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亞硝胺類雜質(zhì)問題最早可追溯至2018年，當(dāng)時在纈沙坦（valsartan）類藥品中被發(fā)現(xiàn)含有亞硝胺類雜質(zhì)，迅速引起全球監(jiān)管機構(gòu)的高度關(guān)注。此后，監(jiān)管機構(gòu)持續(xù)加強對藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的監(jiān)管力度，藥企也面臨著更為嚴(yán)格的限度實施與控制要求。

此前，F(xiàn)DA規(guī)定藥企需在2025年8月1日前完成對存在亞硝胺類雜質(zhì)風(fēng)險藥品的確認(rèn)性檢測，并提交必要的變更申請。但眾多藥企反饋，由于不同藥品的限度實施與控制策略復(fù)雜多樣，如增加檢測項目或進行藥品處方變更等，原定的時間框架難以達成。一些藥企可能需要額外時間來優(yōu)化檢測方法，另一些藥企則可能在尋找合適的替代原料或改進生產(chǎn)工藝方面遇到困難，從而影響了整體進度。

鑒于藥企面臨的實際困難，F(xiàn)DA對于無法在原定8月1日截止日期前完成限度實施提交的藥企，將給予額外時間。在此期間，藥企需在新藥申請（NDAs）、簡化新藥申請（ANDAs）以及生物制品許可申請（BLAs）的年度報告中提交進展更新，內(nèi)容需包含：

針對性強制降解研究中NDSRIs是否能夠形成；

檢測到的NDSRIs；

經(jīng)驗證的亞硝胺檢測方法；

分析的產(chǎn)品批次信息以及分析日期相對于生產(chǎn)日期的時間關(guān)系；

藥品中NDSRIs的確認(rèn)性檢測結(jié)果（以納克/天或ppm表示）；

雜質(zhì)產(chǎn)生的根源（如果已知）；

當(dāng)有必要控制時，描述對已識別NDSRIs進行控制的嘗試；

對控制措施完成時間框架的預(yù)估。

FDA此前已發(fā)布多份指南，為藥企應(yīng)對亞硝胺類雜質(zhì)問題提供技術(shù)指導(dǎo)。2023年8月發(fā)布的《亞硝胺藥物成分相關(guān)雜質(zhì)的推薦可接受攝入量限度》（Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities），基于預(yù)測的致癌潛力分類，為NDSRIs的可接受攝入量提供了推薦標(biāo)準(zhǔn)。2024年9月發(fā)布的《人用藥中亞硝胺雜質(zhì)控制》（Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs）則進一步明確了亞硝胺類雜質(zhì)的兩類劃分：小分子亞硝胺和NDSRIs，并詳細(xì)闡述了相應(yīng)的控制要求。

截止日前，F(xiàn)DA已在頁面“亞硝胺雜質(zhì)可接受攝入量限度”中羅列了大量亞硝胺雜質(zhì)的推薦限度，三張表格合計達到301個，此外還包含14個檢測方法。

EMA則在其問答指南《MAH/申請人問答：關(guān)于人用藥中的亞硝胺雜質(zhì)（條款5（3）轉(zhuǎn)介）的 CHMP 意見》的附件1表格中羅列了總計218個亞硝胺雜質(zhì)的推薦限度。