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一、基本概念

我們熟知的藥物相容性通常指包裝系統(tǒng)與藥物相容性研究，目的是考察包裝系統(tǒng)與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等, 進(jìn)而影響藥物質(zhì)量和安全性而進(jìn)行的試驗(yàn)過(guò)程。包裝系統(tǒng)指的是可能用到的西林瓶、膠塞、輸液袋等。

醫(yī)療器械藥物相容性是指例如一次性使用輸液器、注射器、霧化器或者植入式給藥裝置， 這些產(chǎn)品臨床使用時(shí)，可能會(huì)與藥物發(fā)生相互作用，這些相互作用主要包括器械對(duì)藥物的吸附作用以及器械中的某些物質(zhì)向藥液的遷移等。

醫(yī)療器械藥物相容性研究的內(nèi)容主要包括三個(gè)方面：提取試驗(yàn)、相互作用研究（包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)）和安全性研究。

1、提取試驗(yàn)

可提取物研究(提取試驗(yàn)):是指采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對(duì)組件材料進(jìn)行的提取試驗(yàn)研究;目的是通過(guò)提取試驗(yàn)，對(duì)可提取物進(jìn)行初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并明確潛在的目標(biāo)浸出物，以指導(dǎo)后續(xù)的浸出物研究(遷移試驗(yàn))（研究主體為器械組件材料)

2.1、遷移試驗(yàn)

浸出物研究(遷移試驗(yàn)):指在藥品擬定的接觸方式及接觸條件下，對(duì)組件材料遷移到藥品中的浸出物的研究;目的是檢測(cè)藥品在實(shí)際情況下真實(shí)的浸出物情況并據(jù)此進(jìn)行安全性評(píng)估。(研究主體為藥品)

遷移試驗(yàn)有必要在研發(fā)階段進(jìn)行，并證明所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下，浸出物（包括種類(lèi)和含量）不會(huì)改變制劑的有效性和穩(wěn)定性。

通常，提取試驗(yàn)中采用的提取溶劑只是在極性、pH值及離子強(qiáng)度等方面與擬包裝的藥品相近，并不一定是制劑的實(shí)際處方，由于制劑中的活性成分或者某些輔料的影響，使得提取溶劑、真實(shí)制劑與包裝材料發(fā)生的相互作用可能不同，即提取試驗(yàn)獲得的可提取物與真實(shí)制劑遷移試驗(yàn)獲得的浸出物可能不一致。

遷移試驗(yàn)所用的分析方法通常會(huì)采用提取試驗(yàn)研究過(guò)程中選擇確定的分析測(cè)試方法，但在進(jìn)行浸出物測(cè)定時(shí)，因浸出物的濃度往往遠(yuǎn)低于可提取物，且浸出物的測(cè)定結(jié)果是進(jìn)行安全性評(píng)估的數(shù)據(jù)依據(jù)，故應(yīng)對(duì)浸出物的測(cè)定方法進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證，包括準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測(cè)限、定量限，線性及范圍和耐用性等；以證實(shí)其方法能靈敏、準(zhǔn)確、穩(wěn)定地檢出制劑中的浸出物。如果浸出物與可提取物的種類(lèi)不一致，即浸出物超出了可提取物的范疇，且可提取物的檢測(cè)方法不適用時(shí)，則應(yīng)針對(duì)浸出物的實(shí)際情況建立新的分析測(cè)試方法，并對(duì)新建方法進(jìn)行充分的方法學(xué)驗(yàn)證，以確保所建方法可靈敏、準(zhǔn)確、穩(wěn)定地檢出制劑中相關(guān)的浸出物。

2.2 吸附試驗(yàn)

吸附試驗(yàn)是對(duì)活性成分或輔料是否會(huì)被吸附或浸入包裝材料，進(jìn)而導(dǎo)致的制劑質(zhì)量改變所進(jìn)行的研究。

關(guān)鍵指標(biāo)：

• 藥物吸附/損失: 測(cè)量接觸前后藥物溶液中的活性藥物成分濃度變化(通常使用HPLC、UPLC等方法)。計(jì)算吸附率或損失率。

• 藥物降解:分析接觸后藥物溶液中是否出現(xiàn)新的降解產(chǎn)物或雜質(zhì)(HPLC,LC-MS等)。物理化學(xué)性質(zhì)變化: 測(cè)量接觸前后藥物溶液的pH值、滲透壓、顏色、澄清度、可見(jiàn)/不可見(jiàn)微粒等。

3.安全性研究

根據(jù)提取試驗(yàn)獲得的可提取物信息及遷移試驗(yàn)獲得的浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類(lèi)及含量，進(jìn)行必要的化合物歸屬或結(jié)構(gòu)鑒定，并根據(jù)結(jié)構(gòu)類(lèi)型歸屬其安全性風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。

通過(guò)文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)查詢相關(guān)的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE）；評(píng)估浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，即根據(jù)測(cè)定的浸出物水平計(jì)算實(shí)際的每日暴露量與毒理學(xué)評(píng)估中得到的PDE進(jìn)行比較，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。

如果文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)相關(guān)浸出物的毒性資料，則可對(duì)相應(yīng)的浸出物進(jìn)行安全性研究，得到相應(yīng)的毒性數(shù)據(jù)，換算成人每日允許最大暴露量（PDE）；評(píng)估浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。

如果文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)相關(guān)浸出物的毒性資料，也未采用相應(yīng)的浸出物進(jìn)行安全性研究，則可依據(jù)安全性閾值（Safety Concern Threshold，SCT），評(píng)估浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，做出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。

二、參考標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則

相容性研究過(guò)程主要分為如下六個(gè)步驟：

1）確定直接接觸藥品的組件；

2）了解或分析器械組件材料的組成、器械組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過(guò)程；

3）對(duì)器械材料進(jìn)行提取試驗(yàn)，對(duì)可提取物進(jìn)行初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并預(yù)測(cè)潛在的浸出物；

4）進(jìn)行制劑與器械的相互作用研究，包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)，獲得器械對(duì)主輔料的吸附及在制劑中出現(xiàn)的浸出物信息；

5）對(duì)制劑中的浸出物水平進(jìn)行安全性評(píng)估；

6）對(duì)藥品與所用器械材料的相容性進(jìn)行總結(jié)，得出器械是否適用于藥品的結(jié)論。

四、測(cè)試研究注意點(diǎn)

• 在選擇藥物時(shí)，應(yīng)選擇臨床的代表性藥物，一般情況下選擇酸性、堿性、脂溶性或特殊成分的代表性藥物為宜。同時(shí)結(jié)合產(chǎn)品的臨床使用條件，如輸注方式、給藥劑量、藥物濃度、輸液載體、輸注流速，選取最嚴(yán)苛（高濃度，低流速，長(zhǎng)接觸時(shí)間，高溫度）的臨床條件進(jìn)行研究。

• 選取具有代表性的器械材料種類(lèi)和規(guī)格，在考慮溫度、輸注流速和光照影響等條件下，在不同時(shí)間點(diǎn)考察藥物的吸附率。