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近年來醫(yī)美產(chǎn)品，敷料器械產(chǎn)品企業(yè)拿證很積極，相關(guān)產(chǎn)品我們注意到初級包裝 大多采用西林瓶 ，預(yù)灌封，聚乙烯瓶等。不管是二類還是三類器械，注冊審評都會要求提交相關(guān)密封性和穩(wěn)定性研究資料，那這類包裝如何做呢？

 

一、為什么要做密封完整性研究

包裝的密封性測試至關(guān)重要，直接關(guān)系到藥品/器械的無菌保證、穩(wěn)定性和患者安全。

在其整個生命周期內(nèi)必須符合無菌的要求并能通過無 菌檢查。但無菌檢查存在局限性，美國食品和藥物管理局（ＦＤＡ）建議在穩(wěn)定性研究中，使用密封完整性檢測來替代無菌檢查。密封完整性檢測不但能確保注射劑的無菌，還能保障注射劑在有效期內(nèi)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的 要求。美國、歐盟、日本、澳大利亞、巴西、加拿大等國家 和地區(qū)均頒布法律法規(guī)，要求注射劑包裝具有密封完整性。

什么是密封完整性？《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南》 給出了定義：

包裝系統(tǒng)密封性（package integrity），又稱容器密封完整性（container–closure integrity），是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容 物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或 其他物質(zhì)進(jìn)入，保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。 包裝系統(tǒng)密封性檢查（package integrity test），或稱為容器 密封完整性檢查（container–closure integrity test, CCIT），是 指檢測任何破裂或縫隙的包裝泄漏檢測（包括理化或微生物 檢測方法），一些檢測可以確定泄漏的尺寸和/或位置。

 

二、如何開展密封完整性研究

核心原則 (遵循法規(guī)如中國藥典、USP <1207>,ASTM F2338， ISO 11607, FDA指南， PDA TR27)

根據(jù)檢測時泄漏現(xiàn)象是否可預(yù)測和可控，可將密封完整性檢測分為確定性檢測和概率性檢測

測試方法如下：

1. 確定性方法： 物理檢測，定量或定性，不依賴產(chǎn)品內(nèi)容物，結(jié)果客觀可靠。首選方法。

2. 概率性方法： 依賴微生物侵入或化學(xué)示蹤劑，結(jié)果受多種因素影響，通常作為補(bǔ)充或驗(yàn)證。

 

類別	檢測方法	一般適用范圍	文獻(xiàn)報道檢測限級別a	定量/定性
概率性方法	微生物挑戰(zhàn)法（浸入或氣溶膠法）	包裝必須能夠承受浸沒條件，可能需要工具限制軟包膨脹或移動，且可用于培養(yǎng)基灌裝；常用于包裝密封性驗(yàn)證。	4 級	定性
	色水法	必須能承受浸沒，可能需要工具限制軟包膨脹或移動。主要適用于液體制劑。	4 級	定性或定量
	氣泡釋放法	具有頂空氣，必須能夠承受浸沒，體積較小，小于幾升的包裝	4 級	定性
確定性方法	高壓放電法	產(chǎn)品具有一定導(dǎo)電性，而包裝組件相對不導(dǎo)電，且產(chǎn)品不易燃	3 級 公眾號：不嚴(yán)肅醫(yī)械研究	定量

a 參考國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則給出了氣體泄漏率和相對應(yīng)的泄漏孔徑尺寸的數(shù)據(jù)，對應(yīng)關(guān)系在理論上是大致相當(dāng)，而非絕對。具體數(shù)值會隨產(chǎn)品包裝、檢測、儀器、檢測方法參數(shù)和測試樣品制備等不同而變化。

 

氣體泄漏率與泄漏孔徑尺寸關(guān)系

一般檢出限與孔徑要求

1. 無菌注射劑（西林瓶、預(yù)灌封）

中國藥典、FDA指南及USP 1207規(guī)定，無菌產(chǎn)品需確保微生物侵入風(fēng)險極低（微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)中＞1 μm的漏孔即可導(dǎo)致染菌）。

凍干西林瓶因內(nèi)外壓差大，1 μm泄漏即可顯著改變頂空氣體成分，影響藥品穩(wěn)定性。

最大允許泄漏孔徑：通常要求檢出限≤ 1～5 μm，高風(fēng)險產(chǎn)品（如生物制劑、凍干粉針）需達(dá)到 ≤1 μm。

依據(jù)：

2. 聚乙烯瓶（半剛性/軟塑包裝）

檢出限略寬，通常為 5～10 μm，但對無菌液體仍需 ≤5 μm。

原因：軟質(zhì)材料在檢測中易變形，可能干擾微小漏孔識別（如真空衰減法需優(yōu)化參數(shù)）

 

三、常用確定性密封性測試方法比較

A.確定性方法

1. 真空衰減法

西林瓶： 非常適用?？蓹z測膠塞/瓶口界面、瓶身、瓶底缺陷。需考慮膠塞可能的變形（需優(yōu)化參數(shù)）。

預(yù)灌封： 適用。可檢測針筒/活塞密封、針筒/針頭護(hù)帽密封、針筒筒身缺陷。需特殊夾具適應(yīng)針筒形狀和針頭護(hù)帽。

聚乙烯瓶： 適用。尤其適合剛性或半剛性瓶。軟質(zhì)瓶可能因抽真空變形產(chǎn)生假陽性，需優(yōu)化參數(shù)或采用低壓模式。需關(guān)注瓶蓋/瓶口密封。

原理： 將被測樣品置于密閉測試腔，抽真空。如有泄漏，空氣/液體會通過漏孔進(jìn)入包裝內(nèi)部，導(dǎo)致測試腔壓力上升，通過高精度傳感器檢測壓力變化判斷泄漏及大小。

適用性：

優(yōu)點(diǎn)： 無損、定量（可測泄漏率）、快速、自動化程度高、可在線/離線。

缺點(diǎn)： 對軟包裝或易變形包裝參數(shù)設(shè)置要求高；對微小的、路徑曲折的或被內(nèi)容物堵塞的漏孔可能不敏感。

2. 高壓放電法/電弧法

預(yù)灌封： 最常用且成熟，尤其適用于裝有導(dǎo)電藥液（如生理鹽水、蛋白質(zhì)溶液）的玻璃預(yù)灌封。對針頭護(hù)帽區(qū)域的檢測有優(yōu)勢。

西林瓶： 適用，但需要瓶內(nèi)藥液是導(dǎo)體（溶液）。對于凍干粉或不導(dǎo)電溶液效果不佳或需特殊處理。

聚乙烯瓶： 適用性取決于瓶內(nèi)物料的導(dǎo)電性。常用于液體填充的PE瓶。對瓶身和瓶蓋密封都有效。

原理： 將樣品置于高壓電極間，施加高頻高壓。包裝完好時，電流穩(wěn)定；如有泄漏，包裝內(nèi)外形成電離通道，電流顯著增大，據(jù)此檢測泄漏。

適用性：

優(yōu)點(diǎn)： 無損、快速、靈敏度高（尤其對液體通道）、可在線高速檢測。

缺點(diǎn)： 只適用于內(nèi)容物為導(dǎo)電液體的包裝；對包裝材料厚度和介電常數(shù)敏感；高壓可能對某些敏感產(chǎn)品有風(fēng)險（需評估）；不適用于完全干燥的包裝。

3. 氦氣泄漏檢測法

西林瓶、預(yù)灌封、聚乙烯瓶： 均適用，尤其適用于高價值、高風(fēng)險產(chǎn)品或需要極高靈敏度（可達(dá)10?? mbar·L/s）的驗(yàn)證。常用于驗(yàn)證其他方法的靈敏度或工藝開發(fā)階段。

原理： 在包裝內(nèi)充入氦氣（或在包裝外形成氦氣氛圍），用質(zhì)譜儀檢測外部（或內(nèi)部）是否有氦氣分子泄漏出來，精確定量泄漏率。

適用性：

優(yōu)點(diǎn)： 靈敏度極高、定量精確、結(jié)果可靠。

缺點(diǎn)： 成本高、設(shè)備復(fù)雜、測試速度慢、通常離線、需要抽真空可能破壞包裝、需使用氦氣。

4. 激光頂空氣體分析法

西林瓶、預(yù)灌封： 非常適用，尤其適用于充氮保護(hù)的產(chǎn)品。是頂空殘氧控制的常用方法，同時可間接反映密封性（O?含量異常升高）。

聚乙烯瓶： 適用，但需包裝材料對測量激光波長透明或半透明（PE通?？蓽y）。常用于MAP（氣調(diào)包裝）產(chǎn)品的頂空氣體監(jiān)控。

原理： 用激光穿透包裝頂空（對于透明/半透明包裝），檢測頂空氣體成分（通常是氧氣）的變化。如果密封完好，惰性氣體（如N?）比例應(yīng)穩(wěn)定；如有泄漏，空氣進(jìn)入會導(dǎo)致O?含量升高。

適用性：

優(yōu)點(diǎn)： 無損、快速、可在線（尤其適用于西林瓶、預(yù)灌封生產(chǎn)線）、同時監(jiān)控頂空組成和密封性。

缺點(diǎn)： 主要檢測影響頂空氣體交換的泄漏；對于液體泄漏或僅允許液體通過但不影響氣體交換的微漏（如被膠塞材料堵塞的漏孔）可能不敏感；需要產(chǎn)品有頂空并充有可測量的氣體。

B.概率性方法 (通常作為補(bǔ)充或特定研究用)

1. 微生物挑戰(zhàn)法

原理： 將包裝浸入高濃度菌液中（如缺陷庫缺陷菌），施加壓力差（如真空），維持一定時間。培養(yǎng)后檢查內(nèi)容物是否染菌。

適用性： 西林瓶、預(yù)灌封、聚乙烯瓶均可進(jìn)行。常用于驗(yàn)證其他物理方法的檢測限或模擬最差情況下的無菌保障。

缺點(diǎn)： 破壞性、耗時長（數(shù)周）、結(jié)果受菌液性質(zhì)、挑戰(zhàn)條件、微生物回收率等多種因素影響、只能定性或半定量、靈敏度相對較低（通常>1µm漏孔）、重現(xiàn)性差。正逐漸被確定性方法取代作為主要放行方法。

2. 色水法/染料滲透法

原理： 將包裝浸入有色染料溶液中（常含表面活性劑），施加壓力差（如真空）。如有泄漏，染料滲入包裝內(nèi)部，目視或儀器檢查內(nèi)容物是否被染色。

適用性： 可用于西林瓶、預(yù)灌封（需拆針頭帽）、聚乙烯瓶。

缺點(diǎn)： 破壞性、主觀性強(qiáng)、靈敏度低（通常>5-10µm）、可能堵塞漏孔、染料可能與產(chǎn)品相互作用、不適用于所有產(chǎn)品。主要用于工程試驗(yàn)或故障排查，不推薦作為產(chǎn)品放行方法。

 

四、選擇方法的考慮因素

1. 包裝類型和特性： 形狀、材料（剛性/柔性/彈性）、密封方式（膠塞壓塞、熱熔封、螺紋蓋、卡扣蓋）。

2. 產(chǎn)品特性： 液體/固體/粉末/凍干、是否導(dǎo)電、是否含頂空氣體、對真空/壓力/電的敏感性、價值。

3. 測試目的：

工藝開發(fā)/驗(yàn)證： 可能需要高靈敏度方法（如氦檢）確定工藝能力。

在線100%檢測： 需要快速、無損、自動化方法（如真空衰減、高壓放電、激光頂空）。

離線抽檢/穩(wěn)定性考察： 可選擇真空衰減、高壓放電、激光頂空等。

無菌保證驗(yàn)證： 微生物挑戰(zhàn)法（特定研究），但確定性方法是趨勢。

4. 法規(guī)要求和靈敏度需求： 根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險等級（無菌/非無菌，注射/非注射）確定可接受的泄漏限值（通常無菌產(chǎn)品要求檢出限 ≤ 0.1 - 5 µm）。

5. 資源和預(yù)算： 設(shè)備成本、測試速度、運(yùn)行維護(hù)費(fèi)用。

 

五、總結(jié)

西林瓶： 真空衰減法、激光頂空氣體分析法是主流選擇。高壓放電法適用于含導(dǎo)電液體的西林瓶。氦檢用于高要求驗(yàn)證。

預(yù)灌封注射器： 高壓放電法（含導(dǎo)電藥液）是行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，尤其適合在線檢測針頭護(hù)帽區(qū)域。真空衰減法也非常常用且通用。激光頂空法適用于充氮產(chǎn)品。

聚乙烯瓶： 真空衰減法（需優(yōu)化參數(shù)適應(yīng)軟質(zhì)材料）是常用選擇。高壓放電法適用于含導(dǎo)電液體的瓶。激光頂空法適用于有頂空充氣包裝。

強(qiáng)烈建議優(yōu)先采用經(jīng)過驗(yàn)證的確定性物理檢測方法（真空衰減法、高壓放電法、激光頂空氣體分析法）作為藥品包裝密封性測試和放行的主要手段。 務(wù)必根據(jù)具體的產(chǎn)品包裝系統(tǒng)進(jìn)行詳細(xì)的方法開發(fā)和驗(yàn)證，以確保方法的適用性、靈敏度和可靠性。微生物挑戰(zhàn)法等概率性方法可作為特定情況下的補(bǔ)充研究手段。