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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-06-23 08:10
本周群中有同行朋友討論到一個關于PNDA溝通交流時老師要求質(zhì)量標準中增加檢測項的問題，如下：
問題：在申請Pre-NDA之前已經(jīng)完成了工藝驗證，Pre-NDA溝通交流時老師提出了新的要求，需要增加一些檢測項，針對這些檢測項重新做轉(zhuǎn)移，重新檢測工藝驗證的樣品，再對工藝驗證方案升版可以嗎？
答：這個要求的提出說明申請人在NDA時與監(jiān)管方溝通交流非常重要。
該問題涉及到質(zhì)量標準的變更，需要增加檢測項目和相應的方法和標準。申請人對應要增加的工作不少，涉及到增加項目的方法，標準限度及理由。
由于國內(nèi)NDA時需要進行3批工藝驗證并遞交工藝驗證報告。對應的批次檢測放行與NDA的質(zhì)量標準應一致。因此對于工藝驗證批次需要增加這些項目的檢測，更新工藝驗證報告和放行報告。
國內(nèi)NDA時需要注冊檢驗，評估一下增加項目的方法要求，雜質(zhì)要求等，以滿足注冊檢驗的要求。
同時在相應的產(chǎn)品控制策略方面，對這些增加的項目加此論證，說明其限度的合理性。
質(zhì)量標準檢測項目的合理性非常重要，建議申請人在PNDA之前的技術溝通會議中進行交流，這樣申請人有足夠多的時間積檢測項目的數(shù)據(jù)，避免數(shù)據(jù)不足，限度論證不足等情況發(fā)生。
眾人拾柴火焰高，在此感謝各位同行各種獻計獻策。
下面精選這一周交流群中討論的問答，以饗讀者。“我們是在學習中進步”，與同行共勉。
IND相關問題
問題1：對于上市的產(chǎn)品，有沒有遇到過液相方法中稀釋劑的改變，稀釋劑是按方法變更走嗎？比如僅僅是將有機溶劑的比例提高？
答：稀釋劑屬于方法的一部分，按方法變更進行，可能需要走重大變更。
問題2：注射劑過量灌裝量比參比制劑多一些可以么？以參比制劑過量灌裝量為下限。
答：過量灌裝指導原則指出，化藥仿制藥注射劑的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證，應確保每支(瓶)產(chǎn)品的實際給藥劑量均不低于標示量。
問題3：請問在做殘留溶劑方法開發(fā)的時候，待測溶劑定量和檢測均沒有問題，問題是原料藥的峰出在了，運行程序的下一針，且出峰時間穩(wěn)定，這種情況被接受嗎？
答：嚴格來講你當前針的所有色譜峰應該在同一張圖譜里，你的主峰到了第二針才出，不能保證其他更高沸點的組分沒有在下一針出，我覺得是有問題的，不建議這么做。
問題4：成品的檢驗方法學驗證可以通過多批次樣本分別驗證項目中一項嗎？經(jīng)過多個批次后將所有的驗證項目都驗證完成。例如，第一批只做線性，用第二批次做回收率（工藝是穩(wěn)定的，樣品的一致性有保障）
答：可以用不同批，但比如做回收率本底是用重復性數(shù)據(jù)，就得一致，或是隨行測定。
問題5：關于口服片劑功能性刻痕研究的問題，產(chǎn)品是雙鋁泡罩包裝，而且分割后一天就服用完了，想問一下這樣應該不用做使用中的穩(wěn)定性吧？
答：要結合你產(chǎn)品的特性以及影響因素去做評估。
問題6：在研究的一個鹽酸鹽原料藥，樣品前處理方法是加入一定量氫氧化鈉溶液堿化后，加甲苯萃取，取甲苯層。檢測方法是GC直接進樣。有關物質(zhì)定量方法是外標法。對應的對照品溶液是必須堿化后處理嗎？還是如果有研究數(shù)據(jù)支持的可以直接甲苯做溶劑直接配制，省去堿化處理過程。2種配制方法所對應各組分的峰面積基本一致。
答：對照品應該也是鹽酸鹽吧，如果不用氫氧化鈉堿化處理。那么用甲苯萃取，也萃取不到樣品啊，鹽酸鹽不溶于甲苯吧。建議對照品和樣品同法處理。
問題7：我們一期臨床階段完成 開展二期臨床時，是不是要完成9個月長毒呢，還是有IND申報時 4周長毒就可以了？我們了解的是腫瘤藥物是可以的，但我們是非腫瘤藥物，不知道是否可行？
答：二期給藥周期多長？如果超過4周，肯定是不行的，需要有9個月長毒才能去報IND。
問題8：有關物質(zhì)分析方法驗證時空白輔料對各雜質(zhì)無干擾是怎么定義的？是完全沒有干擾峰，還是如有干擾峰，但不大于靈敏度溶液峰面積？
答：如有干擾不一定非要小于靈敏度溶液，只要方法驗證時各驗證項目均符合規(guī)定的可接受標準即可(比如限度的25%)，最終樣品檢測時干擾會增大檢出量，相當于從嚴控制了，當然得保證不要因為干擾而導致超限了。
問題9：在做緩釋制劑釋放度方法驗證的耐用性時，比如取樣時間為1天，3天，7天，10天，30天。那耐用性的考察時也必須按照執(zhí)行這個取樣時間嗎？可不可以把比如30天的點舍去？
答：緩釋制劑釋放度耐用性驗證必須包含30天關鍵點，因其直接關聯(lián)產(chǎn)品安全有效性。若資源受限，可通過分階段驗證、模型預測或基于風險的簡化策略優(yōu)化流程，但需提前與CDE溝通（如Pre-NDA會議）并提交充分依據(jù)。
問題10：請問老師們，化藥臨床期間想延長原料和制劑的穩(wěn)定性，大家走的是補充申請還是年度報告？
答：年報。
NDA相關問題
問題11：PAI批次的制劑是否一定要做穩(wěn)定性研究。
答：一般都是要做的，可以放長期條件。
問題12：原料批準后增加試劑的供應商，試劑溶劑質(zhì)量標準和質(zhì)量都不降低，是按微小變更處理嗎？微小變更需要在年報中報告首批樣品的長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。這個試劑，溶劑用了多個API，都需要做長期穩(wěn)定性嗎？
答：評估為微小變更即可。正常你們在產(chǎn)品種每年不也是會做一批長期留樣，可以結合起來做。
問題13：原料藥工藝驗證可以做到中間體A，過了兩年，可以重新再生產(chǎn)幾批中間體A（不重新驗證，但用之前驗證過的工藝生產(chǎn)）接下去進行原料藥的工藝驗證嗎？
答：分段兒驗證，在國外這種多年上市生產(chǎn)的成熟的品種當中是很常見的，那么很多情況下，他們只有在新建或者是這個搬廠?；蛘呤巧a(chǎn)工藝發(fā)生重大變更的時候才會進行全驗證，其他的時候就是如果需要驗證的話，也只是針對這一個步驟，或者針對具體的一個要求做的這個具體的一個驗證。所以很多情況下，比如說你找中國外公司生產(chǎn)好幾十年的品種，他給你的全驗證的話，可能是零幾年的。然后，最近的這些一幾年二幾年的可能都是一步兒一步兒的，中間隔著兩年，甚至四五年的都有。這種情況下，我們核資料的時候，實際上主要就跟它的工藝描述進行一個比對，它的工藝是一致的。然后包括這些驗證的這些參數(shù)也都在范圍內(nèi)，中間體的標準，放行這些方面去進行核對就沒有問題。
還有一點，CDE是要求你的工藝描述當中要清楚的有投料量、產(chǎn)出量還有收率。要把這個不同的這個時間的不同的步驟兒的驗證的這個做一個匯總。因為他們的驗證的批量很可能是不對應的，這種情況下，你在進行工藝描述的時候，你就不能機械的去計算它的這個收率。需要這個花一點時間把它梳理清楚，然后每一步每一步的分別進行描述。這樣的話才不會造成一些歧義，并且要滿足這個中心的審評的要求。
還有一點，就是中國外公司的這個工藝的小變更是很多的。需要你更仔細地去核對啊，去抽絲剝繭，然后把他們的這個關系建立起來。否則的話，就很容易出現(xiàn)你的工藝驗證方案、工藝驗證報告、批生產(chǎn)記錄以及你的工藝描述里邊的一些這個工藝參數(shù)、關鍵步驟界定，包括一些這個范圍，包括標準，包括收率、投料量等等都對不上的情況。
問題14：如果原料藥的狀態(tài)是A，然后原料藥發(fā)生了工藝變更報了補充申請，登記平臺上的更新日期是等批準后才更新還是提交了補充申請后就更新日期？
答：待批準后更新。MAH可以通過供應商審計了解這些信息。
問題15：在申請Pre-NDA之前已經(jīng)完成了工藝驗證，Pre-NDA溝通交流時老師提出了新的要求，需要增加一些檢測項，針對這些檢測項重新做轉(zhuǎn)移，重新檢測工藝驗證的樣品，再對工藝驗證方案升版可以不？
答：對應的相關的方法，報告，方案，質(zhì)量標準，注冊檢驗等等都要更新。
問題16：現(xiàn)在進口藥品轉(zhuǎn)分包裝，只交備案就行吧？先在CDE申請大包證，再在省局申請小包證?
答：都是CDE備案。
問題17：進口裸膠囊在中國分包裝，申請大包裝證的時候，直接接觸膠囊的初級包裝和原來制劑所用的的鋁箔泡罩包裝不一樣了，是不是需要提供藥學研究資料和穩(wěn)定性研究？
答：要求一樣，需要用原研。
問題18：公司（A證企業(yè)）計劃購入一個批文，計劃委托其他企業(yè)(也是A證企業(yè)，有該劑型生產(chǎn)范圍，已申請增加，但未通過符合性檢查)生產(chǎn)，請問該情況下的流程是否如下：1、我公司申請B證生產(chǎn)許可證；2、申請變更持有人（這里是否可以同步申請變更生產(chǎn)企業(yè)）；3、受托生產(chǎn)企業(yè)申請C證；4、完成變更生產(chǎn)場地相關研究及工藝驗證；5、提出委托生產(chǎn)申請；6、省局檢查通過后變更生產(chǎn)企業(yè)
答：通常是先辦B、C證，變更持有人，持有人變更完成后，然后再變更生產(chǎn)場地。各省局可能會不一樣，和省局溝通一下比較好。
問題19：CDE溝通交流會議紀要建議增加混合均勻度的取樣點，目前已經(jīng)是按照指導原則的11個點，取三檢一。CDE是要取三檢一變成取七檢三么？還是說要設多余11個的取樣點？大家有設置過方錐型混合機混合均勻度取樣點超過11個的么？多出的點設在哪里呀，是基于什么需要增設的呀？
答：通常11個點，按照CDE的取樣就可以了。您是需要取超過11個點的嗎? 如果11個點的數(shù)據(jù)SD都很小的話，CU也符合要求，我還真的沒遇過會被問的。通?；旌瞎ば蝻L險大的，都會要求明確Holding time的研究?，F(xiàn)在Holding time也成為標配了。先跟老師溝通，之前我們也是收到類似的發(fā)補。我們跟老師溝通說我們做了驗證+中試放大，BU SD小于2.0%, 單點都在平均的正負10%內(nèi)，過程中CU含量也符合要求。 老師后來就沒特別要求。我們主要也是直接混合的品種。 如果有多批數(shù)據(jù)證明，應該可以解釋的。除非老師這樣寫就是要你定。 如果真的要訂，也就是在拐角跟出料口多幾個點。不過我不建議這樣，因為會沒完沒了。倒是關鍵物料的PSD需要管控。
問題20：1類化藥申報NDA有沒有只提交6個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的？受理可以通過嗎？
答：CDE 一般是有幾個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，就批幾個月有效期。一般公司的商業(yè)部門會要求至少18個月的有效期，好鋪貨銷售。所以，NDA 受理一般要求提交至少12個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，可以在pre-NDA 會議要求在審批期間補充提交一次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)（比如18個月）。若只提交6個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，即使CDE受理，你商業(yè)部門也通不過。 當然，也有特殊情況，比如疫情期間的抗疫藥，特事特辦。
FDA 可能根據(jù)數(shù)據(jù)趨勢，批一個更長的有效期，但前提是有足夠的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)才能判斷趨勢。 一般穩(wěn)定性研究時間點設定為0， 3， 6， 9， 12， 18， 24， 36。 6個月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)只有3個點，數(shù)據(jù)點太少，沒法判斷趨勢。
來源：文亮頻道
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