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冷凍干燥技術(shù)憑借其在保持熱敏性藥物穩(wěn)定性方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，已成為生物制劑和復(fù)雜化學(xué)注射劑生產(chǎn)的核心工藝。該技術(shù)的核心價(jià)值在于通過(guò)低溫脫水有效抑制藥物降解反應(yīng)，延長(zhǎng)產(chǎn)品有效期。但凍干注射劑開(kāi)發(fā)的成功與否，很大程度上依賴于其輔料體系的科學(xué)設(shè)計(jì)。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在美國(guó)FDA已批準(zhǔn)的凍干注射劑中，約24%的配方未使用任何輔料，而在剩余的76%中使用輔料的配方中，凍干賦形劑（65%）與緩沖鹽（31%）占據(jù)了主導(dǎo)地位，其余則包括增溶劑、抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑等多種功能性輔料。這一分布凸顯了輔料在凍干制劑中的普遍性和重要性。

一、凍干輔料的核心功能與分類

凍干賦形劑是凍干制劑中最常用的輔料類別，其主要功能是維持凍干過(guò)程的結(jié)構(gòu)完整性。當(dāng)藥物溶液中總固體含量低于2%時(shí)，藥物結(jié)晶或凍干過(guò)程中的冰晶升華易導(dǎo)致藥餅塌陷，使殘留水分升高，進(jìn)而加速主藥降解。甘露醇因其良好的結(jié)晶性和較高的共晶點(diǎn)成為首選賦形劑，可形成穩(wěn)定的α、β或δ晶型支撐結(jié)構(gòu)。而非晶態(tài)賦形劑如蔗糖、海藻糖則通過(guò)高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）阻止結(jié)構(gòu)塌陷，尤其適用于蛋白質(zhì)等生物制品。人血白蛋白作為凍干保護(hù)劑可有效保護(hù)神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）的生物活性；而在紅細(xì)胞的凍干保存中，15%海藻糖可使凍干前后脂質(zhì)體粒徑變化最小，顯著優(yōu)于其他保護(hù)劑。

緩沖鹽體系對(duì)pH敏感型藥物的穩(wěn)定性至關(guān)重要。常用的有枸櫞酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽等，其選擇需兼顧溶液態(tài)與固態(tài)下的雙重穩(wěn)定性。例如，磷酸鈉在低溫下易結(jié)晶析出，導(dǎo)致凍干過(guò)程中pH偏移；而藥物如莫西普利在溶液中最穩(wěn)定的pH為2，但在凍干固體狀態(tài)下需維持pH≈8才能抑制水解。因此，緩沖鹽種類和濃度的選擇需通過(guò)凍干全程的pH穩(wěn)定性模擬試驗(yàn)來(lái)確定。

增溶類輔料主要用于改善難溶性藥物的制劑可行性，主要包括：

表面活性劑：通過(guò)膠束增溶，但高濃度會(huì)干擾甘露醇結(jié)晶，降低凍干效率；

環(huán)糊精衍生物：通過(guò)包合作用增溶，且對(duì)凍干過(guò)程干擾??；

有機(jī)共溶劑：可提升凍干效率，但需嚴(yán)格控制殘留溶劑。

表：凍干注射劑中四類主要輔料的功能與代表物質(zhì)

二、輔料選擇的四維科學(xué)考量框架

(1)安全性：不可妥協(xié)的首要原則

凍干注射劑中的輔料必須符合注射用要求，這是輔料選擇的首要考量。在滿足制劑需要的前提下，輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少，并且應(yīng)盡可能采用注射劑常用輔料。制藥企業(yè)可以通過(guò)FDAIID數(shù)據(jù)庫(kù)和國(guó)家監(jiān)局藥品審評(píng)輔料數(shù)據(jù)庫(kù)，查閱常用凍干注射劑的輔料使用情況，如最大用量、使用途徑等。

對(duì)于已有注射使用歷史的輔料，若擬定輔料用量可能超出相應(yīng)給藥途徑的歷史最大使用量，制藥企業(yè)應(yīng)提供相關(guān)安全性數(shù)據(jù)等資料。目前，《中國(guó)藥典》中收載的注射用輔料非常有限，評(píng)估輔料是否滿足注射要求，需要從多個(gè)方面進(jìn)行考量。首先，要關(guān)注所選輔料在注射途徑的使用經(jīng)驗(yàn)和歷史，包括輔料種類和用量。其次，應(yīng)對(duì)微生物負(fù)荷和內(nèi)毒素進(jìn)行適當(dāng)控制。最后，還需要考慮輔料用于注射途徑是否存在其他安全性風(fēng)險(xiǎn)，如過(guò)敏性問(wèn)題、與其他藥物在體內(nèi)相互作用問(wèn)題等。申請(qǐng)人需要結(jié)合適應(yīng)證、用法用量、用藥周期等，從臨床風(fēng)險(xiǎn)獲益比的角度全面評(píng)價(jià)該輔料的安全性，并應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┙档陀奢o料引入的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

以聚維酮（povidone，PVP）為例，從安全性角度分析其用于注射劑時(shí)需要考慮的問(wèn)題。PVP是N-乙烯基酰胺類聚合物，早期靜脈注射PVP可用作代血漿，但在用于注射劑時(shí)，需要評(píng)估其在注射途徑的安全性，包括其雜質(zhì)、穩(wěn)定性以及對(duì)人體的潛在影響等。盡管PVP在某些情況下可用于注射劑，但其用于靜脈注射時(shí)能妨礙凝血的過(guò)程，存在不安全隱患，因此不宜廣泛用于注射劑中。

(2)處方合理性：基于藥物特性的適配設(shè)計(jì)

處方合理性是輔料選擇的重要考量因素之一。在完全掌握產(chǎn)品設(shè)計(jì)要求的情況下，制藥企業(yè)必須明確地知道生產(chǎn)符合要求的制劑還需要什么。這包括藥物的溶解度、穩(wěn)定性、無(wú)菌性、劑量濃度、劑型、給藥方便性等等。根據(jù)所缺少的部分并結(jié)合輔料的性質(zhì)，選擇合適的輔料。

確定好合適的輔料之后，要評(píng)估輔料在功能上確實(shí)是有用的，還要關(guān)注輔料是否和藥物相容。建議在選擇輔料的時(shí)候能夠選出1-2個(gè)進(jìn)行評(píng)估，選擇出最合適的輔料。

典型案例為西維來(lái)司他鈉，當(dāng)直接使用西維來(lái)司他鈉原料時(shí)，殘留的游離氫氧化鈉會(huì)催化酯鍵水解；而改用西維來(lái)司他原料與磷酸鈉緩沖系統(tǒng)現(xiàn)場(chǎng)成鹽，可消耗游離堿，顯著提升貨架期穩(wěn)定性。對(duì)于仿制藥，除非有充分證據(jù)支持，否則應(yīng)保持與原研的Q1/Q2（輔料種類與用量）一致。

此外，在選擇輔料時(shí)，制藥企業(yè)應(yīng)首先選擇已被用于批準(zhǔn)的注射劑或者監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)同意的輔料。輔料理論上是“惰性”的，但它依舊是化合物，所以還有一定的活性。對(duì)于某些特殊的輔料如氨基氯化汞就必須限制用量。根據(jù)給藥途徑和劑量，一些輔料是禁止使用的。例如，腦池內(nèi)、硬膜外及硬膜注射劑不應(yīng)含防腐劑。除此之外，還要研究輔料是否會(huì)引起組織刺激、溶血，或者對(duì)其他的細(xì)胞、組織產(chǎn)生毒性。

(3)功能性指標(biāo)：超越常規(guī)質(zhì)量屬性的深度評(píng)價(jià)

輔料在凍干過(guò)程中的功能性行為直接影響關(guān)鍵工藝參數(shù)。

晶型特性：甘露醇的δ晶型在聚山梨酯80存在下更易形成，可能影響干燥效率；

水分調(diào)控能力：不同賦形劑的吸濕性差異顯著，乳糖作為凍干賦形劑時(shí)甲強(qiáng)龍琥珀酸鈉的水解率低于甘露醇，歸因于其更低的殘留水分；

微環(huán)境pH：輔料的哈密特酸度（Hammettacidity）影響固體狀態(tài)下的藥物降解速率。

(4)輔料質(zhì)量控制：從源頭保障制劑一致性

關(guān)鍵輔料需建立針對(duì)性質(zhì)控策略。

明確商品來(lái)源與型號(hào)（如PVPK12vs.K30）；

制定功能性內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（如甘露醇的晶型、海藻糖的Tg值）；

評(píng)估不同供應(yīng)商輔料的工藝適應(yīng)性。

尤其對(duì)于脂質(zhì)體等復(fù)雜制劑，凍干保護(hù)劑（如海藻糖/蔗糖組合）的比例需通過(guò)凍干外觀、復(fù)溶時(shí)間及粒徑穩(wěn)定性進(jìn)行優(yōu)化。

三、復(fù)雜制劑中的輔料應(yīng)用策略與案例分析

(1)脂質(zhì)體與納米遞送系統(tǒng)

脂質(zhì)體凍干中，凍干保護(hù)劑的選擇直接決定復(fù)溶后囊泡完整性。在三七總皂苷脂質(zhì)體（PNSTFSs）中，以海藻糖：蔗糖：磷脂=3:2:1的比例添加，經(jīng)80℃預(yù)凍及45℃/5Pa升華干燥后，復(fù)溶粒徑保持在100nm以內(nèi)（PDI=0.2），包封率高達(dá)95.78%，且6個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定性顯著提升，而凍干氯膦酸鹽陰離子脂質(zhì)體則通過(guò)表面電荷設(shè)計(jì)增強(qiáng)其在骨髓組織的靶向蓄積。

(2)中藥凍干注射劑

中藥注射劑的輔料選擇需雙重聚焦。

提取純化階段：根據(jù)有效成分特性選擇溶劑與吸附劑，如銀杏葉采用70%乙醇提黃酮與內(nèi)酯，淫羊藿則用水提黃酮與多糖；

成型階段：針對(duì)殘留雜質(zhì)（鞣質(zhì)、樹(shù)脂等）選擇抗氧劑（如EDTA）及凍干支撐劑（如甘露醇葡聚糖復(fù)合體系）。

研究顯示，紅景天注射劑采用石油醚脫脂結(jié)合50%乙醇滲漉，可顯著降低脂溶性雜質(zhì)，解決貯存沉淀問(wèn)題。

(3)生物技術(shù)制品：活性保存為終極目標(biāo)

重組人腦利鈉肽（rhBNP）凍干制劑通過(guò)優(yōu)化緩沖鹽（醋酸鈉）與賦形劑（蔗糖）比例，在維持心血管活性的同時(shí)抑制蛋白質(zhì)聚集。臨床研究證實(shí)，其治療難治性心衰時(shí)能快速降低中心靜脈壓（30分鐘起效），且不干擾電解質(zhì)平衡。

四、小結(jié)

凍干注射劑輔料的選擇需遵循“安全性優(yōu)先、功能適配、質(zhì)量可控”三位一體策略。精簡(jiǎn)處方：優(yōu)先選擇FDAIID數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的注射用輔料，并嚴(yán)格控制用量；功能導(dǎo)向：深入考察輔料的凍干功能性（如晶型控制、水分吸附）與制劑穩(wěn)定性關(guān)聯(lián)；全程控制：從輔料供應(yīng)商審計(jì)到功能性內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的建立，實(shí)現(xiàn)閉環(huán)質(zhì)控。

隨著復(fù)雜制劑的發(fā)展，輔料開(kāi)發(fā)正朝著功能集成化與風(fēng)險(xiǎn)精細(xì)化方向演進(jìn)。例如，兼具凍干保護(hù)與靶向修飾功能的糖肽類輔料、可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)凍干進(jìn)程的熒光標(biāo)記賦形劑等創(chuàng)新設(shè)計(jì)正逐步進(jìn)入臨床研究階段。同時(shí)，基于QbD（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）理念的輔料風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具將進(jìn)一步推動(dòng)凍干制劑從經(jīng)驗(yàn)篩選向模型預(yù)測(cè)的科學(xué)跨越，最終實(shí)現(xiàn)“以患者為中心”的高效、穩(wěn)定、安全的凍干制劑產(chǎn)品。

未來(lái)凍干輔料科學(xué)的發(fā)展，不僅需突破現(xiàn)有技術(shù)邊界，更需在監(jiān)管科學(xué)層面推動(dòng)新型注射用輔料的全球標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)，為創(chuàng)新制劑打開(kāi)更廣闊的臨床應(yīng)用空間。

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