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摘  要Abstract

為助力創(chuàng)新藥品的加速研發(fā)，解決未被滿足的醫(yī)療需求，中國、美國和歐盟的藥品注冊管理法規(guī)均設(shè)立了加速申報途徑，提高了公眾用藥的可及性和應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件時醫(yī)藥供應(yīng)的保障能力和管理效率。但相關(guān)產(chǎn)品的藥學(xué)研發(fā)仍面臨不能在有限時間內(nèi)完成滿足傳統(tǒng)新藥上市申請需要的全部研究和數(shù)據(jù)等挑戰(zhàn)。為此，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）與工業(yè)界開展了系列研討，并發(fā)布了一系列指南和工具等文件，為加速申報途徑產(chǎn)品的藥學(xué)研發(fā)提供了靈活性。例如，通過先驗知識、風(fēng)險評估、創(chuàng)新的工藝驗證策略等工具，將部分研究和數(shù)據(jù)的遞交后置，并結(jié)合批準(zhǔn)后變更管理方案（PACMP）等上市后變更工具，在控制風(fēng)險的同時，可顯著加快有臨床價值的創(chuàng)新藥物上市。本文通過對EMA 和FDA 發(fā)布的2 個重要文件進行總結(jié)，以及化學(xué)藥品、抗體類生物制品和抗體偶聯(lián)藥物申報的實際案例分析，說明靈活性并非等同于減少藥學(xué)研究和（或）需要遞交的數(shù)據(jù)，而是通過科學(xué)工具和策略實現(xiàn)臨床獲益與風(fēng)險的平衡。創(chuàng)新藥全球同步遞交的進程才剛剛開始，期望本文能為我國加速藥學(xué)研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則的研究制定及后續(xù)落地實施提供參考，助力解決藥學(xué)研發(fā)和注冊環(huán)節(jié)等方面的挑戰(zhàn)，進而推動全球創(chuàng)新藥物在我國實現(xiàn)同步研發(fā)和上市。

To accelerate the development of innovative medicines and address unmet medical needs, regulatory authorities in China, the United States, and the European Union have established expedited pathways. These programs have enhanced public access to medicines, ensured emergency responses, and improved efficiency of health authorities. However,products under accelerated pathways often face challenges in completing the full scope of Chemistry, Manufacturing,and Controls (CMC) studies and data requirements within constrained timelines. In response, the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA) have collaborated with industry to develop flexible regulatory tools, publishing key guidelines that offer flexibilities such as strategic deferral of certain studies or data submissions.These tools, including but not limited to prior knowledge, risk assessment, innovative process validation strategies, and Post-Approval Change Management Protocols (PACMPs), enable earlier market access while ensuring product quality and managing residual risks. This article reviews two important guidelines from the EMA and FDA and presents case studies involving small molecules, biologics (antibodies), and antibody-drug conjugates. It illustrates that regulatory flexibility does not mean reducing the scope of CMC studies or data packages for submission, but rather applying science-based tools to balance product quality risks and clinical benefits. The journey of China joining globally simultaneous submissions of innovative drugs has only just begun. We hope this article offers insights to inform the development of technical guidelines for accelerated pharmaceutical programs, supporting earlier access to innovative medicines for patients in China.

 

關(guān)鍵詞Key words 

加速路徑；工藝驗證；先驗知識；藥學(xué)研究；風(fēng)險評估；藥學(xué)；全球同步遞交

accelerated pathways; process validation; prior knowledge; pharmaceutical development; risk assessment;chemistry, manufacturing and controls (CMC); global simultaneous submission

為了助力創(chuàng)新藥品的加速研發(fā)，解決未被滿足的醫(yī)療需求，中國、美國和歐盟的藥品注冊管理法規(guī)均設(shè)立了加速申報途徑。相關(guān)政策和舉措不僅能促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，還有助于提高公眾用藥的可及性和應(yīng)對突發(fā)公共衛(wèi)生事件時醫(yī)藥供應(yīng)的保障能力和管理效率。

在歐盟，現(xiàn)行的加速審評審批途徑包括加速審評（accelerated assessment）、附條件上市許可（conditional approval）、優(yōu)先藥物（priority medicines，PRIME） 通道和適應(yīng)性路徑（adaptive pathways）。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）制定并成功推行了4 種不同的路徑以加快新藥研發(fā)和上市注冊審評審批， 包括突破性療法（breakthrough therapy，BT）、優(yōu)先審評（priority review，PR）、快速通道（fast track，F(xiàn)T） 和加速批準(zhǔn)（accelerated approval）。

我國2020 年修訂的《藥品注冊管理辦法》為新藥上市開辟了4 條“ 快速通道”，即突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評審批程序和特別審批程序，這一里程碑式的改革舉措，極大地激勵了國內(nèi)外制藥企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新的熱情，對加快創(chuàng)新藥物上市產(chǎn)生了積極影響。

在創(chuàng)新藥物的研發(fā)進程中，企業(yè)需要確保臨床研究、非臨床研究和藥學(xué)研究均符合相關(guān)要求?？焖俚倪m應(yīng)性臨床研究是加速創(chuàng)新藥研發(fā)的關(guān)鍵途徑之一，但這一舉措會縮短產(chǎn)品研發(fā)周期，進而導(dǎo)致藥學(xué)研究成為影響產(chǎn)品研發(fā)進程的關(guān)鍵因素。因此，在確保產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全的前提下，企業(yè)利用先驗知識、加速模型和工具等制定有效的研發(fā)策略，加快藥學(xué)研發(fā)，使患者盡早獲得創(chuàng)新藥物，成為業(yè)界普遍關(guān)注和熱議的話題。尤為重要的是，企業(yè)通常需要就研發(fā)策略和計劃，及時與藥品監(jiān)管部門進行溝通和討論，以便針對藥學(xué)研發(fā)所需的數(shù)據(jù)達成共識。本文通過介紹并總結(jié)歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA） 和FDA 發(fā)布的關(guān)于加速藥學(xué)研發(fā)的文件，結(jié)合實際案例分析，從藥學(xué)角度出發(fā)，對我國具有明顯臨床價值的創(chuàng)新藥品如何更快惠及患者進行思考與展望，以期為我國加速藥學(xué)研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則的研究制定及后續(xù)落地實施提供參考，助力解決藥學(xué)研發(fā)和注冊環(huán)節(jié)等方面的挑戰(zhàn)，進而推動全球創(chuàng)新藥物在我國實現(xiàn)同步研發(fā)和上市。

 

1 EMA 與FDA 加速審評審批藥物的藥學(xué)研發(fā)工具和指南演化

自2014 年EMA 推出適應(yīng)性路徑程序后，國際藥品監(jiān)管機構(gòu)開始聚焦于如何加速將科學(xué)突破轉(zhuǎn)化為新的高質(zhì)量產(chǎn)品。2016年，EMA 進一步推出PRIME通道。然而，在當(dāng)時，對于這些加速審批路徑， 在藥學(xué)研發(fā)化學(xué)、生產(chǎn)和控制（chemistry,manufacturing and controls，CMC）方面的討論相對有限。

2015 年1 月， 歐盟制藥工業(yè)協(xié)會（European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations，EFPIA）、歐洲生物制藥企業(yè)（European Biopharmaceutical Enterprises，EBE）與EMA 就藥學(xué)關(guān)鍵技術(shù)和監(jiān)管進行了研討，并于2017 年12 月完成了關(guān)于加快藥學(xué)研發(fā)的EFPIA-EBE 白皮書定稿[1]。該白皮書聚焦于潛在可滿足未滿足的醫(yī)療需求的藥物，旨在探索既能保障藥品質(zhì)量與安全，又能被監(jiān)管機構(gòu)認(rèn)可的可選擇的加速藥學(xué)研發(fā)方案。書中重點剖析了加速藥學(xué)研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)及基本要素，并詳細(xì)闡述了制藥行業(yè)為實現(xiàn)加速申報路徑產(chǎn)品盡早上市而采取的藥學(xué)研發(fā)實踐策略。

2017 年11 月， EMA 生物制品工作組（Biologics Working Party，BWP） 和質(zhì)量工作組（Quality Working Party，QWP）召開了關(guān)于先驗知識的研討會，探討了先驗知識的含義以及如何用于支持產(chǎn)品研發(fā)、制造和控制策略，并通過一些具體的行業(yè)實際案例探討了加速藥物上市所面臨的藥學(xué)挑戰(zhàn)[2]。

2018 年 EMA、FDA 聯(lián)合工業(yè)界等利益相關(guān)方，舉辦了關(guān)于支持加速可及通道的藥學(xué)研發(fā)方法的研討會[3]，提出及時研發(fā)和向患者提供高質(zhì)量藥物以滿足未滿足的醫(yī)療需求，是監(jiān)管機構(gòu)和工業(yè)界的源動力；討論了藥品加速研發(fā)和早期準(zhǔn)入過程中可能出現(xiàn)的藥學(xué)挑戰(zhàn)；強調(diào)通過結(jié)合實際案例研究，加強工業(yè)界和監(jiān)管機構(gòu)之間的協(xié)作和溝通；提出利用新興的科學(xué)知識及多樣化的監(jiān)管途徑，在確保藥品質(zhì)量且不損害其安全性和有效性的基礎(chǔ)上，助力患者及時獲得創(chuàng)新藥。

2022 年4 月，EMA 發(fā)布了《針對未滿足臨床需求的 PRIME和特定上市申請的質(zhì)量數(shù)據(jù)包的科學(xué)要素和監(jiān)管工具的工具箱指南》（Toolbox Guidance on Scientific Elements and Regulatory Tools to Support Quality Data Packages for PRIME and Certain Marketing Authorisation Applications Targeting an Unmet Medical Need，以下簡稱《工具箱指南》）[4]。該指南系統(tǒng)總結(jié)了歐盟現(xiàn)有監(jiān)管框架內(nèi)可用的科學(xué)要素和監(jiān)管工具，可用于支持藥物研發(fā)和完成模塊3 質(zhì)量數(shù)據(jù)包，為指定的PRIME 藥品上市許可申請（marketing authorization applications，MAA）和針對未滿足醫(yī)療需求的部分MAA 申請?zhí)峁┲?。同年，F(xiàn)DA 發(fā)布了《加速項目產(chǎn)品質(zhì)量評估》（MAPP5015.13 Quality Assessment for Products in Expedited Programs）政策和程序手冊（manual of policies and procedures ，MAPP）[5]，供其藥品質(zhì)量辦公室（Office of Pharmaceutical Quality，OPQ） 使用。其目的是促進和加快新藥上市申請（new drug application，NDA） 和生物制品上市許可申請（biologics license applications，BLA）的研發(fā)、評估和上市審評審批流程，以解決嚴(yán)重或危及生命的疾病治療中未滿足的醫(yī)療需求。該MAPP 為臨床研發(fā)加速的產(chǎn)品應(yīng)對藥學(xué)挑戰(zhàn)提供了指導(dǎo)，促進了BT、FT 途徑產(chǎn)品，以及《處方藥使用者付費法案》（Prescription Drug User Fee Act， PDUFA VII）承諾書中包含的其他相關(guān)產(chǎn)品的藥學(xué)研發(fā)。該MAPP 還概述了OPQ 如何運用《美國聯(lián)邦法規(guī)》（Code of Federal Regulations，CFR） 第21 篇（ 以下簡稱21CFR）314.105 中預(yù)期的監(jiān)管靈活性， 幫助克服藥學(xué)數(shù)據(jù)包難以滿足傳統(tǒng)監(jiān)管要求的難題，從而使患者能夠更早地獲得這些產(chǎn)品。

2023 年，EMA 和FDA聯(lián)合舉辦了一場研討會，F(xiàn)DA下屬機構(gòu)藥品審評與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）與EMA聯(lián)合發(fā)布了關(guān)于PRIME 和BT申請的質(zhì)量和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（good manufacturing practices，GMP） 的問答文件（EMA–FDA Joint Q&As on Quality and GMP Aspects of PRIME/Breakthrough Therapy Applications，以下簡稱《問答》）[6]，該文件側(cè)重從實際應(yīng)用層面為申請人加速藥學(xué)研發(fā)提供指導(dǎo)。

1.1 EMA《工具箱指南》簡介

EMA 在2022 年4 月發(fā)布的《工具箱指南》中所提到的工具是指用于藥品研發(fā)、制造和質(zhì)量風(fēng)險管理的科學(xué)概念、原理或技術(shù)。該指南針對藥品臨床使用至關(guān)重要的質(zhì)量問題和（或）屬性進行了闡述，包括先驗知識、風(fēng)險評估、工藝驗證、標(biāo)準(zhǔn)制定、GMP 合規(guī)性、穩(wěn)定性和可比性以及早期識別等。通過運用這些概念、原理或技術(shù)，可在遞交部分CMC 數(shù)據(jù)時提供一定的靈活性，但需要注意的是，這并不等同于可以降低支持上市申報資料的質(zhì)量，產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性仍需要得到充分證明。此外，為充分發(fā)揮這些監(jiān)管工具的作用，EMA強烈建議申請人盡早與監(jiān)管機構(gòu)展開對話，共同討論其總體開發(fā)計劃，包括質(zhì)量計劃和供應(yīng)鏈合規(guī)性等，以確保雙方就數(shù)據(jù)要求達成一致意見。以下將簡要介紹《工具箱指南》中列出的部分工具。

1.1.1 先驗知識

先驗知識是國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）指南（如 Q8、Q10和 Q11 等），以及FDA 和 EMA所發(fā)布相關(guān)指南中使用的術(shù)語。先驗知識涵蓋多個方面，既包括從研發(fā)和制造實踐中積累的經(jīng)驗知識（如基于類似化合物、產(chǎn)品和工藝所獲得的經(jīng)驗），也涉及對科學(xué)文獻的參考，或是已確立的科學(xué)原理的應(yīng)用。

如果先驗知識被證明適用于在研產(chǎn)品，則可基于先驗知識來調(diào)整部分質(zhì)量研究工作的完成時間節(jié)點，或者使用先驗知識替代某些在研產(chǎn)品的質(zhì)量研究數(shù)據(jù)（如穩(wěn)定性研究、工藝驗證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)論證等數(shù)據(jù)）。但如果先驗知識與在研產(chǎn)品的經(jīng)驗無關(guān)，而是基于類似產(chǎn)品，則需要證明該先驗知識對在研產(chǎn)品的適用性。

此外，先驗知識也可以源自“平臺”，例如，單克隆抗體平臺產(chǎn)品通常使用相似的配方、制造工藝和（或）分析測試方法，這些相關(guān)經(jīng)驗與方法構(gòu)成了先驗知識的一部分。

1.1.2 風(fēng)險評估

ICH Q8 、 Q9 中提到，風(fēng)險評估是一種基于科學(xué)的系統(tǒng)化流程，用于整合相關(guān)信息，以支持風(fēng)險管理流程中的風(fēng)險決策。該流程包括識別危害以及對與接觸這些危害相關(guān)的風(fēng)險的分析和評估。在藥物研發(fā)過程中，風(fēng)險評估是一項常用的工具，用于評估藥物配方和制造過程，了解材料屬性和工藝參數(shù)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，定義其關(guān)鍵性并為后續(xù)研究提供參考依據(jù)。此外，風(fēng)險評估還可用于評估申報資料要素，如關(guān)鍵屬性、模型的適用性和先驗知識等，并為總體控制策略提供信息支持。申請人應(yīng)基于已識別的風(fēng)險概況來證明上市許可申報資料各部分中可用數(shù)據(jù)的范圍。

值得注意的是，風(fēng)險評估自產(chǎn)品研發(fā)之初便已啟動，并隨著對產(chǎn)品及其特性的了解增加而逐漸成熟。監(jiān)管機構(gòu)應(yīng)基于產(chǎn)品的獲益- 風(fēng)險評估，分析產(chǎn)品使用替代支持?jǐn)?shù)據(jù)替換某些常規(guī)數(shù)據(jù)可能產(chǎn)生的潛在風(fēng)險。當(dāng)然，基于風(fēng)險的方法同樣適用于其他具有臨床價值的產(chǎn)品，尤其是先進療法類產(chǎn)品（advanced therapy medicinal product，ATMP）。

1.1.3 工藝驗證

適用于加速研發(fā)的工藝驗證方式包括同步（concurrent）驗證、解耦（decoupling）驗證（原料藥/ 原液和制劑的驗證解耦）、連續(xù)工藝確證，以及在提交NDA時以工藝驗證方案代替實際的驗證活動。這些驗證方式具有多種優(yōu)勢：①可以通過減少遞交時的工藝驗證批次、借助先驗知識以及來自非工藝性能確認(rèn)（process performance qualification，PPQ）批次或小規(guī)模批次的驗證數(shù)據(jù)來支持工藝性能驗證。②在提交NDA 時，以工藝驗證方案來替代某些工藝驗證活動，如樹脂壽命研究、新細(xì)胞庫的引入、新標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的引入、保持時間研究、運輸驗證、再處理等。③為了避免成品工藝驗證活動出現(xiàn)延遲，可以使用在正式工藝驗證之前生產(chǎn)的原料藥/ 原液批次來開展成品工藝驗證。需要注意的是，這些原料藥/ 原液批次必須是在GMP 受控條件下嚴(yán)格按照注冊工藝生產(chǎn)的，且應(yīng)該證明其能夠充分代表商業(yè)制造工藝， 并滿足相應(yīng)的預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)。④ 當(dāng)對特定生產(chǎn)工藝擁有大量先驗知識，并且生產(chǎn)過程中包含廣泛的在線控制時， 可以使用連續(xù)工藝確證來驗證生產(chǎn)工藝， 從而促進快速研發(fā)。

1.1.4 質(zhì)量控制策略

加速研發(fā)在質(zhì)量控制策略方面會面臨許多挑戰(zhàn)，例如，生產(chǎn)和臨床經(jīng)驗相對匱乏、生產(chǎn)批次有限導(dǎo)致難以充分評估工藝的一致性，工藝和方法驗證研究尚未完成，對關(guān)鍵屬性以及工藝與質(zhì)量之間的內(nèi)在聯(lián)系的理解不夠深入等。因此，與采用標(biāo)準(zhǔn)研發(fā)流程的產(chǎn)品相比，加速申報途徑的產(chǎn)品在獲批時，用于支持質(zhì)量控制策略的數(shù)據(jù)量可能相對較少。為了應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，申請人可以通過增加質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的檢測項目、強化過程控制、增加工藝參數(shù)、確定更多關(guān)鍵工藝參數(shù)、設(shè)置更窄的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍等方式，抵消由于加速研發(fā)而導(dǎo)致的產(chǎn)品和工藝知識水平下降所帶來的風(fēng)險。待產(chǎn)品上市后，隨著更多數(shù)據(jù)的積累，申請人可以通過變更程序更新控制策略，在此過程中， 也可以使用ICH Q12 工具進行變更，如批準(zhǔn)后變更管理方案（post-approval change management protocol,PACMP）。

對于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其可接受標(biāo)準(zhǔn)和限度可以比臨床研究批次的放行標(biāo)準(zhǔn)更為寬松。此外，在建立標(biāo)準(zhǔn)時，通常還會考慮臨床經(jīng)驗以外的其他信息來源，如體外研究數(shù)據(jù)、動物實驗數(shù)據(jù)、已發(fā)表的參考文獻、基于特定研發(fā)平臺的先驗知識以及關(guān)鍵質(zhì)量屬性的潛在影響等。關(guān)鍵質(zhì)量屬性標(biāo)準(zhǔn)限度的合理性應(yīng)與臨床實際表現(xiàn)相關(guān)聯(lián)，而不應(yīng)僅僅基于容差區(qū)間等統(tǒng)計方法得出。僅對有限批次進行統(tǒng)計分析，可能會導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)限度過于寬泛，無法從臨床角度證實其合理性。

1.1.5 穩(wěn)定性研究

在加速研發(fā)計劃中，可能無法獲得標(biāo)準(zhǔn)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包，如穩(wěn)定性研究批次少于3 個批次或者研究時長較短，在這種情況下可以使用替代方法來證明產(chǎn)品的穩(wěn)定性。以加速研發(fā)路徑下的生物制品為例，可以使用根據(jù)結(jié)構(gòu)相似分子穩(wěn)定性先驗知識構(gòu)建的穩(wěn)定性模型來推斷穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的變化趨勢，從而預(yù)測產(chǎn)品的效期。而對于小分子產(chǎn)品，則可進行穩(wěn)定性外推等操作。

1.1.6 可比性研究（生物制品）

可以使用基于風(fēng)險的方法來設(shè)計可比性研究。對于加速研發(fā)的產(chǎn)品，基于風(fēng)險評估結(jié)果，可比性研究可聚焦于相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，或者使用先驗知識來預(yù)測生產(chǎn)相關(guān)變更可能產(chǎn)生的影響。

1.1.7 監(jiān)管工具

對于加速研發(fā)的產(chǎn)品，在其研發(fā)階段，EMA 會通過提供科學(xué)咨詢服務(wù)的方式對研發(fā)活動提供指導(dǎo)，并通過提前介入以及與申請人保持及時的溝通交流，針對產(chǎn)品研發(fā)過程中遇到的問題提前進行討論并達成一致意見。EMA的法規(guī)中也規(guī)定了加速審評方法，以縮短審評時限。EMA 鼓勵申請人主動與EMA 溝通，討論加速審評以及與申報資料相關(guān)的任何問題。由于加速研發(fā)可能會影響到GMP 合規(guī)水平以及GMP檢查范圍， 因此申請人也應(yīng)就GMP 相關(guān)問題及早與EMA 進行討論并達成一致意見，確保在提交NDA 時生產(chǎn)場地已做好接受檢查的準(zhǔn)備，避免因此影響審評時間。此外，申請人也可以借助PACMP 合理規(guī)劃上市后的變更事宜。

1.2 FDA《問答》簡介

EMA 正式發(fā)布《工具箱指南》的同年，F(xiàn)DA 發(fā)布了《加速項目產(chǎn)品質(zhì)量評估》[5]，旨在為BT、FT 等途徑產(chǎn)品的加速藥學(xué)研發(fā)提供指導(dǎo)。2023 年， CDER與EMA 聯(lián)合發(fā)布了《問答》[6]。作為《工具箱指南》的補充，《問答》回答了對《工具箱指南》中各工具在藥物研發(fā)和審評實際應(yīng)用中的問題。對EMA 來說，《問答》適用于所有藥品種類， 包括復(fù)雜生物制品（如ATMP）。而對FDA 而言，《問答》對 21 CFR314.105 (c) 中提到的“ 監(jiān)管靈活性” 的概念作出了更為具體的闡釋， 且與此前發(fā)布的其他指南一樣，均體現(xiàn)了FDA 在評估產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險及獲益方面的理念；與MAPP 相同，《問答》適用于CDER 監(jiān)管的藥品和生物制品， 而不適用于生物制品審評與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）監(jiān)管的產(chǎn)品，如ATMP。《問答》以4 個附件的形式對一般原則進行了詳細(xì)闡釋，具體內(nèi)容如下。

1.2.1 PRIME/BT 申請控制策略注意事項問答

由于PRIME/BT 申請具有加速特性，藥品在臨床使用方面的經(jīng)驗和對產(chǎn)品質(zhì)量和工藝的了解相對有限，因此，在設(shè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，通常只能基于少量的研發(fā)批次和商業(yè)批次數(shù)據(jù)。在這種情況下，除臨床經(jīng)驗外，還可以使用其他數(shù)據(jù)來支持質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立，包括使用動物實驗數(shù)據(jù)、體外研究數(shù)據(jù)以及基于特定研發(fā)平臺的先驗知識等。其中，先驗知識還可支持整體控制策略的建立，包括關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定，以及工藝參數(shù)范圍的設(shè)定。在確保臨床安全性和有效性的基礎(chǔ)上，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有可能設(shè)定得比臨床批次的測試結(jié)果更為寬松。而整體控制策略則有時需要調(diào)整，例如，設(shè)置更窄的工藝參數(shù)范圍、識別額外的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和（或）關(guān)鍵工藝參數(shù)，以及在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中納入額外的工藝控制或檢測項目。隨著研究的持續(xù)開展，申請人可提前計劃，在產(chǎn)品上市后基于更多數(shù)據(jù)修改質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和（或）控制策略，并與監(jiān)管機構(gòu)溝通，通過PACMP 進行遞交。需要注意的是，PRIME/BT 產(chǎn)品的分析方法驗證還應(yīng)符合ICH Q2 (R2)[7] 和 Q14[8] 的相關(guān)原則。

1.2.2 PRIME/BT 申請工藝驗證方法問答

EMA 和FDA 對驗證過程的監(jiān)管略有不同，特別是化學(xué)藥品和生物制品。對于按標(biāo)準(zhǔn)工藝生產(chǎn)的化學(xué)藥品，EMA 僅要求在上市申報資料中包含工藝驗證方案，而無需提供商業(yè)規(guī)模的工藝驗證數(shù)據(jù)。商業(yè)規(guī)模的工藝驗證應(yīng)在藥品發(fā)運分銷之前完成。而FDA要求進行3 個階段的工藝驗證[9]，即化學(xué)藥品的上市申報資料中需包括工藝驗證的第一階段工藝設(shè)計，并在藥品發(fā)運分銷之前完成第二階段PPQ。第三階段持續(xù)工藝確認(rèn)則從完成PPQ 后開始，貫穿藥品剩余生命周期。對于生物制品，在通常情況下，EMA 和FDA均要求在上市申報資料中包含商業(yè)規(guī)模的工藝驗證（PPQ）數(shù)據(jù)。

 

對于患者的獲益- 風(fēng)險比很高的藥品，包括用于防治重大疾病的藥品、有效期極短的藥品（如放射性藥品）和臨床急需藥品等，可采用同步驗證。歐盟 GMP 指南附件 15 [10] 將同步驗證定義為在特殊情況下，以患者的高收益風(fēng)險平衡為基礎(chǔ)的驗證，驗證批可作為商業(yè)化批。我國GMP 也提到了同步驗證[11]。同步驗證方案應(yīng)遞交給監(jiān)管機構(gòu)，方案中需包括有關(guān)驗證活動、批次數(shù)量、檢測項目和放行標(biāo)準(zhǔn)等的詳細(xì)信息。工藝研發(fā)階段積累的知識和數(shù)據(jù)、先驗知識和小規(guī)模工藝生產(chǎn)的數(shù)據(jù)可用于支持同步驗證。這些數(shù)據(jù)應(yīng)能夠證明工藝過程處于受控狀態(tài)， 并能持續(xù)制造出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。在NDA獲批后， 按批準(zhǔn)條件生產(chǎn)的批次藥品若符合擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，通常不需要監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)即可放行。但同步工藝驗證數(shù)據(jù)應(yīng)在獲批后提交給監(jiān)管機構(gòu)。若驗證活動或結(jié)果不符合驗證方案，企業(yè)需進行充分的根本原因調(diào)查， 并與監(jiān)管機構(gòu)共同討論失敗的性質(zhì)、調(diào)查結(jié)果以及對產(chǎn)品質(zhì)量的影響， 以決定是否將該批次藥品投放市場。

通常情況下，原料藥/ 原液的驗證批次用于生產(chǎn)制劑的驗證批次。在某些情況下，也可以接受將制劑的工藝驗證與原料藥/ 原液的工藝驗證分開進行，如使用臨床批次或符合GMP 的研發(fā)批次來生產(chǎn)制劑驗證批次。這種方法的適用性取決于用于制劑驗證的原料藥/ 原液批次是否具有代表性。該方法不僅適用于PRIME/BT 產(chǎn)品，也可能適用于其他情況?！秵柎稹吠扑]相關(guān)企業(yè)事先與監(jiān)管機構(gòu)討論該方法的適用性。

1.2.3 PRIME/BT 申請確定復(fù)測期或有效期替代方案問答

在EMA 和FDA 同意的前提下，可以接受在NDA 中遞交低于ICH Q1A(R2)[12] 和Q5C[13]要求的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。在可比性得到證實的情況下，允許使用其他批次的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)代替穩(wěn)定性批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，以制定復(fù)測期或有效期。在獲批后，申請人應(yīng)繼續(xù)按照批準(zhǔn)的穩(wěn)定性方案進行穩(wěn)定性研究，并根據(jù)要求按照與相關(guān)監(jiān)管機構(gòu)達成的協(xié)議提交數(shù)據(jù)，以確認(rèn)復(fù)測期或有效期。如果申請人能夠提供足夠信息證明數(shù)據(jù)的相關(guān)性，先驗知識也可用于支持復(fù)測期或有效期的制定。

對于化學(xué)藥品，F(xiàn)DA 和EMA均允許使用經(jīng)過驗證的模型來制定復(fù)測期或有效期。申請人需提供充足的信息來支持模型的使用。FDA 要求最晚在NDA 前會議（pre-NDA meeting）時遞交使用模型的申請，EMA 則要求在PRIME 啟動會上提出申請，并通過科學(xué)建議（scientific advice）跟進。

FDA 通常不推薦對CDER監(jiān)管的生物制品使用穩(wěn)定性模型制定復(fù)測期或有效期，僅在支持證據(jù)充分的情況下予以考慮。

1.2.4 PRIME/BT 申請 GMP注意事項問答

在滿足特定前提條件的情況下，臨床試驗生產(chǎn)場地也可用于商業(yè)化生產(chǎn)。EMA 和FDA 會基于各自的法規(guī)，基于風(fēng)險啟動核查。在加速審評流程中，申請人應(yīng)及時提交信息、制定計劃，確保審評和核查同步進行。在部分特殊情況下，監(jiān)管機構(gòu)可能會同意申請人使用在適當(dāng)?shù)腉MP 級別下制造的試驗藥品的起始物料，也可能允許將為關(guān)鍵臨床研究生產(chǎn)的現(xiàn)有批次進行商業(yè)化。

 

2 EMA 和FDA 審評中應(yīng)用加速藥學(xué)研發(fā)工具的案例分析

2.1 化學(xué)藥品案例1

某創(chuàng)新化學(xué)藥在針對某一腫瘤適應(yīng)癥的治療中表現(xiàn)出明顯的臨床療效。在申請人與FDA 進行溝通交流時，F(xiàn)DA 建議申請人申請BT 審評路徑，以縮短審評周期。但如果按原定的藥學(xué)研發(fā)計劃，通過公司標(biāo)準(zhǔn)的驗證流程開展驗證活動，即便獲得FDA 批準(zhǔn)，藥品仍需要 在4 個月后才能提供給患者使用。為使患者能盡早使用到這款創(chuàng)新藥品，申請人與 FDA 展開討論，并提出如下方案：將原料藥和制劑的驗證脫離（即解耦驗證），使用臨床批次的原料藥進行3 批制劑工藝驗證，其中1 批驗證批將用于上市銷售。同時，申請人承諾在常規(guī)制劑商業(yè)化生產(chǎn)之前，用驗證批所使用的原料藥進行3 批制劑驗證（即對前3 批商業(yè)化制劑生產(chǎn)進行相當(dāng)于PPQ 驗證批的高取樣和檢測頻率），并提供相應(yīng)的報告。

為支持該方案， 申請人向FDA 提供了多批次歷史數(shù)據(jù)，以證明臨床批次與擬商業(yè)化批次的制造工藝和質(zhì)量具有可比性。在現(xiàn)場核查期間，F(xiàn)DA 的核查員、審評員與申請人內(nèi)部專家和質(zhì)量部門之間進行了密切的溝通交流，各方就風(fēng)險評估達成了平衡且一致的看法。最重要的一點在于，在整個過程中，各方始終聚焦于確?；颊吣軌蚣皶r獲得創(chuàng)新藥品。最終，F(xiàn)DA 接受了申請人的提議，且通過現(xiàn)場核查認(rèn)定申請人滿足相關(guān)條件，患者得以在藥品獲批后第一時間使用到這款創(chuàng)新藥品。

2.2 化學(xué)藥品案例2

2021 年， 美國FDA 批準(zhǔn)了一款小分子藥物。該藥物的NDA 審評工作在FDA 腫瘤卓越中心（Oncology Center of Excellence，OCE） 所倡議的Orbis 項目合作框架下進行。Orbis 項目為腫瘤藥物在國際合作成員國家和地區(qū)的同步申報和審評提供了框架支持。此次審評由美國FDA 與澳大利亞治療用品管理局（Therapeutic Goods Administration，TGA）、加拿大衛(wèi)生部（Health Canada，HC）、英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）合作進行。在Orbis 項目合作框架下，各成員國家和地區(qū)能夠協(xié)作審評、互信共享，從而加快批準(zhǔn)速度（較FDA 設(shè)定的目標(biāo)日期提前了約1 個月）。該藥物的適應(yīng)癥申請被授予PR 資格，且該藥物分子還獲得了FDA 罕見病用藥認(rèn)定和BT 認(rèn)定，這意味著允許企業(yè)使用替代驗證策略，且企業(yè)擁有更多與FDA 溝通交流的機會。

在此案例中，加速審評在藥學(xué)方面的關(guān)鍵促成因素之一是采用了同步驗證策略，即在其余工藝驗證批次尚未完成的情況下，首個工藝驗證批次就已獲批放行并在美國上市銷售。后續(xù)工藝驗證批次則逐步完成驗證工作，用于支持臨床研究和藥品商業(yè)上市的供應(yīng)。該同步驗證策略以及與藥品監(jiān)管機構(gòu)達成的共識助力加速藥品上市，并避免了資源的大量浪費。同時，企業(yè)針對其他技術(shù)問題，主動與藥品監(jiān)管機構(gòu)進行討論并達成共識，包括起始物料的選擇、M7 致突變雜質(zhì)控制策略、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的提交和藥學(xué)資料的滾動提交等。

2.3 新冠治療用生物制品案例

在新冠疫情大流行期間，為了加快一款治療新型冠狀病毒感染（COVID-19）的單克隆抗體藥物的研發(fā)，申請人與EMA 和FDA 進行了多輪溝通。雙方就如何基于科學(xué)和風(fēng)險的方法，以及如何最有效地利用現(xiàn)有監(jiān)管工具（如承諾、方案）等方面達成一致意見。對于該藥物而言，能夠盡早進入市場供應(yīng)的關(guān)鍵在于獲得臨時或緊急使用授權(quán)，及時安排產(chǎn)品供應(yīng)，并制定提交完整的MAA 計劃。

例如，基于原液所有臨床批次的總體實踐經(jīng)驗，監(jiān)管機構(gòu)同意將原液和制劑的工藝驗證解耦。同時，在制劑的第二階段PPQ 中，可使用一批臨床批次的原液以加速工藝驗證進度，并允許審評期間滾動提交工藝驗證報告。在質(zhì)量控制方面，基于先驗知識和臨床相關(guān)數(shù)據(jù)，監(jiān)管機構(gòu)同意在初始市場供應(yīng)中采用相對寬松的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且申請人承諾會在獲得更多生產(chǎn)經(jīng)驗后，對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行審核和必要的修改。此外，最初遞交的資料中僅包括分析方法確認(rèn)（而非驗證）數(shù)據(jù)，申請人承諾在提交完整MAA 時會補充提供分析方法驗證數(shù)據(jù)。在臨床階段和初始市場供應(yīng)階段，僅使用酶聯(lián)免疫吸附分析（enzyme linked immuno sorbent  assay，ELISA）進行效價測定，申請人承諾在關(guān)鍵臨床試驗結(jié)束后，采用細(xì)胞法生物活性檢測進行效價測定。

為加速生產(chǎn)進程，監(jiān)管機構(gòu)同意在進口原液批次的放行檢測完成前，將該批次原液投入制劑生產(chǎn)。對于供應(yīng)至歐盟的產(chǎn)品，由于該產(chǎn)品生產(chǎn)商所在國家未與歐盟達成互認(rèn)協(xié)議，通常應(yīng)在進口時進行放行檢測。為加快藥物的市場供應(yīng)，EMA 豁免了3 個月的進口檢測，允許在歐盟以外國家和地區(qū)進行產(chǎn)品檢測和放行工作。

在申請人與EMA、FDA的早期交流中，各方均認(rèn)可應(yīng)快速推進藥物的研發(fā)和臨床試驗項目， 并且考慮到未來為滿足供應(yīng)需求， 需要快速擴大工藝規(guī)模。這意味著在關(guān)鍵臨床研究期間或之后， 以及早期上市后維護階段，將進行重大變更。該單克隆抗體產(chǎn)品在臨床研究完成后及上市后維護早期階段，引入了多個重大藥學(xué)變更， 包括細(xì)胞庫建立、生產(chǎn)場地變更和工藝規(guī)模變更（表1）。大部分變更在符合監(jiān)管機構(gòu)同意的方案和承諾等的相關(guān)要求后可立即予以實施，而無需在提交完整的數(shù)據(jù)包后等待監(jiān)管機構(gòu)的審評審批。表1 中所述變更的工藝和分析可比性，通?；谏儆?個批次的數(shù)據(jù)?？杀刃缘拇_定主要依據(jù)原液批次的分析數(shù)據(jù)和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，而無需制劑批次數(shù)據(jù)或體內(nèi)研究數(shù)據(jù)。由于已證明這些變更不會對產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性產(chǎn)生負(fù)面影響，使用非單克隆細(xì)胞來源生產(chǎn)的臨床批次的外推數(shù)據(jù)成功將藥品的有效期從12 個月延長至18 個月。

表1 某新冠治療用生物制品從臨床階段至長期商業(yè)化供應(yīng)期間發(fā)生的重大藥學(xué)變更

 

2.4 治療用生物制品案例

此案例涉及一款2014 年獲得美國FDA 批準(zhǔn)的治療用生物制品。當(dāng)時，該生物制品雖處于I 期臨床試驗階段，但已獲得了FDA的BT 認(rèn)定。為了加快藥學(xué)研發(fā)的準(zhǔn)備工作，申請人采取了一些靈活性措施。

工藝驗證解耦策略。原液工藝驗證與制劑工藝驗證采用解耦策略，即通過確保進行工藝驗證的原液與用于制劑工藝驗證的原液在生產(chǎn)過程中無重大工藝變更，來實現(xiàn)原液工藝驗證和制劑工藝驗證的同步完成。在研發(fā)時間線中，并行開展原液和制劑工藝驗證可節(jié)省4~6 個月的時間，且不會對藥品的質(zhì)量、安全性和有效性造成額外風(fēng)險。這種情況下，工藝驗證就不再是藥學(xué)資料提交的限速因素。

原液生產(chǎn)場地申報策略。為了滿足商業(yè)化和臨床需求，在美國申報并獲批的初始BLA 中包含2 個原液場地。在提交的藥學(xué)資料中，納入了原始臨床批次場地和新場地之間分析的可比性數(shù)據(jù)，以支持審評審批。此外，申請人與FDA 就2 個原液生產(chǎn)場地的可比性研究方法和提交內(nèi)容進行了多次溝通。

基于分析可比性的劑型變更。申請人與FDA 進行密切溝通，及時討論并就可接受的注冊審評路徑達成一致意見，對該產(chǎn)品藥學(xué)研發(fā)的成功至關(guān)重要。例如，劑型的供應(yīng)策略發(fā)生了變更，即從輸注用凍干粉轉(zhuǎn)換為液體小瓶。就此策略更新，申請人提前與FDA 進行了充分研討，最終基于分析可比性的結(jié)果，將液體小瓶劑型作為上市后變更進行申報并獲得批準(zhǔn)。

基于平臺數(shù)據(jù)的宿主細(xì)胞蛋白（host cell protein，HCP）測定方法靈活性。在該產(chǎn)品上市申報時，工藝或產(chǎn)品特定HCP測定方法尚未完成研發(fā)。如果等待該方法研發(fā)完成，將導(dǎo)致上市申報周期延遲6~9 個月。為了在藥學(xué)研發(fā)方面實現(xiàn)加速，企業(yè)提交了市售HCP 測定方法。考慮到企業(yè)的平臺數(shù)據(jù)已證實工藝中具備相應(yīng)的清除率，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)將市售HCP 測定方法作為初始商業(yè)放行方法，并在BLA 審評期間就工藝或產(chǎn)品特定HCP 測定方法的研發(fā)達成一致，將其作為上市后承諾事項。上述舉措在確保臨時解決方案不會對患者的安全性和有效性造成任何風(fēng)險的前提下，避免了工藝或產(chǎn)品特定HCP測定方法成為藥品獲批上市的阻礙。

2.5 抗體偶聯(lián)藥物案例

為加速抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）的上市進程，公司在商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)PPQ 環(huán)節(jié)采用了解耦驗證策略。該策略將抗體中間體、原液和制劑的PPQ 分開進行：使用PPQ 前的抗體中間體（商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模GMP 批次）來驗證原液的生產(chǎn)工藝；使用PPQ前的原液（商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模GMP批次）驗證制劑的生產(chǎn)工藝。同時，確保PPQ 前后批次在生產(chǎn)規(guī)模、設(shè)備及參數(shù)等方面的一致性，以保證藥學(xué)質(zhì)量的可比性和連貫性。為滿足監(jiān)管要求，公司在提交BLA 前，與FDA 進行了充分溝通并達成一致：提交的資料須至少包含1 批使用充分驗證的原液（即使用抗體中間體PPQ批次生產(chǎn)的原液）生產(chǎn)的制劑批次數(shù)據(jù)，且這些數(shù)據(jù)需涵蓋批放行信息及過程控制信息。

解耦策略使抗體中間體、原液和制劑工藝驗證能夠并行推進，從而顯著縮短驗證周期，加快研發(fā)進度，同時確保數(shù)據(jù)的科學(xué)性和可靠性。

在商業(yè)產(chǎn)品貨架期設(shè)定方面，F(xiàn)DA 認(rèn)可工藝代表性批次的實時穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可來自非商業(yè)生產(chǎn)廠批次。這一方法強調(diào)了具有工藝代表性的、非商業(yè)生產(chǎn)廠批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在商業(yè)產(chǎn)品貨架期設(shè)定中的重要性，符合ICH Q1A 及Q5C 所體現(xiàn)的相關(guān)原則，使得企業(yè)能夠憑借有限的商業(yè)生產(chǎn)廠批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，獲得更長的商業(yè)產(chǎn)品貨架期批準(zhǔn)。

 

3 抗體偶聯(lián)藥物藥學(xué)監(jiān)管考量的文獻案例分析

2023 年9 月，Journal of Pharmaceutical Sciences 發(fā)表了一篇文章《抗體偶聯(lián)藥物藥學(xué)監(jiān)管考量》（CMC Regulatory Considerations for Antibody-Drug Conjugates）[14]。該文章匯聚了全球多家領(lǐng)先制藥企業(yè)在ADC產(chǎn)品質(zhì)量控制策略、可比性研究、工藝驗證策略和處方研發(fā)等方面的多維度見解，文中提到了解耦驗證策略（ 圖1）。

工藝驗證的核心目標(biāo)在于，通過確鑿的證據(jù)表明生產(chǎn)工藝流程能夠穩(wěn)定、可控地運作，并持續(xù)產(chǎn)出符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品?；谶@一核心目標(biāo)提出的解耦驗證策略，是利用具有工藝代表性的批次，分步驟開展抗體中間體、原液和制劑等的工藝驗證工作。此策略不僅可以實現(xiàn)時間、原材料及成本的節(jié)約，而且還允許通過多個具有生產(chǎn)代表性的批次，全面覆蓋并驗證整個工藝流程，從而確保驗證工作的全面性和有效性。

 

4 展望與結(jié)語

近年來，隨著醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)的不斷演進、全球藥品監(jiān)管機構(gòu)對未滿足的臨床需求的日趨重視，以及以患者為中心的理念逐漸深入人心，研發(fā)人員與監(jiān)管機構(gòu)開始共同探討如何更好地以臨床需求為導(dǎo)向，在控制風(fēng)險的同時，更快速地使治療方法和產(chǎn)品惠及患者。其中，在法規(guī)層面，建立多種快速通道以支持加速研發(fā)和加速審批是一項重要的監(jiān)管舉措。但同時，工業(yè)界和監(jiān)管機構(gòu)在實踐中觀察到，加速研發(fā)的產(chǎn)品極有可能面臨CMC 數(shù)據(jù)要求的挑戰(zhàn)。由于研究批次更少、研發(fā)周期縮短等原因，這些產(chǎn)品可能無法產(chǎn)生完整的CMC 數(shù)據(jù)包。為了解決這些問題，歐美等監(jiān)管機構(gòu)陸續(xù)出臺了相關(guān)指南及問答文件等，以明確在臨床獲益大于風(fēng)險的前提下，如何為快速通道產(chǎn)品的CMC 要求提供靈活性。這些監(jiān)管舉措的實施，確實取得了顯著成效?；诒疚陌咐衅髽I(yè)在美國和歐盟的申報經(jīng)驗，藥學(xué)加速工具的應(yīng)用能夠使患者提前4~9 個月獲得創(chuàng)新藥物。

在我國藥品審評審批制度深化改革的進程中，應(yīng)進一步加大鼓勵創(chuàng)新力度，推動國際通行藥品監(jiān)管規(guī)則在國內(nèi)的轉(zhuǎn)化落地實施，加速全球創(chuàng)新藥物在我國的同步研發(fā)，促進其同步申報、審評和上市。目前，我國4 條快速審批路徑等政策的實施，已助力越來越多的全球創(chuàng)新藥、兒童用藥及罕見病用藥等更早地在我國上市。然而，創(chuàng)新藥在我國和其他國家及地區(qū)的同步遞交進程才剛剛開始，且大多為新適應(yīng)癥上市申請，申請人可以使用已有的完整的藥學(xué)資料支持在我國的上市遞交和批準(zhǔn)。隨著我國支持同步研發(fā)政策的推進，未來將有越來越多的創(chuàng)新藥品的首個上市申請在我國和其他國家及地區(qū)同步遞交。但需要注意的是，在藥學(xué)研發(fā)和注冊方面依然面臨很多挑戰(zhàn)，例如，在全球一體化臨床和藥學(xué)研發(fā)策略布局下，加速研發(fā)產(chǎn)品在NDA 時已有的藥學(xué)研究數(shù)據(jù)無法滿足我國傳統(tǒng)上市申請藥學(xué)資料要求（包括完整的原液/原料藥、制劑工藝驗證報告，注冊檢驗商業(yè)化樣品批次及數(shù)量，以及足夠的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以支持必要的藥品貨架期等）。此外，如何進行復(fù)雜的上市后藥學(xué)變更管理，以確保創(chuàng)新藥品的持續(xù)供應(yīng)等，也是我國藥品監(jiān)管部門和制藥行業(yè)亟待解決的問題。本文總結(jié)了歐美監(jiān)管機構(gòu)和行業(yè)的觀點與經(jīng)驗，介紹了相關(guān)指南形成歷史和實際案例經(jīng)驗，包括：重視先驗知識的使用，在遞交時應(yīng)用先驗知識（包括平臺知識）設(shè)置臨床相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括有效期等；在藥品獲批后，隨著更多數(shù)據(jù)和知識的積累，可根據(jù)需要通過PACMP 或者其他法規(guī)工具修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和延長有效期；在接受一定風(fēng)險的前提下，保證獲批時的產(chǎn)品質(zhì)量；企業(yè)在相關(guān)藥品獲批后，仍需繼續(xù)進行藥學(xué)研發(fā)，以進一步降低風(fēng)險，提高產(chǎn)品質(zhì)量；接受基于數(shù)據(jù)和風(fēng)險的靈活工藝驗證方式，如應(yīng)用同步驗證和解耦驗證策略以確保藥品盡早上市，同時完成后續(xù)的驗證工作；創(chuàng)新工具的使用需要工業(yè)界和監(jiān)管機構(gòu)之間進行密切的溝通交流，以盡快達成共識，降低質(zhì)量風(fēng)險，加快研發(fā)和審評進度。同時更好地兼顧效率與安全、風(fēng)險與獲益；加速研發(fā)產(chǎn)品上市后，通常需要通過更多的藥學(xué)變更來完善，因此，制定上市后藥學(xué)變更監(jiān)管策略并優(yōu)化審評審批程序，包括應(yīng)用ICH Q12 中提到的變更工具，有助于創(chuàng)新藥品上市后在不斷提升質(zhì)量的同時，保證持續(xù)穩(wěn)定的市場供應(yīng)。

及時研發(fā)并向患者提供高質(zhì)量藥物，以滿足未滿足的醫(yī)療需求，是全球藥品監(jiān)管機構(gòu)和工業(yè)界的共同目標(biāo)，在不影響產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性的前提下，加速藥學(xué)研發(fā)是支持加速臨床研發(fā)和產(chǎn)品上市的關(guān)鍵要素之一。本文介紹的藥學(xué)加速工具與ICH 相關(guān)指南中提及的基于科學(xué)和風(fēng)險的原則相契合。目前，ICH正在修訂部分質(zhì)量相關(guān)指南，如Q1 和Q6，將明確采納EMA 和FDA 指南中提及的藥學(xué)加速工具。自2017 年加入ICH 以來，我國在推進實施ICH 指南方面取得了顯著進展。希望本文能夠為我國加速藥學(xué)研發(fā)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的研究制定及后續(xù)實施提供參考。同時，對于獲得加速通道認(rèn)定的產(chǎn)品，期待出臺相應(yīng)的鼓勵政策，加大藥品審評部門與研發(fā)企業(yè)開展前瞻性、探索性溝通交流的力度，在風(fēng)險獲益平衡的基礎(chǔ)上，允許企業(yè)采取更為靈活的藥學(xué)研發(fā)策略，以加速創(chuàng)新藥物在我國的研發(fā)上市進程，造福廣大患者。