服生物利用度。

本文做下具體介紹。

 

1．PP藥物口服遞送的挑戰(zhàn)

PP治療藥物通常被歸類為生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）的Ⅲ類（低滲透性、高溶解度）或Ⅳ類（低滲透性、低溶解度），口服生物利用度通常低于1%，有時(shí)甚至低于0.1%。PP通過胃腸道吸收的主要障礙包括化學(xué)因素、酶解因素以及與胃黏膜和腸上皮層相關(guān)的滲透因素。

1.1 物理化學(xué)特性

PP分子量大、親水性強(qiáng)、膜滲透性有限以及易被酶降解，給口服遞送帶來(lái)了挑戰(zhàn)。另外，有的PP具有復(fù)雜的二級(jí)、三級(jí)和四級(jí)結(jié)構(gòu)，它們還可能通過變性、吸附、聚集、氧化和水解等機(jī)制，在制造或儲(chǔ)存過程中與各種環(huán)境相互作用而失去生物活性。pH值、溫度、攪拌、離子強(qiáng)度以及金屬離子或表面活性劑的存在也會(huì)顯著影響其穩(wěn)定性。

PP的高分子量和大尺寸通常會(huì)導(dǎo)致膜滲透性差和吸收率低。分子量小于500道爾頓的藥物通?？梢酝ㄟ^被動(dòng)擴(kuò)散通過胃腸黏膜，然而，介于1萬(wàn)至10萬(wàn)道爾頓之間的蛋白質(zhì)由于尺寸較大，膜穿透能力受限。PP藥物的高親水性（通常log(p)值小于0）顯著影響其穿越細(xì)胞膜的能力。此外，生物膜的疏水性質(zhì)和狹窄的細(xì)胞旁路空間（3-10 Å）進(jìn)一步限制了通過細(xì)胞旁路的擴(kuò)散。因此，被動(dòng)的跨細(xì)胞攝取受到顯著限制。另外，PP藥物攜帶的表面電荷，也會(huì)影響其在胃腸道上皮層的通透性。小分子可以通過濃度梯度被動(dòng)擴(kuò)散，但PP則不能，其細(xì)胞攝取主要由主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或內(nèi)吞作用而非被動(dòng)擴(kuò)散主導(dǎo)。內(nèi)吞則可能會(huì)被溶酶體降解。

除了影響吸收，PP治療藥物的口服給藥容易受到各種蛋白酶和物理化學(xué)因素的破壞，這些情況在體外生產(chǎn)制造和體內(nèi)系統(tǒng)暴露過程中都可能發(fā)生。而且，這一情況復(fù)雜且異質(zhì)，通常是由脫氨基、異構(gòu)化或翻譯后修飾引起，這些修飾可以改變凈電荷并導(dǎo)致酸性和堿性變體的形成。了解PP的物理化學(xué)特性對(duì)于開發(fā)有效的口服制劑至關(guān)重要。

1.2 生物屏障

胃腸道pH

PP治療藥物口服給藥時(shí)面臨諸多挑戰(zhàn)，主要原因是GI各段的pH值差異可能導(dǎo)致其降解和生物活性降低。在不同的生物環(huán)境中，pH梯度會(huì)影響口服PP制劑的離子化、化學(xué)穩(wěn)定性和吸收。在胃部（pH 1.0-2.0）的強(qiáng)酸性環(huán)境中，PP藥物容易發(fā)生變性、展開和失活，尤其是在蛋白酶的作用下。隨后，pH值在十二指腸（pH 4.0-5.5）、空腸（pH 5.5-7.0）和回腸（pH 7.0-7.5）中逐漸升高。在回腸和結(jié)腸（pH 6->8）中，PP的化學(xué)降解顯著減少。PP在接近其等電點(diǎn)（pI）的狹窄pH范圍內(nèi)才穩(wěn)定，當(dāng)pH高于或低于等電點(diǎn)時(shí)，PP分別帶有負(fù)電荷或正電荷，這些電荷使PP更親水，從而降低其穿越中性細(xì)胞膜的能力。

 

GI中的酶活性高度依賴于pH值。例如，胃中的胃蛋白酶在酸性環(huán)境（pH 2-3）中活性最高，可迅速降解某些PP藥物，但在pH > 5時(shí)失活。相比之下，小腸中的酶（如胰蛋白酶和胃蛋白酶）在較高的pH值下發(fā)揮最佳功能。此外，食物的存在、炎癥性腸病和GI癌癥等病理?xiàng)l件以及個(gè)體飲食差異等因素也會(huì)改變pH環(huán)境，導(dǎo)致PP的穩(wěn)定性和吸收面臨更大的變異性。因此，有效的口服遞送系統(tǒng)必須考慮基于pH的因素，以確保PP治療藥物在GI中的保護(hù)和穩(wěn)定性。

酶屏障

胃腸道中最不缺的就是消化酶，而蛋白酶又是多肽和蛋白藥物的克星。胃中的胃蛋白酶作為一種廣譜內(nèi)切蛋白酶，能夠水解含有芳香族殘基（苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸）的蛋白質(zhì)的肽鍵，將其分解為更小的肽段。此外，胃腸道上皮細(xì)胞邊界也構(gòu)成了酶屏障，存在約15種針對(duì)不同大分子的酶。胃腸道中的肽酶會(huì)迅速降解PP，導(dǎo)致其在胃中的吸收顯著降低。只有在低pH值下穩(wěn)定且缺乏胃蛋白酶切割位點(diǎn)的PP，才可能維持在胃中的明顯吸收。此外，胃中的脂肪酶會(huì)催化脂肪、油類和甘油三酯的分解。

小腸中也是一個(gè)富含各種酶的環(huán)境。胰蛋白酶、α-胰凝乳蛋白酶、彈性蛋白酶、內(nèi)切蛋白酶以及羧肽酶A和B等絲氨酸蛋白酶會(huì)導(dǎo)致大多數(shù)PP在此迅速降解。例如，在生理?xiàng)l件下，胰島素在1小時(shí)內(nèi)幾乎被胰蛋白酶、α-胰凝乳蛋白酶和彈性蛋白酶完全降解。

上皮屏障

腸道黏膜是高度血管化的，藥物從腸道進(jìn)入血液循環(huán)只需穿過一層上皮細(xì)胞。就這么一道屏障恰恰成為了PP藥物可望不可及之處。腸道上皮層主要由腸細(xì)胞組成，腸細(xì)胞之間通過緊密連接分隔，調(diào)節(jié)分子對(duì)腸道上皮層的滲透。藥物可以通過以下幾種途徑從腸腔進(jìn)入血液：跨細(xì)胞途徑、細(xì)胞旁路途徑、內(nèi)吞/轉(zhuǎn)胞吞作用或載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)。PP穿過這一細(xì)胞層可能受到兩方面阻礙：其親水性使其無(wú)法通過細(xì)胞的疏水性細(xì)胞膜進(jìn)行跨細(xì)胞滲透，而其較大的分子量使其無(wú)法利用細(xì)胞旁路途徑穿過緊密連接的微小間隙。其實(shí)，分子量大于1 kDa的藥物，其膜滲透性會(huì)迅速降低。因此，較大的親水性PP通常無(wú)法通過被動(dòng)擴(kuò)散突破上皮屏障。

黏膜屏障

GI存在兩層不同的黏液層：緊密黏附層和松散黏附層。緊密黏附層直接與上皮細(xì)胞層相鄰，由細(xì)胞結(jié)合的黏蛋白、糖鞘的糖脂和糖蛋白組成。相比之下，松散黏附的黏液層不斷動(dòng)態(tài)變化，由持續(xù)分泌和從黏膜表面脫落物，形成了一道堅(jiān)固的凝膠屏障。腸道腸腔的黏液層既是一個(gè)物理屏障，也是一個(gè)交互屏障，顯著阻礙了病原體、毒素和大分子（包括PP）通過黏液層或在黏液層內(nèi)的滲透。

黏液層是一種黏彈性、類似水凝膠的物質(zhì)，由覆蓋在GI中的杯狀細(xì)胞分泌，形成一種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。這些堅(jiān)硬的結(jié)構(gòu)由黏蛋白、離子和糖蛋白組成，排列成密集的三維網(wǎng)絡(luò)，其厚度和更新速度因解剖位置和病理生理?xiàng)l件而異。它還包含水、碳水化合物、脂質(zhì)、電解質(zhì)、免疫球蛋白、抗菌肽、蛋白酶抑制劑、活性蛋白、細(xì)菌和其他細(xì)胞碎片。黏蛋白是黏液的主要成分，是一類高度糖基化的糖蛋白，具有帶電的瓶刷狀結(jié)構(gòu)，有助于凝膠的形成。這種屏障通過兩種機(jī)制限制藥物滲透：1）與帶負(fù)電的黏蛋白纖維結(jié)合；2）通過網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的物理阻礙。黏液內(nèi)的各種相互作用，包括離子相互作用、氫鍵和疏水相互作用，共同構(gòu)成了PP擴(kuò)散的主要屏障。PP必須首先穿過厚度為100-200微米的黏液凝膠層，才能到達(dá)GI上皮。研究表明，分子量大于6.5 kDa的肽可以少量地穿透這一黏液凝膠層，而分子量大于12.4 kDa的肽的滲透率幾乎可以忽略不計(jì)。

除以上限制因素外，含有二硫鍵的PP藥物還會(huì)受到巰基屏障的影響，從而發(fā)生巰基-二硫鍵反應(yīng)。巰基主要來(lái)源于富含谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、同型半胱氨酸、半胱氨酸和γ-谷氨酰半胱氨酸的食物，如蔬菜和水果。這些抗氧化劑可能會(huì)使口服PP藥物失活。

 

2. 改善PP藥物口服吸收的策略

大多數(shù)口服多肽藥物的生物利用度極低（通常低于0.1%），即使采用多種策略也難以顯著提高。在設(shè)計(jì)遞送系統(tǒng)時(shí)，選擇高活性多肽是一個(gè)關(guān)鍵因素，即使吸收量較少，也能發(fā)揮顯著的藥理作用。例如，口服GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽（Rybelsus®）的生物利用度約為1%，但由于其高活性，仍能保持臨床療效。

除了活性外，提高生物利用度的其它策略也在開發(fā)。其中，提高口服PP的蛋白酶穩(wěn)定性和膜通透性的策略包括：通過引入非天然氨基酸、環(huán)化、D-氨基酸替代、N-?；?、PEG化和糖基化等方法改造氨基酸序列。除了多肽設(shè)計(jì)，制劑處方優(yōu)化也在考慮范圍之內(nèi)，例如加入黏附系統(tǒng)、滲透促進(jìn)劑和腸溶包衣，以保護(hù)PP免受胃部降解，并實(shí)現(xiàn)針對(duì)腸道的靶向遞送，從而改善局部吸收或治療效果。

目前提高PP藥物口服吸收的策略主要集中在三個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域：穩(wěn)定性、黏液穿透或黏附以及吸收增強(qiáng)。

2.1 穩(wěn)定性

pH調(diào)節(jié)

消化道里面的酶對(duì)pH特別敏感，比如胃蛋白酶在pH值升高至>3時(shí)，其活性會(huì)顯著降低。因此，調(diào)節(jié)pH微環(huán)境是保護(hù)PP免受降解的路徑之一。然而，直接使用pH調(diào)節(jié)劑并不方便，常用做法是使用腸溶包衣。比如經(jīng)過腸溶包衣的蛋白質(zhì)多肽到達(dá)腸道，較高的pH值會(huì)使包衣溶解并釋放藥物，避免了被胃蛋白酶的降解。此外，調(diào)節(jié)腸道pH也被證明可以有效保護(hù)蛋白質(zhì)多肽。例如，一些有機(jī)酸（如檸檬酸）已被用作pH降低劑，以抑制腸道酶的活性水平。

酶抑制

蛋白酶抑制劑通過與目標(biāo)酶的特定位點(diǎn)結(jié)合，可逆或不可逆地使酶失活。多種酶抑制劑，包括氨基酸及其衍生物、肽及其衍生物以及多肽蛋白酶抑制劑，已被納入口服PP藥物遞送系統(tǒng)。一些化學(xué)物質(zhì)，如膽酸及其衍生物、二異丙基氟磷酸酯、卡莫司他甲磺酸鹽和對(duì)氨基苯甲酰胺，能夠抑制酶活性。然而，由于這些化學(xué)物質(zhì)毒性較高，很少被使用。它們的低分子量意味著它們比PPs更快被吸收，從而導(dǎo)致副作用且失去抑制能力。氨基酸及其修飾物也存在與化學(xué)抑制劑類似的問題。肽和修飾肽的酶抑制劑開發(fā)是研究的熱點(diǎn)。

另外，一些蛋白酶抑制劑的長(zhǎng)期使用，可以會(huì)代償性增加蛋白酶分泌，長(zhǎng)期可能導(dǎo)致酶缺乏。

肽環(huán)化和聚乙二醇化

肽環(huán)化是一種用于增強(qiáng)肽類藥物穩(wěn)定性的化學(xué)方法，通過去除易受酶降解的暴露的N-末端和C-末端來(lái)實(shí)現(xiàn)。環(huán)化通常通過在肽內(nèi)不同功能團(tuán)之間建立化學(xué)橋來(lái)完成，這些橋包括二硫鍵、硫代蛋氨酸、二碳橋、肼鍵或內(nèi)酰胺鍵。環(huán)化的主要方法有四種：頭尾相連（N-末端與C-末端連接）、頭與側(cè)鏈相連、側(cè)鏈與尾相連以及側(cè)鏈與側(cè)鏈相連。這些方法可以固定肽的結(jié)構(gòu)，使其對(duì)蛋白酶更具抵抗力，并減少分子間氫鍵的形成。不過，多肽環(huán)化也存在一些局限性，例如合成過程復(fù)雜，需要特定的化學(xué)橋，且如果破壞了肽的生物活性構(gòu)象，可能會(huì)導(dǎo)致生物活性喪失。

聚乙二醇化（PEG）是通過共價(jià)鍵將PEG連接到肽類藥物上的一種修飾方法，主要用于通過產(chǎn)生空間位阻來(lái)保護(hù)肽免受蛋白酶降解，從而延長(zhǎng)其半衰期。這種方法常用于降低肽在血液中的清除率，進(jìn)而提高其在系統(tǒng)循環(huán)中的穩(wěn)定性。然而，聚乙二醇化也會(huì)增加分子量，導(dǎo)致黏度增加、細(xì)胞親和力降低和生物活性受限。此外，PEG可能引入新的副作用。

脂化

脂化是一種用于增強(qiáng)PP穩(wěn)定性和口服生物利用度的翻譯后修飾策略。通過在肽類藥物中引入脂質(zhì)基團(tuán)，可以在保留其與靶受體結(jié)合能力的同時(shí)，調(diào)節(jié)其親水性、二級(jí)結(jié)構(gòu)以及自組裝傾向。通過脂化增加親水性PPs的脂質(zhì)特性，可以提高其黏膜通透性和代謝穩(wěn)定性，從而提高其口服生物利用度。脂化方法分為共價(jià)脂化和非共價(jià)脂化兩大類。

共價(jià)脂化包括聚乙二醇化、用不同鏈長(zhǎng)的脂肪酸進(jìn)行?；约熬酆衔锱悸?lián)等方法，通過共價(jià)鍵將脂溶性分子連接到靶分子上。非共價(jià)脂化策略包括可逆的水性脂化、環(huán)化、氫鍵、離子相互作用等。這些可逆的非共價(jià)結(jié)合的基團(tuán)可以在吸收過程中解離，恢復(fù)原始結(jié)構(gòu)，從而不影響靶標(biāo)結(jié)合親和力。

2.2 黏液穿透系統(tǒng)或黏附系統(tǒng)

黏液溶解劑，也稱為黏液穿透劑，能夠增強(qiáng)藥物通過黏液屏障的滲透能力，從而提高PP的口服生物利用度。最初，黏液溶解劑被用于破壞黏液屏障，通過斷裂分泌性黏液中的二硫鍵交聯(lián)，打破其分子間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。這些黏液溶解劑通過去除覆蓋在上皮層的黏液層，幫助藥物顆粒附著到腸細(xì)胞上。然而，過度去除黏液屏障可能會(huì)使腸上皮暴露于蛋白酶和消化酸中，從而導(dǎo)致腸上皮損傷。

黏附系統(tǒng)能夠延長(zhǎng)顆粒在胃腸道中的保留時(shí)間，比如采用聚合納米載體系統(tǒng)。聚合物的黏附特性主要由其疏水性、表面電荷和化學(xué)性質(zhì)決定。帶負(fù)電的黏液與帶正電的顆粒之間的相互作用可以提供較強(qiáng)的黏附能力。通過與黏液糖蛋白形成二硫鍵，聚合物的巰基化是另一種增強(qiáng)黏附特性的策略。

2.3 吸收增強(qiáng)

前藥

前藥分子能夠克服生理屏障，并在作用部位降解為活性形式。常見修飾方法包括酯化、生物可逆環(huán)化和脂肪化。酯化可以增強(qiáng)藥物的脂溶性和腸道滲透性。肽主鏈的可逆環(huán)化能夠加強(qiáng)分子內(nèi)氫鍵作用，減少與水的相互作用，是一種有前景的肽類前藥策略。脂肪化也是用于增強(qiáng)疏水性和腸道滲透性的途徑之一。

不過，雖然前藥策略在改善穩(wěn)定性、溶解性和生物利用度方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，但目前應(yīng)用仍然有限，主要因?yàn)槎嚯慕Y(jié)構(gòu)復(fù)雜，且在化學(xué)反應(yīng)過程中容易發(fā)生構(gòu)象不穩(wěn)定。此外，具有高脂溶性的前藥可能會(huì)與血漿蛋白結(jié)合，降低血液中游離藥物的濃度，從而可能干擾藥物與特定受體的結(jié)合。

吸收促進(jìn)劑

吸收促進(jìn)劑是一類多樣的化學(xué)物質(zhì)，能夠通過增加藥物通過腸道上皮的滲透性來(lái)改善藥物吸收，特別是對(duì)于PP藥物。它們通過多種機(jī)制增強(qiáng)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，包括改變上皮屏障的結(jié)構(gòu)完整性，通過改變膜的流動(dòng)性、降低黏液的黏度，幫助藥物通過細(xì)胞內(nèi)途徑（由于膜通透性增加）或細(xì)胞旁路（通過暫時(shí)打開上皮細(xì)胞之間的緊密連接）穿過細(xì)胞。由于大多數(shù)方法依賴于打開這些緊密連接以促進(jìn)細(xì)胞旁路或靶向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，因此在這一過程中不可避免地會(huì)對(duì)這些連接造成一定程度的損傷。好在這些緊密連接在腸道內(nèi)皮表面中所占比例相對(duì)較小。

許多吸收促進(jìn)劑已被報(bào)道能夠促進(jìn)藥物穿過腸道上皮細(xì)胞屏障，包括表面活性劑、脂肪酸、螯合劑、甘油酯、膽汁酸鹽、水楊酸鹽、芳香醇、離子液體、腸毒素肽衍生物、殼聚糖和細(xì)胞穿透肽（CPPs）。每種吸收促進(jìn)劑都具有獨(dú)特的性質(zhì)、不同的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用以及局限性。

表面活性劑常用于改善口服多肽類藥物在胃腸道中的吸收。這些兩性分子被分類為陰離子型、陽(yáng)離子型、非離子型或兩性離子型。特別是非離子型表面活性劑，由于其低毒性和相對(duì)惰性，通常被用作輔料。它們通過融入細(xì)胞膜、破壞脂質(zhì)雙層、增加膜流動(dòng)性和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)增強(qiáng)滲透性。此外，還可以防止蛋白聚集，同時(shí)抑制關(guān)鍵的腸道酶，如α-胰凝乳蛋白酶。常用的表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉、?；悄懥u膽酸鈉和聚山梨酯等。近年來(lái)，中鏈至長(zhǎng)鏈脂肪酸表面活性劑，如癸酸和辛酸，已被用于多肽類藥物的口服遞送，通常以它們的鈉鹽形式存在：辛酸鈉和癸酸鈉。這些中鏈脂肪酸已與其他脂質(zhì)輔料結(jié)合，以增強(qiáng)多肽類藥物的吸收。例如，Merrion Pharmaceuticals 的胃腸滲透增強(qiáng)技術(shù)（GIPET）被 Novo Nordisk 引進(jìn)，包含中鏈脂肪酸（癸酸和辛酸）及其衍生物，以及基于中鏈脂肪酸甘油酯的微乳系統(tǒng)。它以腸溶片或膠囊的形式提供，用于胰島素、GLP-1 類似物和激素的口服給藥。同樣，Chiasma Pharmaceuticals 開發(fā)的瞬時(shí)滲透增強(qiáng)劑（TPE®）包含一種專有的輔料組合，包括辛酸鈉，它在疏水介質(zhì)中創(chuàng)造了親水性顆粒的脂溶性懸浮液。這項(xiàng)技術(shù)已用于八肽類藥物（MYCAPSSA™）的口服遞送。最近，各種辛酸、丁酸和癸酸的苯甲酰和水楊酰衍生物，以及它們的鹽類，如N-(8-[2-羥基苯甲酰]氨基)辛酸（也稱為水楊酸鈉，SNAC）、N-(5-氯水楊酰)-8-氨基辛酸（5-CNAC）、4-([4-氯-2-羥基苯甲酰]氨基)丁酸（4-CNAB）和N-(10-[2-羥基苯甲酰]氨基)癸酸（SNAD）被用作多肽類藥物口服遞送的吸收促進(jìn)劑。它們與目標(biāo)多肽類藥物的非共價(jià)結(jié)合增強(qiáng)了疏水性，并在低pH下防止肽酶降解，在腸道（pH > 7）中解離，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。2019年，Novo Nordisk 使用SNAC作為吸收促進(jìn)劑，采用Emisphere開發(fā)的Eligen®技術(shù)，首次將口服GLP-1類藥物——司美格魯肽（Rybelsus®）制成片劑，用于治療2型糖尿病。所使用的Eligen®技術(shù)為藥物提供了對(duì)胃蛋白酶的保護(hù)，并提高了脂溶性，以促進(jìn)其通過腸道上皮的被動(dòng)滲透。

螯合劑，如乙二胺四乙酸（EDTA）、二乙基三胺五乙酸（DTPA）和乙二醇四乙酸（EGTA），通過結(jié)合鈣離子來(lái)增強(qiáng)細(xì)胞旁路吸收，鈣離子對(duì)緊密連接的完整性至關(guān)重要。由于EDTA被認(rèn)為通過耗盡細(xì)胞外Ca2+來(lái)增加細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)，因此它會(huì)導(dǎo)致上皮屏障功能的破壞和更高的通透性。與EDTA類似，DTPA也通過非特異性螯合二價(jià)金屬離子（Ca2+、Mg2+、Zn2+）來(lái)抑制腸道蛋白酶和破壞緊密連接。

同樣，兩性離子化合物也被用于多肽類藥物口服遞送的多種應(yīng)用中。例如，月桂酰肉堿和棕櫚酰肉堿是Enteris BioPharma開發(fā)的Peptelligence®技術(shù)中使用的兩種兩性離子輔料。這些小分子通過促進(jìn)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)穿過緊密連接，同時(shí)提高肽類藥物的溶解度，從而發(fā)揮滲透增強(qiáng)劑的作用。另一種兩性離子化合物，棕櫚酰二甲基氨基丙烷硫酸鹽（PPS，也稱為3-[N,N-二甲基(3-棕櫚酰氨基丙基)銨]丙烷硫酸鹽），具有一個(gè)季銨基團(tuán)和一個(gè)硫酸基團(tuán)。這種分子已在體外顯示出有效的細(xì)胞內(nèi)遞送效果，并在體內(nèi)促進(jìn)了如鮭魚降鈣素等蛋白質(zhì)化合物的口服遞送。

芳香醇類化合物（如丙基沒食子酸酯、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基茴香醚及其衍生物）是一類能夠作為滲透促進(jìn)劑和增溶劑的小分子，用于改善口服PP的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。在臨床前研究中，Axcess™遞送技術(shù)（Diabetology Ltd.）已將芳香醇類整合到多種口服肽類藥物中，包括用于1型糖尿病的Capsulin™ OAD（口服抗糖尿病藥物，處于IIb期）、Capsulin™ IR（胰島素替代品，處于II期）、Combulin（用于2型糖尿?。?、口服GLP-1（用于2型糖尿?。┮约癎LP-1與胰島素的聯(lián)合用藥。

膽汁酸鹽也是一類能夠通過增加藥物吸收來(lái)改善生物屏障穿透性的滲透促進(jìn)劑。例如，?；悄懰徕c、膽酸鈉、甘膽酸鈉和?；嵌u膽酸鈉等膽汁酸鹽已被用于改善藥物的腸道滲透性。不過，由于其可能的細(xì)胞毒性（如不可逆的膜損傷、刺激和溶血），其臨床應(yīng)用受限。

離子液體也是一類用于口服多肽類藥物遞送的吸收促進(jìn)劑，因其獨(dú)特的溶解和滲透增強(qiáng)特性而受到關(guān)注。這些液體由松散配位的陰離子和陽(yáng)離子組成，包括各種陽(yáng)離子（如季銨、咪唑啉、吡咯烷、吡啶、膽堿和胍基）和陰離子（如羧酸鹽、烷基硫酸鹽、二氰胺和雙三氟甲磺酰胺）。例如，胰島素在膽堿和香葉酸（CAGE）離子液體中給藥時(shí)，通過口服灌胃可顯著降低血糖水平。這種離子液體具有降低黏液黏度，抑制胰蛋白酶等腸道酶，并直接增強(qiáng)藥物通過上皮層的滲透性，且毒性較低。

細(xì)菌和多細(xì)胞生物產(chǎn)生的毒素已被用于開發(fā)滲透促進(jìn)劑。例如，霍亂弧菌產(chǎn)生的腸毒素肽衍生物（如霍亂毒素）可以通過激活調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白聚合的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，可逆地增加細(xì)胞旁路通透性。其他腸毒素肽及其衍生物（如產(chǎn)氣莢膜梭菌腸毒素肽）也能促進(jìn)蛋白質(zhì)的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。然而，這些肽及其衍生物需要額外的保護(hù)措施，以防止其被蛋白酶降解。

天然和合成的陽(yáng)離子（帶正電）聚合物（如殼聚糖、殼聚糖衍生物和細(xì)胞穿透肽）也被報(bào)道為口服多肽類藥物的滲透促進(jìn)劑。盡管這些吸收促進(jìn)劑具有諸多優(yōu)勢(shì)，但它們也存在潛在的缺點(diǎn)，包括系統(tǒng)性毒性以及對(duì)腸道黏膜的損傷。長(zhǎng)期或過量使用可能會(huì)破壞膜的完整性，導(dǎo)致有害物質(zhì)被吸收。因此，需要進(jìn)一步評(píng)估吸收促進(jìn)劑的安全性，以降低其長(zhǎng)期使用帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

位點(diǎn)特異性遞送

胃腸道里面pH值和蛋白酶的分布，視不同部位會(huì)有明顯差異。同樣的，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在胃腸道中的分布也是不均勻的。鑒于此，許多研究探索了胃腸道中多肽類藥物吸收的最佳部位。與胃和小腸相比，結(jié)腸的蛋白酶活性較低且pH值較高，因此被認(rèn)為是多肽類藥物吸收的理想場(chǎng)所。

為了確?？诜嚯念愃幬锿暾剡f送至結(jié)腸，可以采用多種策略。其中一種方法是設(shè)計(jì)多肽類前藥，使其在胃腸道的其他部位保持穩(wěn)定，但在結(jié)腸中被轉(zhuǎn)化為活性形式。這種前藥的轉(zhuǎn)化可以通過結(jié)腸中的微生物群實(shí)現(xiàn)，它們產(chǎn)生的還原酶能夠切斷連接前藥與活性肽的特定化學(xué)鍵（例如偶氮鍵）。利用結(jié)腸微生物群的酶活性來(lái)控制藥物釋放的機(jī)制被認(rèn)為是一種更可靠的將多肽類藥物遞送至結(jié)腸的方法。這些微生物群酶可以激活各種聚合物載體系統(tǒng)，以保護(hù)并釋放多肽類藥物于最佳吸收部位。

主動(dòng)靶向策略

主動(dòng)靶向指的是通過靶向腸道上皮中的受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體和特定細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)多肽類藥物的口服吸收。腸道細(xì)胞表達(dá)多種轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體，這些受體能夠與特定配體（如維生素和激素）相互作用。利用這些相互作用，表面功能化的納米載體可以攜帶特定配體，靶向特定細(xì)胞群體，從而提高吸收效率。

常用的配體包括維生素（如葉酸、生物素和硫胺素），這些維生素能夠模擬其在腸細(xì)胞中的天然吸收途徑。例如，葉酸常用于靶向腸細(xì)胞，通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被腸細(xì)胞吸收。葉酸具有良好的生物相容性，并且對(duì)腸細(xì)胞上的葉酸受體具有很強(qiáng)的親和力，使其成為口服納米載體靶向的理想配體。

淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)

胃腸道淋巴系統(tǒng)構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的引流網(wǎng)絡(luò)，對(duì)多肽類藥物的口服吸收具有顯著影響。它通過將液體和蛋白質(zhì)直接引流至系統(tǒng)循環(huán)，繞過肝臟首過代謝。腸道中的淋巴管專門用于吸收飲食中的脂肪，如長(zhǎng)鏈脂肪酸、甘油三酯、膽固醇以及其他類似營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。乳糜微粒（密度最低的脂蛋白）主要由甘油三酯組成，是該轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中的載體。

經(jīng)過腸道上皮后，小于10納米的小型親水性藥物分子或小于16-20 kDa的蛋白質(zhì)主要被運(yùn)輸至血液毛細(xì)血管。相比之下，高度脂溶性藥物可以與脂蛋白結(jié)合，通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)。然而，大于100納米的顆粒在淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)中會(huì)出現(xiàn)困難，因?yàn)樗鼈冊(cè)诮M織間隙中的擴(kuò)散和對(duì)流能力有限。

此外，腸道淋巴流速比腸道毛細(xì)血管和門靜脈的血流速度慢約500倍。這種較慢的流速導(dǎo)致系統(tǒng)吸收有限，降低了通過淋巴系統(tǒng)吸收的口服多肽類藥物的整體生物利用度。

 

3. 口服PP藥物的臨床應(yīng)用

由于PP藥物口服給藥面臨巨大挑戰(zhàn)，只有少數(shù)開發(fā)成功。部分產(chǎn)品羅列如下。

免疫抑制劑環(huán)孢素是一種親脂性環(huán)狀多肽，通過自乳化藥物遞送系統(tǒng)（SNEDDS）口服給藥，用于預(yù)防器官移植排斥反應(yīng)以及治療銀屑病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。其疏水性和獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)增強(qiáng)了腸道吸收，同時(shí)保護(hù)其免受酶降解?；赟NEDDS處理的多肽制劑可以增強(qiáng)腸道通透性，并抑制P-gp外排和CYP450代謝。

費(fèi)林制藥公司（Ferring Pharmaceuticals）于1995年推出了去氨加壓素醋酸鹽（DDVAP®）口服片劑，隨后美國(guó)FDA批準(zhǔn)了多個(gè)仿制藥版本。盡管通過化學(xué)修飾（如第一個(gè)氨基酸的脫氨基和將第8位的L-精氨酸替換為D-精氨酸）提高了其穩(wěn)定性，但由于缺乏滲透促進(jìn)劑，其口服生物利用度仍然極低（約0.1%）。最近，諾和諾德公司開發(fā)了Rybelsus®（司美格魯肽），一種GLP-1類似物，于2019年9月獲得FDA批準(zhǔn)，基于Eligen® SNAC技術(shù)制成口服片劑。該制劑加入了SNAC作為滲透促進(jìn)劑，以提高吸收率。此外，MYCAPSSA®（奧曲肽）是一種合成生長(zhǎng)抑素類似物，于2020年6月獲得FDA批準(zhǔn)，采用瞬時(shí)滲透增強(qiáng)劑（TPE®）技術(shù)。該制劑的腸溶包衣膠囊利用含有辛酸鈉作為滲透促進(jìn)劑的油性混懸液，暫時(shí)打開腸道上皮細(xì)胞緊密連接，從而通過細(xì)胞途徑實(shí)現(xiàn)更高吸收。盡管其口服生物利用度較低（約0.7%），需要的劑量比皮下注射高200多倍，但臨床試驗(yàn)顯示了療效，使得許多肢端肥大癥患者更傾向于選擇每日兩次的口服方案，而不是每月一次的注射。

除了系統(tǒng)吸收外，一些商業(yè)化的多肽產(chǎn)品，如多粘菌素（Colomycin®）、利那洛肽（Linzess®）、萬(wàn)古霉素（Vancocin®）和酪氨酸（Tyrozets®），在胃腸道局部發(fā)揮作用，用于治療不同疾病。如前文所述，多肽藥物在胃腸道中面臨極端條件，包括強(qiáng)酸性pH值、豐富的蛋白酶、黏液層和細(xì)胞屏障，這些因素共同導(dǎo)致系統(tǒng)吸收受限。為了克服這些屏障，人們提出了多種臨床前策略，包括胃腸道滲透增強(qiáng)技術(shù)（GIPET®）、Peptelligence™、ThioMatrix™和PODTM技術(shù)。這些策略主要集中在功能性輔料上，包括腸道吸收增強(qiáng)劑、蛋白酶抑制劑、黏附聚合物和納米載體。這些技術(shù)仍處于開發(fā)或早期臨床試驗(yàn)階段，但為多肽藥物的臨床應(yīng)用提供了新的途徑，如下表所示。