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前言：本文第一部分節(jié)選自《Pharmaceutical Microbiological Quality Assurance and Control.Practical Guide for Non-Sterile Manufacturing》，通過這個案例的分享以及后續(xù)證據(jù)鏈的分析整體給大家展示一下超標調(diào)查的過程。

一 、用于吸入產(chǎn)品的箔片可能OOS

初始情況

在測試用于包裝吸入膠囊的箔片期間，四塊接觸平皿中有一塊因細菌蔓延（swarming bacteria）而無法計數(shù)。其他三塊平皿未顯示微生物生長（0 CFU/平皿）。測試方法是在層流潔凈工作臺（LAF）內(nèi)，將四塊接觸平皿按壓在箔片上（測試方法詳情見SOP-12345）。培養(yǎng)溫度為30-35°C。規(guī)格為10 CFU/100 cm²。

Level 1 調(diào)查（一級調(diào)查）

Level 1 調(diào)查未發(fā)現(xiàn)實驗室錯誤。調(diào)查了以下要點：

接觸平皿在有效期內(nèi)，生長促進試驗合格。

陰性對照無微生物生長。

同一時段測試的其他樣品無微生物生長。

過去三個月的LAF環(huán)境監(jiān)測未顯示任何異常結(jié)果。在此期間未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)芽孢菌。

微生物分析師具備資質(zhì)。

與分析師面談未發(fā)現(xiàn)任何特殊問題；但她提到，箔片由供應(yīng)商取樣后裝入紙板箱中寄送至質(zhì)量控制實驗室。

使用的培養(yǎng)箱在上次環(huán)境測試中未見異常，運行在要求范圍內(nèi)。

分離株被鑒定為解葡聚糖類芽孢桿菌（Paenibacillus glucanolyticus），一種已知會蔓延的革蘭氏陽性產(chǎn)芽孢菌。

Level 2 調(diào)查（二級調(diào)查）

復測：對原始箔片進行了復測。此外，在內(nèi)部對箔卷進行了取樣；即由具備資質(zhì)的人員在氣流工作臺內(nèi)對箔卷本身進行分析，而非使用供應(yīng)商提供的QC專用樣品。箔片在運輸過程中用無菌塑料袋保護。所有樣品均符合要求，無微生物污染。

歷史數(shù)據(jù)：過去測試的其他批次檢測到的微生物污染大多在要求范圍內(nèi)（尤其是產(chǎn)芽孢菌）。在上一次OOE（超出預(yù)期）偏差（#1231和#1250）中曾提到，供應(yīng)商提供的QC樣品可能在運輸過程中因使用紙板箱而被污染。已知紙板箱帶有微生物污染物，尤其是產(chǎn)芽孢菌。

外部調(diào)查

供應(yīng)商表示，在準備QC測試樣品、取樣和運輸過程中沒有特殊問題。與上一次偏差（#1250）一樣，供應(yīng)商確認他們在取樣和包裝QC樣品時沒有微生物預(yù)防措施。然而，取樣員經(jīng)過培訓，并在箔片生產(chǎn)后直接在ISO 8級環(huán)境中取樣。取樣員穿著潔凈服并戴發(fā)網(wǎng)，但不戴手套和口罩。此外，用于運輸包裝的紙板箱未經(jīng)處理。在客戶處，樣品被錄入SAP系統(tǒng)并送至相應(yīng)的QC實驗室進行測試。

對用于包裝樣品的紙板箱進行了接觸平皿測試。結(jié)果顯示存在不同細菌（包括產(chǎn)芽孢、革蘭氏陽性桿菌）污染。

根本原因

從調(diào)查中可以得出結(jié)論，不存在超出限值的微生物污染。開啟OOS是因為一塊平皿因蔓延菌無法計數(shù)。然而，調(diào)查強調(diào)了對取樣流程進行改進的潛力。由于QC測試樣品是在供應(yīng)商處非微生物受控條件下取樣的，樣品的污染是可能的，特別是當樣品包裝在未經(jīng)處理的紙板箱中時。

風險評估與CAPA

對已放行的該箔片批次編寫了風險評估。符合要求的結(jié)果以及產(chǎn)品特性（低水活度、患者群體、未檢出需控制微生物）表明，對包裝的藥品不存在微生物污染風險。

在一個特殊實驗中證明，1 CFU的解葡聚糖類芽孢桿菌（P. glucanolyticus）能夠在用于測試的瓊脂平板上蔓延。

在之前同一箔片的OOS事件中，曾要求供應(yīng)商更改其取樣程序。但截至目前，取樣程序尚未改進，仍沿用相同程序。因此，作為預(yù)防措施，未來QC樣品將由客戶在特定的LAF工作臺內(nèi)由經(jīng)過培訓的人員取樣，并用無菌塑料袋包裹運輸。

二、污染來源的層級化分析

取樣與運輸環(huán)節(jié)

供應(yīng)商取樣缺陷：非受控環(huán)境（如無手套/口罩的ISO 8級環(huán)境）下取樣，且未采用微生物防護包裝（如直接接觸未經(jīng)滅菌的紙板箱），可能引入環(huán)境微生物（尤其是產(chǎn)芽孢菌）。

運輸污染風險：紙板箱等外包裝材料是已知的微生物污染源（案例中紙板箱接觸皿檢出革蘭氏陽性桿菌）。

改進方向：取樣需在局部A級層流下操作，使用無菌密封袋包裝樣品，避免運輸二次污染。

藥包材特性與工藝影響

材料固有風險：金屬箔片等低水分活度材料雖不易滋生微生物，但生產(chǎn)過程中的熱加工若未徹底滅活芽孢，殘留孢子可能成為污染源。

工藝局限性：供應(yīng)商未對取樣后包裝進行微生物控制，導致后續(xù)污染風險未被阻斷。

實驗室操作與檢測方法

蔓延菌干擾：如解葡聚糖類芽孢桿菌的蔓延特性可能導致假陽性或計數(shù)失效，需優(yōu)化培養(yǎng)基（如添加抑制劑）或采用薄膜過濾法減少干擾。

方法適用性：接觸皿法雖簡化操作（釋放率>80%），但對蔓延菌敏感，需驗證方法對特定微生物的適用性。

三、關(guān)鍵調(diào)查步驟與證據(jù)鏈構(gòu)建

四、質(zhì)量體系的系統(tǒng)性改進

該案例揭示了藥包材微生物污染調(diào)查需覆蓋全鏈條環(huán)節(jié)（生產(chǎn)→取樣→運輸→檢測），系統(tǒng)性改進才能根本解決問題。

數(shù)據(jù)驅(qū)動預(yù)警：構(gòu)建微生物數(shù)據(jù)庫，關(guān)聯(lián)污染事件與菌種特性（如產(chǎn)孢、蔓延傾向），制定針對性檢測策略。

跨職能協(xié)作：質(zhì)量部門與供應(yīng)商、物流方共享污染案例，協(xié)同制定防護標準（如包裝材料的微生物控制要求）。

文件化機制：在SOP中明確取樣、運輸、檢測的微生物控制細節(jié)，避免依賴人員經(jīng)驗。