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摘要：目的：從質(zhì)量管理的角度對原料藥生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查存在的問題提出相應(yīng)建議，以防范質(zhì)量風(fēng)險。方法：梳理2021—2023年甘肅省原料藥生產(chǎn)企業(yè)各類現(xiàn)場檢查中質(zhì)量管理過程存在的典型缺陷，重點從文件管理、數(shù)據(jù)完整性、物料管理、質(zhì)量管理等方面進行歸類和深入剖析。結(jié)果：闡明了原料藥生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量管理過程中存在的共性問題，提出了相應(yīng)的改進措施和建議。結(jié)論：原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)重視質(zhì)量管理體系中存在的各項共性問題，切實保證藥品質(zhì)量安全。

0 引言

原料藥是藥品生產(chǎn)的基礎(chǔ)，藥物制劑在生產(chǎn)過程中只有采用質(zhì)量穩(wěn)定、純度高且雜質(zhì)可控的原料藥，才能確保制劑產(chǎn)品的治療效果和用藥安全性[1]。自《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及其原料藥附錄實施以來，藥品生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)優(yōu)化和完善藥品質(zhì)量管理體系[2]。然而，在現(xiàn)場檢查中，仍普遍存在生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理和驗證等方面的風(fēng)險隱患[3-5]。本文對2021—2023年甘肅省原料藥企業(yè)各類現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)的質(zhì)量管理典型缺陷進行歸類、分析與總結(jié)，并針對這些問題提出相應(yīng)的解決對策。

1 現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的主要問題

1.1 文件管理

原料藥生產(chǎn)過程中，文件管理尤為重要，它是原料藥從起始物料購入到產(chǎn)品銷售整個生命周期活動的全面反映。文件管理不僅能夠指導(dǎo)和規(guī)范生產(chǎn)，還能通過持續(xù)嚴(yán)格依照文件執(zhí)行管理，確保記錄的準(zhǔn)確、完整、及時，從而發(fā)揮數(shù)據(jù)追溯和問題反饋的重要作用[6]。以下是文件管理中常見的問題：

1）部分工藝規(guī)程內(nèi)容不完整。未對設(shè)備運行的關(guān)鍵參數(shù)（如溫度、時間、轉(zhuǎn)速、壓力等）作出明確規(guī)定；工藝規(guī)程中的部分工序描述不夠具體，生產(chǎn)參數(shù)缺乏明確范圍，缺少關(guān)鍵工藝階段或時間點的預(yù)期收率范圍，且未結(jié)合注冊批準(zhǔn)的工藝或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定。

2）部分內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)存在制定不全面、不合理的問題。未針對反應(yīng)釜密封圈材質(zhì)建立相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中個別項目的限度值低于藥典或注冊標(biāo)準(zhǔn)；注冊標(biāo)準(zhǔn)中個別項目的限度值高于藥典標(biāo)準(zhǔn)，但企業(yè)僅執(zhí)行現(xiàn)行藥典標(biāo)準(zhǔn)，未落實注冊標(biāo)準(zhǔn)要求。

3）文件管理存在欠缺。操作規(guī)程、工藝規(guī)程等文件更新不及時，導(dǎo)致生產(chǎn)現(xiàn)場使用過期文件；文件管理混亂，舊版文件未及時回收，新舊版本混用現(xiàn)象頻發(fā)；設(shè)備自動打印的數(shù)據(jù)和圖譜等記錄缺少人員簽名，無法追溯；熱敏紙打印的數(shù)據(jù)未復(fù)印保存，長時間放置后褪色，導(dǎo)致原始數(shù)據(jù)無法追溯。

4）電子文件和數(shù)據(jù)管理不規(guī)范。未對電子文件、電子數(shù)據(jù)圖譜及記錄的備份與恢復(fù)操作進行明確規(guī)定；未按照管理規(guī)程定期對設(shè)備電子數(shù)據(jù)進行備份；未定期檢查電子數(shù)據(jù)的可恢復(fù)性和完整性。

1.2 質(zhì)量管理

原料藥質(zhì)量管理涉及物料采購、生產(chǎn)過程控制、原輔包及中間產(chǎn)品檢驗、存儲和運輸?shù)榷鄠€環(huán)節(jié)。企業(yè)通過實施一系列質(zhì)量管理措施和規(guī)范，確保其生產(chǎn)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及其原料藥附錄的要求，從而保障最終藥品的安全性和有效性[7-8]。然而，在質(zhì)量管理方面仍存在以下問題。

1）供應(yīng)商質(zhì)量評估不規(guī)范。企業(yè)在變更起始物料供應(yīng)商時，未按照相關(guān)藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則開展研究驗證工作；關(guān)鍵起始物料與一般化學(xué)試劑、催化劑被納入相同供應(yīng)商等級管理，審計周期均為每三年一次，未基于風(fēng)險評估合理確定審計頻率。

2）檢驗批記錄內(nèi)容缺失，報告審核不嚴(yán)謹(jǐn)。電子天平用于稱量對照品等物料，但未記錄其名稱和編號；薄層色譜鑒別試驗中缺少對照品的來源和批號信息；檢驗批原始記錄中原料藥的紅外圖譜與對照品的紅外圖譜不一致，但檢驗報告結(jié)論仍為“符合規(guī)定”，復(fù)核人和簽發(fā)人未履行職責(zé)。

3）原料藥雜質(zhì)管理不到位。未對原料藥雜質(zhì)進行持續(xù)性研究；未將原料藥中的雜質(zhì)數(shù)據(jù)與注冊申報資料中的雜質(zhì)檔案進行比對分析；雜質(zhì)研究范圍不全面，未涵蓋有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)（包括催化劑金屬殘留）、溶劑殘留及遺傳毒性雜質(zhì)；未對生產(chǎn)工藝過程中雜質(zhì)（包括殘留溶劑）的演變規(guī)律進行研究。

4）穩(wěn)定性考察存在不足。長期藥品穩(wěn)定性試驗箱中原料藥剩余數(shù)量與臺賬顯示的批次物料剩余量不符；企業(yè)雖開展了原料藥加速及長期穩(wěn)定性試驗，但未對試驗結(jié)果進行匯總分析；近期自動監(jiān)控記錄顯示試驗箱內(nèi)濕度持續(xù)超標(biāo)，但企業(yè)未評估濕度異常對原料藥樣品的影響。

5）易制毒化學(xué)品管理不規(guī)范。缺乏相應(yīng)的易制毒化學(xué)品管理文件和物料出入庫臺賬；易制毒化學(xué)品出入庫未實行雙人復(fù)核；未定期盤點易制毒化學(xué)品的數(shù)量，可能存在物賬不一致的風(fēng)險；企業(yè)未對易制毒化學(xué)品倉庫管理人員進行安全管理培訓(xùn)和考核。

6）對照品、培養(yǎng)基、檢定菌的管理和使用不規(guī)范。未按照瓶簽規(guī)定的條件存放對照品；存放對照品的冰箱未加鎖，且存放有與質(zhì)量檢驗無關(guān)的物品；對照品使用臺賬記錄不完整，未記錄對照品含量、來源、入庫量、結(jié)余量等信息；未按照《中華人民共和國藥典》2020年版四部的要求，對培養(yǎng)基進行適用性檢查；未對存放檢定菌的冰箱進行雙人雙鎖的管理；檢定菌未按要求定期進行傳代及銷毀，且無相應(yīng)記錄。

2 改進措施與建議

2.1 文件管理應(yīng)規(guī)范、可操作

準(zhǔn)確規(guī)范的文件是藥品質(zhì)量管理的唯一書面標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)避免因語言差錯或誤解引發(fā)事故，使管理和操作標(biāo)準(zhǔn)化、程序化，確保每批藥品的質(zhì)量活動均有文字記錄可查，便于追溯，并為改進工作提供依據(jù)。針對電子文件、數(shù)據(jù)及圖譜，應(yīng)定期進行備份和恢復(fù)可讀性檢查，以保證數(shù)據(jù)的完整性和可追溯性。此外，質(zhì)量管理部門人員應(yīng)定期梳理和檢查文件管理系統(tǒng)，重點關(guān)注其有效性和可追溯性，并及時采取糾正措施修正錯誤，確保運行中的文件全面且具有可操作性。

2.2 數(shù)據(jù)管理應(yīng)有效、可追溯

數(shù)據(jù)的有效管理和可追溯是保障原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵要素，企業(yè)應(yīng)做到數(shù)據(jù)的真實、有效、完整和可追溯。建議企業(yè)建立完善的數(shù)據(jù)管理制度，組織數(shù)據(jù)管理培訓(xùn)，并定期開展數(shù)據(jù)管理自查工作；在持續(xù)生產(chǎn)過程中，企業(yè)使用計算機化系統(tǒng)進行物料管理、產(chǎn)品生產(chǎn)等過程時，計算機化系統(tǒng)的變更應(yīng)當(dāng)根據(jù)變更規(guī)程執(zhí)行，并經(jīng)過正式批準(zhǔn)、記錄和測試，所有變更應(yīng)被記錄，包括對系統(tǒng)的軟硬件和其他任何關(guān)鍵部件的修改和升級。記錄應(yīng)證明系統(tǒng)處于驗證狀態(tài)。

2.3 質(zhì)量管理應(yīng)全面、系統(tǒng)、可控

質(zhì)量控制與質(zhì)量保證是質(zhì)量管理的重要部分，企業(yè)質(zhì)量管理系統(tǒng)有效運行，將質(zhì)量風(fēng)險控制至最低，可確保實現(xiàn)企業(yè)質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)。企業(yè)應(yīng)對人員開展取樣、儀器操作、檢驗及報告書寫等方面的培訓(xùn)，規(guī)范對照品的管理，對其貯存條件和有效期進行驗證，防止檢驗結(jié)果出現(xiàn)誤差。企業(yè)應(yīng)按照注冊要求進行質(zhì)量控制和檢驗，保障檢驗結(jié)果準(zhǔn)確可靠。原料藥檢驗過程中會涉及易制毒化學(xué)品、陽性檢定菌、儀器用氣體等物料的使用，企業(yè)應(yīng)做好物料的驗收入庫，不同屬性物料應(yīng)分類保存管理，針對易制毒化學(xué)品要按要求雙人雙鎖、定期盤點；陽性檢定菌的管理應(yīng)符合生物安全要求，建立保存、傳遞、使用及銷毀的操作規(guī)程及記錄。

2.4 質(zhì)量控制實驗室的安全管理應(yīng)加強

質(zhì)量控制實驗室是開展原輔料、中間體及成品檢驗的重要場所。在確保日常檢驗數(shù)據(jù)可靠性的前提下，應(yīng)重點關(guān)注檢驗人員、檢驗儀器、試驗用樣品、試劑及環(huán)境的安全管理。企業(yè)應(yīng)定期對QC（質(zhì)量控制）和QA（質(zhì)量保證）人員進行安全管理培訓(xùn)，并通過模擬各類突發(fā)狀況開展應(yīng)急演練。同時，應(yīng)建立完善的實驗室安全管理制度，要求每日試驗工作結(jié)束后對工作場所進行安全巡查。實驗室屬于受控區(qū)域，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行門禁管理，未經(jīng)授權(quán)的外來人員不得進入。此外，應(yīng)對檢驗設(shè)備、試劑、檢定菌及水電氣等加強管理，杜絕各類安全隱患的發(fā)生。

3 結(jié)束語

基于上述對質(zhì)量管理存在問題的分析及風(fēng)險點的梳理，原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身實際情況全面排查潛在風(fēng)險點，并定期開展風(fēng)險評估，及時識別和解決潛在問題，采取必要的糾正與預(yù)防措施，以實現(xiàn)風(fēng)險的有效防控，從而全面提升質(zhì)量管理和控制的能力與水平。同時，企業(yè)需嚴(yán)格落實主體責(zé)任，密切關(guān)注質(zhì)量管理體系的運行狀態(tài)，定期審核體系的有效性，并通過強化人員培訓(xùn)，提升員工的專業(yè)技能和質(zhì)量意識。在確保質(zhì)量管理體系有效實施并持續(xù)改進的基礎(chǔ)上，保障原料藥生產(chǎn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，為藥品生產(chǎn)提供可靠支持。