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【關(guān)鍵詞】持有人 ；委托生產(chǎn) ；生物制品 ；分段生產(chǎn) ；質(zhì)量體系

分段生產(chǎn)模式作為生物制品行業(yè)的創(chuàng)新生產(chǎn)策略，正逐步展現(xiàn)出其獨(dú)特價(jià)值，受到了生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和監(jiān)管部門(mén)在內(nèi)的社會(huì)各界的高度關(guān)注 [1—5]。分段生產(chǎn)指將藥品工藝的不同階段，通過(guò)集團(tuán)內(nèi)協(xié)作或委托給合同生產(chǎn)組織 (contract manufacture  organization，CMO) 等方式，在不同的地址分別開(kāi)展，通常是將原液生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)進(jìn)行分段 [5]。分段生產(chǎn)在全球生物制品的生產(chǎn)實(shí)踐中并不少見(jiàn)。例如，羅氏制藥、第一三共制藥等跨國(guó)制藥企業(yè)的部分單抗或抗體偶聯(lián)藥物 (antibody drug conjugate，ADC)等產(chǎn)品，在歐、美、日等地區(qū)已采用了該模式。

為貫徹落實(shí)黨的二十屆三中全會(huì)對(duì)促進(jìn)生物醫(yī)藥、醫(yī)療裝備等產(chǎn)業(yè)發(fā)展的改革部署，在支持醫(yī)藥行業(yè)開(kāi)放合作方面，應(yīng)探索生物制品分段生產(chǎn)模式，并在部分地區(qū)開(kāi)展創(chuàng)新和臨床急需生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)[6—7]。上海目前已積極開(kāi)展相關(guān)探索，部分品種進(jìn)入注冊(cè)申報(bào)階段[8]。在藥品上市許可持有人制度下，生物制品分段委托生產(chǎn)模式有助于激發(fā)創(chuàng)新活力、促進(jìn)生產(chǎn)資源的優(yōu)化配置和高效利用；同時(shí)，專(zhuān)業(yè)化生產(chǎn)通過(guò)對(duì)生產(chǎn)流程的精細(xì)化管理，也有望推動(dòng)技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)升級(jí)[9]。

生物制品分段委托生產(chǎn)模式客觀存在的特定問(wèn)題和盲區(qū)，給藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)不容忽視，主要集中在多場(chǎng)地質(zhì)量管理的協(xié)調(diào)統(tǒng)一、多方技術(shù)轉(zhuǎn)移的充分完整和監(jiān)督執(zhí)行，以及原液或中間產(chǎn)品的合理運(yùn)輸和規(guī)范放行等方面。因此，針對(duì) B 證 ( 即代表委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人 )生物制品分段委托生產(chǎn)的情形，其質(zhì)量管理體系的關(guān)注重點(diǎn)方面值得深入探討。

本文梳理了相關(guān)監(jiān)管要求，探討了質(zhì)量管理體系的關(guān)注要點(diǎn)，并在高質(zhì)量發(fā)展、提升全球競(jìng)爭(zhēng)力方面進(jìn)行了展望，期望為監(jiān)管部門(mén)和業(yè)界開(kāi)展相關(guān)工作提供一定的參考。

1.監(jiān)管要求

持有人委托生產(chǎn)時(shí)，必須依法委托符合條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)，并簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議?！吨腥A人民共和國(guó)藥品管理法》規(guī)定血液制品等產(chǎn)品不得委托生產(chǎn) ( 國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)另有規(guī)定的除外 )?！吨腥A人民共和國(guó)疫苗管理法》規(guī)定 ：“疫苗上市許可持有人應(yīng)當(dāng)具備疫苗生產(chǎn)能力 ；超出疫苗生產(chǎn)能力確需委托生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)。”

2022 年發(fā)布的《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例 ( 修訂草案征求意見(jiàn)稿 )》中，第六十九條“分段生產(chǎn)管理”提出，“對(duì)于生產(chǎn)工藝、設(shè)施設(shè)備有特殊要求的創(chuàng)新藥，或者臨床急需等藥品，經(jīng)國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)，可以分段生產(chǎn)。”基本要求包括“藥品生產(chǎn)過(guò)程涉及多個(gè)生產(chǎn)地址的，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立覆蓋藥品生產(chǎn)全過(guò)程和全部生產(chǎn)地址的統(tǒng)一的質(zhì)量保證體系，確保藥品生產(chǎn)過(guò)程持續(xù)符合法定要求。”

2024 年 10 月，NMPA 發(fā)布《生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)工作方案》，明確了試點(diǎn)企業(yè)的責(zé)任與義務(wù)，概括為以下 2 個(gè)方面。①持有人及受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格落實(shí)相關(guān)要求 ( 表 1)，健全管理機(jī)構(gòu)，配備管理人員，建立覆蓋全生命周期的質(zhì)量管理體系，確保質(zhì)量安全。②每個(gè)試點(diǎn)品種在產(chǎn)期間選派 2 名以上有資質(zhì)的技術(shù)人員至受托生產(chǎn)企業(yè)駐廠(chǎng)指導(dǎo)和監(jiān)督；建立責(zé)任賠償制度和程序，具備責(zé)任賠償能力；疫苗應(yīng)同時(shí)符合《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》《疫苗生產(chǎn)流通管理規(guī)定》等要求。

2024 年 11 月，NMPA 食品藥品審核查驗(yàn)中心發(fā)布《生物制品分段生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指南》，指出“在執(zhí)行常規(guī)檢查內(nèi)容的基礎(chǔ)上，需關(guān)注生物制品由單一場(chǎng)地負(fù)責(zé)產(chǎn)品的全過(guò)程生產(chǎn)變?yōu)椴煌瑘?chǎng)地分階段組織生產(chǎn)可能引入的潛在風(fēng)險(xiǎn)。”

另外在生產(chǎn)許可方面，根據(jù) 2020 年 1 月發(fā)布的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》，藥品生產(chǎn)許可證在省級(jí)藥監(jiān)部門(mén)申請(qǐng)辦理。2020 年 3 月至 2024 年 11 月陸續(xù)發(fā)布的委托生產(chǎn)相關(guān)法規(guī)指南如表 1 所示。

▲表1-藥品生產(chǎn)許可持有人委托生產(chǎn)的相關(guān)規(guī)定 ( 部分 )

筆者建議持有人參考 WHO、ICH 等國(guó)際通行指南的要求，針對(duì)委托生產(chǎn)特定風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)品特性采取相應(yīng)的對(duì)策，以保證藥品質(zhì)量，應(yīng)對(duì)跨境分段生產(chǎn)、創(chuàng)新藥出海等挑戰(zhàn)。與生物制品生產(chǎn)的固有風(fēng)險(xiǎn)和委托生產(chǎn)的特定風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的部分相關(guān)指南如表 2所示[10—14]。

▲表2-生物制品分段委托生產(chǎn)相關(guān)的國(guó)際通行指南 ( 部分 )

此外，在已開(kāi)展生物制品分段生產(chǎn)監(jiān)管實(shí)踐的國(guó)家 / 地區(qū)發(fā)布的法規(guī)和指南也可借鑒。例如，美國(guó)《已上市生物制品合作生產(chǎn)安排》[4]、歐盟《科學(xué)指南 ：生物技術(shù)衍生藥物活性成分生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證及在監(jiān)管申報(bào)中需提供的數(shù)據(jù)》[15]等。

2.存在的挑戰(zhàn)

因生物制品本身及處方工藝的特殊性 [16—18]，法規(guī)要求生產(chǎn)企業(yè)對(duì)其生產(chǎn)過(guò)程和中間品的檢驗(yàn)進(jìn)行特殊控制。主要的固有挑戰(zhàn)集中在穩(wěn)定性差、生產(chǎn)周期長(zhǎng)、工藝復(fù)雜等方面，具體如下。

生物制品的相對(duì)分子質(zhì)量較大，蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜，且可能涉及偶聯(lián)修飾，物理和化學(xué)穩(wěn)定性均差。生產(chǎn)過(guò)程中使用到的菌毒種、細(xì)胞基質(zhì)及物料可能包含污染物，且一般不能進(jìn)行終端滅菌。這使得多數(shù)生物制品的制造、檢定和貯運(yùn)的難度高于小分子化學(xué)藥。

生物制品生產(chǎn)周期長(zhǎng)，1 個(gè)批次制造通常需要數(shù)十天，且細(xì)胞庫(kù)、原液及關(guān)鍵中間產(chǎn)品均需經(jīng)檢驗(yàn)合格放行后才可進(jìn)入下一環(huán)節(jié)，工藝穩(wěn)健性和質(zhì)量控制的難度較大。

生物制品的生產(chǎn)工藝往往復(fù)雜且精細(xì)，需要先進(jìn)的過(guò)程控制和嚴(yán)格的參數(shù)傳遞，并需借助多維度實(shí)時(shí)表征來(lái)保持工藝的穩(wěn)健性，同時(shí)需針對(duì)種類(lèi)繁多、不同級(jí)別要求的物料建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法。此外，生物學(xué)分析技術(shù)通常比理化測(cè)定具有更大的可變性，制劑所含的處方組分可能導(dǎo)致部分檢驗(yàn)項(xiàng)目不能在制成成品后進(jìn)行，成品質(zhì)量更依賴(lài)工藝表征和中間質(zhì)控。

除固有挑戰(zhàn)外，相對(duì)于傳統(tǒng)單一地址下的自行生產(chǎn)，新增挑戰(zhàn)還涉及生物制品分段委托生產(chǎn)存在的多場(chǎng)地技術(shù)轉(zhuǎn)移。如果對(duì)產(chǎn)品的理解不夠深入、經(jīng)驗(yàn)不夠豐富，就難以確保轉(zhuǎn)移過(guò)程中不出現(xiàn)技術(shù)失真或工藝偏離。以上均對(duì)關(guān)鍵人員的專(zhuān)業(yè)性提出了更高要求。

分段生產(chǎn)將生產(chǎn)過(guò)程拆分為多個(gè)階段，需確保工藝要求、質(zhì)控方法等一致且有效銜接，這給風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別帶來(lái)了挑戰(zhàn)，主要集中在儲(chǔ)運(yùn)、共線(xiàn)生產(chǎn)評(píng)估等方面，具體如下。

分段生產(chǎn)可能導(dǎo)致原液在運(yùn)輸和儲(chǔ)存過(guò)程中暴露于不同的環(huán)境，增加了原液質(zhì)量發(fā)生變化的風(fēng)險(xiǎn)。因此，如何確保原液在運(yùn)輸和儲(chǔ)存過(guò)程中的穩(wěn)定性成為分段生產(chǎn)的一大技術(shù)難點(diǎn)。另外，運(yùn)輸過(guò)程可能涉及生產(chǎn)方、運(yùn)輸方、接收方、審核方 ( 持有人 )等多個(gè)法人實(shí)體，相較于同一地點(diǎn)生產(chǎn)，增加的挑戰(zhàn)包括有效的追溯運(yùn)輸方法、數(shù)據(jù)和記錄的及時(shí)獲取、準(zhǔn)確鑒別以防混淆、運(yùn)輸人員及環(huán)境的生化安全防護(hù)、關(guān)鍵交接內(nèi)容全面無(wú)遺漏等。

分段生產(chǎn)的各個(gè)階段涉及不同受托企業(yè)，共線(xiàn)生產(chǎn)品種很可能是不同的，增加了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的復(fù)雜性。除了單一階段的交叉污染風(fēng)險(xiǎn)需要納入考慮以外，還新增了要綜合考慮相應(yīng)控制策略的要求。在擬引入新品種、物料共線(xiàn)生產(chǎn)時(shí)，能否及時(shí)取得風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告，且該報(bào)告能否經(jīng)過(guò)所有共線(xiàn)品種持有人的嚴(yán)格審核，存在未知性。各個(gè)生產(chǎn)地址的實(shí)際產(chǎn)能飽和度對(duì)于排產(chǎn)策略非常關(guān)鍵，如不能及時(shí)掌握并進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估，可能會(huì)因受托企業(yè)人員、設(shè)施、設(shè)備超負(fù)荷生產(chǎn)而帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。另外，共線(xiàn)品種相同或相似的物料，有效區(qū)分并獨(dú)立管理的問(wèn)題也容易被忽視。

分段委托生產(chǎn)涉及多個(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地和部門(mén)之間的交流，如何確保信息及時(shí)、準(zhǔn)確且完整傳遞，避免信息孤島和信息失真，是一個(gè)難點(diǎn)。多個(gè)受托方各自的內(nèi)部質(zhì)量體系通常已經(jīng)建立了相應(yīng)的規(guī)程，規(guī)程細(xì)則、業(yè)務(wù)習(xí)慣、崗位配置不同，在溝通交流方面，對(duì)相關(guān)術(shù)語(yǔ)理解的難免會(huì)有差異，內(nèi)部審批流程時(shí)間也不完全同步，在精準(zhǔn)度和時(shí)效性方面較自行生產(chǎn)存在新的挑戰(zhàn)。

生物藥車(chē)間一般會(huì)配備現(xiàn)代化的生產(chǎn)質(zhì)量管理計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄、環(huán)境監(jiān)測(cè)記錄，以及質(zhì)量管理記錄如偏差、超標(biāo) (out of  specification，OOS)/ 超趨勢(shì)(out of trends，OOT)結(jié)果、變更、糾正與預(yù)防措施 (corrective action and  preventive action，CAPA)、確認(rèn)驗(yàn)證、穩(wěn)定性考察、投訴、召回、年度回顧、年度報(bào)告等數(shù)據(jù)資料，通常以數(shù)字化形式存在。分段委托生產(chǎn)新增了企業(yè)間計(jì)算機(jī)系統(tǒng)差異的對(duì)接挑戰(zhàn)，包括系統(tǒng)架構(gòu)與平臺(tái)類(lèi)型、功能模塊與業(yè)務(wù)流程、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)與格式、技術(shù)棧與網(wǎng)絡(luò)協(xié)議等，數(shù)據(jù)對(duì)接難度高，安全性與合規(guī)性細(xì)節(jié)繁多，導(dǎo)致項(xiàng)目管理與協(xié)調(diào)更加復(fù)雜。

運(yùn)輸、交接環(huán)節(jié)的監(jiān)管和驗(yàn)證工作，是分段委托生產(chǎn)的新挑戰(zhàn)。以原液為例，運(yùn)輸驗(yàn)證的難點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

① 包裝特性復(fù)雜。原液包裝材料包括塑料、金屬、玻璃、紙張等，其物理和化學(xué)特性如硬度、韌性、密封性、透氣性、溫濕度敏感性、透光性等各不相同，均對(duì)原液的穩(wěn)定性以及運(yùn)輸過(guò)程中的安全性有重要影響。

② 工藝參數(shù)復(fù)雜。待運(yùn)輸?shù)闹魅萜髋c取樣容器可能經(jīng)歷灌裝、加蓋、密封、貼簽、冷凍等多個(gè)步驟，每個(gè)環(huán)節(jié)的工藝參數(shù)均會(huì)對(duì)質(zhì)量和性能產(chǎn)生影響。

③ 污染、混淆以及差錯(cuò)防控復(fù)雜。一方面，生物制品易受污染，在運(yùn)輸、驗(yàn)證過(guò)程中需嚴(yán)格控制微生物污染、化學(xué)物質(zhì)浸出等問(wèn)題 ；另一方面，生物制品的成分鑒別難度大，方法復(fù)雜，應(yīng)科學(xué)驗(yàn)收、追溯和鑒別。

④ 運(yùn)輸形式和條件復(fù)雜。原液以冷藏或冷凍方式運(yùn)輸，相關(guān)措施必須具備可靠性和穩(wěn)定性，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格測(cè)試評(píng)估。

⑤ 合規(guī)性要求復(fù)雜。GMP 體系下的包裝和運(yùn)輸需符合相關(guān)要求，避免因合規(guī)性問(wèn)題帶來(lái)質(zhì)量管理體系風(fēng)險(xiǎn)。

⑥ 運(yùn)輸環(huán)境復(fù)雜。原液在運(yùn)輸過(guò)程中會(huì)面臨復(fù)雜多變的環(huán)境因素，如溫度、濕度、振動(dòng)、光照等，以及運(yùn)輸方式帶來(lái)的過(guò)程因素，如包裝堆疊、加速 /制動(dòng) / 碰撞、交通工具類(lèi)型、隨行人員配備等，均需加以考察。

明確各方責(zé)任和義務(wù)，確保追溯機(jī)制有效性，避免工作落實(shí)不力、忽略、遺漏、推諉等現(xiàn)象，是委托生產(chǎn)的固有挑戰(zhàn)。分段生產(chǎn)涉及多個(gè)生產(chǎn)商以及多個(gè)生產(chǎn)階段之間的責(zé)任劃分，并增加了運(yùn)輸管理等環(huán)節(jié)的文件記錄，帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。各法人主體需在自身生產(chǎn)階段以及交接過(guò)程中的職責(zé)方面，明確書(shū)面規(guī)程并嚴(yán)格執(zhí)行、認(rèn)真記錄，且在持有人的統(tǒng)籌審核下同步更新并持續(xù)改進(jìn)。

持有人在分段委托形式下需關(guān)注相關(guān)文件和記錄是否涵蓋藥品全生命周期，應(yīng)覆蓋所有受托企業(yè)，這對(duì)各方對(duì)接人員的崗位數(shù)量和配合程度提出了新的挑戰(zhàn)。

3.質(zhì)量管理體系的相關(guān)建議

持有人配備的生產(chǎn)負(fù)責(zé)人需高度熟悉品種特點(diǎn)和完整工藝過(guò)程，能詳細(xì)指導(dǎo)各受托企業(yè)廠(chǎng)房、潔凈區(qū)、產(chǎn)線(xiàn)、設(shè)備、公共系統(tǒng)、倉(cāng)儲(chǔ)、轉(zhuǎn)運(yùn)等方面的技術(shù)要點(diǎn)，全面把控關(guān)鍵物料的屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)，準(zhǔn)確判斷各段工藝與批準(zhǔn)的制檢規(guī)程的一致性，嚴(yán)格審核批記錄和運(yùn)輸記錄。另外，持有多個(gè)品種文號(hào)的持有人應(yīng)配備品種專(zhuān)員，從而加強(qiáng)生產(chǎn)期間的駐場(chǎng)監(jiān)督效果。

質(zhì)量負(fù)責(zé)人在理解品種和工藝特點(diǎn)的同時(shí)，應(yīng)全面掌握各受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，建立組織架構(gòu)清晰的質(zhì)量管理部門(mén)，配備與品種相適應(yīng)的專(zhuān)業(yè)人員，通過(guò)審計(jì)和日常監(jiān)督等形式確保質(zhì)量協(xié)議各方職責(zé)的落實(shí)，嚴(yán)格審核各受托方在偏差處理方面的合規(guī)性，尤其是涉及多生產(chǎn)地址同步開(kāi)展的變更、CAPA 的啟動(dòng)和關(guān)閉是否均按法規(guī)指南要求開(kāi)展并完整閉環(huán)的方面。

藥物警戒負(fù)責(zé)人應(yīng)是具備一定職務(wù)的管理人員。建議在關(guān)注所持有品種的自身風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)安全性信號(hào)的同時(shí)，也應(yīng)關(guān)注各受托企業(yè)所生產(chǎn)的其他品種的重大安全性信號(hào)，將重要信息反饋給生產(chǎn)和質(zhì)量部門(mén)，并及時(shí)開(kāi)展溝通、監(jiān)督、審計(jì)等工作，以排查受托生產(chǎn)企業(yè)潛在的主體合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)因素。

2024 年 11 月，NMPA 發(fā)布《關(guān)于加強(qiáng)藥品受托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告 ( 征求意見(jiàn)稿 )》[19]，提出受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)具備的條件 ：“具備與受托產(chǎn)品相匹配的機(jī)構(gòu)、人員及質(zhì)量管理體系，保證雙方質(zhì)量管理體系有效銜接，確保生產(chǎn)過(guò)程及藥品質(zhì)量持續(xù)符合法定要求 ；具備與受托產(chǎn)品相匹配的生產(chǎn)線(xiàn)及充足的產(chǎn)能，滿(mǎn)足受托產(chǎn)品的生產(chǎn)需求 ；具有較強(qiáng)技術(shù)轉(zhuǎn)移能力、質(zhì)量保證能力、風(fēng)險(xiǎn)防控能力 ；具有良好的信用狀況、履約能力、運(yùn)營(yíng)能力及可持續(xù)發(fā)展能力。”

持有人建立的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序，應(yīng)當(dāng)覆蓋藥品生產(chǎn)全過(guò)程 ( 涵蓋多個(gè)生產(chǎn)地址 )。在關(guān)注運(yùn)輸風(fēng)險(xiǎn) ( 詳見(jiàn)“3.4”項(xiàng) ) 的同時(shí)，還應(yīng)重視受托企業(yè)的共線(xiàn)生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)、質(zhì)量控制風(fēng)險(xiǎn)、信息一致性風(fēng)險(xiǎn)。

共線(xiàn)生產(chǎn)方面，需確認(rèn)各受托生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)受托生產(chǎn)階段的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠(chǎng)房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，定期對(duì)污染控制措施的執(zhí)行情況進(jìn)行檢查，并設(shè)置必要的檢驗(yàn)項(xiàng)目、開(kāi)展檢驗(yàn)。在多生產(chǎn)地址的情形下，應(yīng)對(duì)各受托企業(yè)的產(chǎn)能飽和情況進(jìn)行整體評(píng)估，避免相互影響排產(chǎn)或質(zhì)控 ；同時(shí)需評(píng)估排產(chǎn)時(shí)間重疊的情形，合理配置駐場(chǎng)人員的崗位和數(shù)量。此外，還需考慮其他分段場(chǎng)地的產(chǎn)能匹配和儲(chǔ)運(yùn)周期。

質(zhì)量控制方面，涉及分析方法在多個(gè)地址的確認(rèn)驗(yàn)證和轉(zhuǎn)移，不同設(shè)備、人員、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等的差異及影響需進(jìn)行充分評(píng)估。存在待測(cè)樣品在多個(gè)地址之間轉(zhuǎn)移時(shí)，還應(yīng)對(duì)運(yùn)輸和交接過(guò)程存在的風(fēng)險(xiǎn)予以評(píng)估。

分段生產(chǎn)會(huì)出現(xiàn)多方溝通的情形，應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估各方信息差所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，避免溝通不及時(shí)或信息遺漏的問(wèn)題。對(duì)于現(xiàn)代化制藥企業(yè)，應(yīng)重點(diǎn)評(píng)估各方計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的差異和對(duì)接風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)分段生產(chǎn)的實(shí)際情況，持有人應(yīng)與受托方簽訂委托生產(chǎn)協(xié)議、質(zhì)量協(xié)議、運(yùn)輸協(xié)議、委托檢驗(yàn) ( 如涉及 ) 等相關(guān)協(xié)議。協(xié)議應(yīng)當(dāng)權(quán)責(zé)清晰、可實(shí)施性強(qiáng)、內(nèi)容全面，并建立責(zé)任追溯機(jī)制。協(xié)議簽署前應(yīng)經(jīng)過(guò)相關(guān)各方的詳細(xì)審核，持有人和各受托企業(yè)內(nèi)部的職能部門(mén)關(guān)鍵人員應(yīng)參與協(xié)議的起草和審核過(guò)程，確保協(xié)議符合法規(guī)要求且內(nèi)容嚴(yán)謹(jǐn)、全面。對(duì)于溝通和數(shù)據(jù)對(duì)接方式，建議充分借助計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，選擇合適的技術(shù)手段，數(shù)字化賦能多分段生產(chǎn)場(chǎng)地的溝通、協(xié)調(diào)。

建議各受托生產(chǎn)企業(yè)指定專(zhuān)人負(fù)責(zé)銜接工作，配合持有人建立質(zhì)量信息溝通程序，明確溝通人員名單和細(xì)則，確保實(shí)施過(guò)程的可操作性。

生產(chǎn)運(yùn)輸驗(yàn)證建議由持有人主導(dǎo)，發(fā)運(yùn)方、接收方、運(yùn)輸方共同執(zhí)行，盡可能全面考慮真實(shí)世界的各類(lèi)挑戰(zhàn)，制定科學(xué)的目標(biāo)和方法。在方案起草過(guò)程中，各方生產(chǎn)、質(zhì)量關(guān)鍵人員應(yīng)當(dāng)深度參與、嚴(yán)格審核。

在運(yùn)輸驗(yàn)證過(guò)程中，應(yīng)充分考慮包裝材料特性，設(shè)計(jì)合適的運(yùn)輸方式和條件 ；應(yīng)確保灌裝和包裝工藝參數(shù)和標(biāo)準(zhǔn) ；應(yīng)具備專(zhuān)業(yè)檢測(cè)設(shè)備和知識(shí)技能，全面、細(xì)致地采集和分析運(yùn)輸參數(shù) ；應(yīng)考慮以下測(cè)試內(nèi)容，包括沖擊測(cè)試、跌落測(cè)試、振動(dòng)測(cè)試、壓力測(cè)試、保溫測(cè)試等，以證明包裝物能夠有效保護(hù)藥物 ；應(yīng)具備法規(guī)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，科學(xué)理解監(jiān)管要求 ；應(yīng)全面分析環(huán)境因素，考察最差條件，確保驗(yàn)證具有代表性。

首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如與原液直接接觸的包裝材料、運(yùn)輸設(shè)備、承運(yùn)方式、交接 ( 驗(yàn)收 ) 方法等發(fā)生變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。

受托企業(yè)應(yīng)配合完成運(yùn)輸驗(yàn)證，并在商業(yè)化批次產(chǎn)品運(yùn)輸前后做好檢驗(yàn)、留樣及穩(wěn)定性考察等工作。建議持有人、受托分段生產(chǎn)發(fā)運(yùn)方和接收方同時(shí)具備對(duì)所運(yùn)輸?shù)脑?nbsp;/ 中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)?zāi)芰?，至少接收方?yīng)具備鑒別項(xiàng)的檢驗(yàn)?zāi)芰Α?/span>

建議持有人建立程序文件，對(duì)與持有人質(zhì)量體系的持續(xù)銜接和動(dòng)態(tài)同步做出規(guī)定。設(shè)立專(zhuān)門(mén)人員定期對(duì)各受托方文件、記錄進(jìn)行審核，并將協(xié)同情況作為受托企業(yè)審核報(bào)告的一項(xiàng)重要內(nèi)容，每年定期向所在地省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)提交。

建議持有人統(tǒng)一各受托企業(yè)關(guān)鍵術(shù)語(yǔ)、名稱(chēng)、標(biāo)識(shí)碼等信息，確保文件和記錄所載信息具有可追溯性，能夠快速開(kāi)展相關(guān)調(diào)查，并對(duì)所有責(zé)任方監(jiān)督落實(shí)。持有人的現(xiàn)場(chǎng)派駐人員應(yīng)對(duì)受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行必要培訓(xùn)。各分段的受托企業(yè)應(yīng)建立授權(quán)持有人查閱與受托生產(chǎn)活動(dòng)直接相關(guān)的管理制度和操作規(guī)程。

4.討論

生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)分段委托生產(chǎn)模式存在一定的實(shí)際需求，在滿(mǎn)足臨床用藥需求方面有望發(fā)揮積極作用。相較于傳統(tǒng)的自行生產(chǎn)模式，新模式下新增的挑戰(zhàn)也是客觀存在的。持有人作為藥品質(zhì)量安全第一責(zé)任人，應(yīng)建立質(zhì)量管理體系，配備與品種相匹配的關(guān)鍵人員，采取有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，負(fù)責(zé)監(jiān)督受托方履行有關(guān)協(xié)議 / 約定的義務(wù)，對(duì)多個(gè)生產(chǎn)地址之間的物料儲(chǔ)運(yùn)等過(guò)程開(kāi)展充分驗(yàn)證，基于驗(yàn)證結(jié)果制定書(shū)面操作規(guī)程并嚴(yán)格執(zhí)行，從而確保藥品生產(chǎn)過(guò)程持續(xù)符合法定要求[20—22]。

2024 年 3 月 12 日，上海藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于對(duì)標(biāo)改革持續(xù)打造藥品監(jiān)管領(lǐng)域一流營(yíng)商環(huán)境的若干措施》，較早提出了探索推進(jìn)生物制品分段生產(chǎn)試點(diǎn)。上海藥品審評(píng)核查中心積極參與檢查指南制定，并已于近期開(kāi)展了生物制品分段委托生產(chǎn)的許可檢查，為監(jiān)管機(jī)構(gòu)和業(yè)界在 B 證實(shí)踐層面積累了經(jīng)驗(yàn)。筆者將持續(xù)關(guān)注相關(guān)進(jìn)展，進(jìn)一步深入探索持有人 GMP 符合性檢查和日常監(jiān)管的關(guān)注要點(diǎn)，以促進(jìn)生物制品分段委托生產(chǎn)的規(guī)范發(fā)展。

參考文獻(xiàn)