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2025年05月29日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《局部起效化學(xué)仿制藥體外釋放（IVRT）與體外透皮（IVPT）研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，自發(fā)布之日起施行。該指導(dǎo)原則明確了局部起效化學(xué)仿制藥體外釋放（IVRT）與體外透皮（IVPT）研究的技術(shù)要求，本文就該指導(dǎo)原則以問答形式進(jìn)行解讀，以期為讀者提供一定的指導(dǎo)和幫助。  

 

Q1：本指導(dǎo)原則的主要目的是什么？適用于哪些產(chǎn)品？

A1： 本指導(dǎo)原則旨在為皮膚外用或經(jīng)皮給藥局部起效的半固體化學(xué)仿制藥（主要包括軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑）提供科學(xué)建議。當(dāng)參照個(gè)藥指南要求，需要進(jìn)行仿制藥（受試制劑，T）與參比制劑（R）的體外釋放試驗(yàn)（IVRT）和/或體外透皮試驗(yàn)（IVPT）對比研究，以支持兩者質(zhì)量與療效一致性評價(jià)時(shí)，可參考本原則。其核心內(nèi)容是闡述IVRT與IVPT研究的方法開發(fā)、驗(yàn)證、實(shí)施、正式測定與研究及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析（包括等效判定）的一般考慮和建議。

 

Q2：什么是IVRT和IVPT？它們在仿制藥評價(jià)中的作用是什么？

A2：·IVRT (體外釋放試驗(yàn))： 用于評估半固體制劑中藥物的釋放速率。它模擬藥物從制劑基質(zhì)中釋放出來的過程。

·IVPT (體外透皮試驗(yàn))： 用于評價(jià)藥物經(jīng)皮滲透行為，模擬藥品在生理?xiàng)l件下的透皮過程。它關(guān)注藥物釋放后，穿透皮膚屏障（通常是離體人皮膚）到達(dá)接收介質(zhì)的速率和程度。

·作用： 對于局部起效的仿制藥，IVRT和IVPT研究是關(guān)鍵的體外對比研究，用于證明仿制藥與參比制劑在藥物釋放動力學(xué)和透皮行為上具有等效性，從而支持其治療等效性的整體評價(jià)。

 

Q3：IVRT方法開發(fā)需要考慮哪些關(guān)鍵要素？

A3： IVRT方法開發(fā)的核心在于建立具有區(qū)分力的測試條件，需篩選優(yōu)化以下要素：

1. 設(shè)備： 最常用的是擴(kuò)散池（如Franz池）。也可使用浸沒池、流通擴(kuò)散池或其他具有相同設(shè)計(jì)和操作原理的設(shè)備。

2. 膜：

o需篩選不同膜材（如混合纖維素酯、尼龍、聚丙烯/聚砜、聚醚砜等合成/人工材料）及有效孔徑（如0.45μm）。

o膜應(yīng)與藥物和接收介質(zhì)相容，且不影響藥物釋放。需提供相容性研究數(shù)據(jù)。

o需提供不同膜材下藥物釋放速率的線性和精密度信息，以支持膜材選擇的合理性。

3. 接收介質(zhì)：

o一般應(yīng)滿足漏槽條件（藥物溶解度應(yīng)超過IVRT研究中最大濃度的1個(gè)數(shù)量級以上），并盡量減少反向擴(kuò)散。

opH值在研究期間需保持恒定（常用pH 5-7的緩沖液-醇多元混合體系）。

o需提供藥物在介質(zhì)中的溶解度和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，結(jié)合釋放速率的線性和精密度結(jié)果，支持介質(zhì)選擇。

4. 方法參數(shù)：

o試驗(yàn)時(shí)間與取樣點(diǎn)： 時(shí)間應(yīng)充分反映穩(wěn)態(tài)釋放動力學(xué)，采樣時(shí)長至少4小時(shí)（有充分?jǐn)?shù)據(jù)支持可縮短）。建議至少取5個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如每30分鐘或1小時(shí)）。采樣時(shí)間應(yīng)在預(yù)定采樣時(shí)間的±15分鐘或±2%（取較小者）。

o上樣量與上樣控制： 根據(jù)劑型和藥物特點(diǎn)選擇上樣方式和上樣量。確保上樣量一致性（±5%），避免水分散失。推薦采用“偽無限上樣量”避免劑量耗竭。上樣方式和上樣量不應(yīng)影響穩(wěn)態(tài)釋放動力學(xué)。

o攪拌速率： 確保接收介質(zhì)充分混合（擴(kuò)散池通常為600 rpm）。

 

Q4：IVRT方法學(xué)驗(yàn)證包含哪些關(guān)鍵項(xiàng)目？具體要求是什么？

A4： 驗(yàn)證需確保設(shè)備、方法和條件受控，降低偏差。關(guān)鍵項(xiàng)目及要求（擴(kuò)散池為例）：

1. 設(shè)備確證： 確認(rèn)擴(kuò)散池孔口面積、接收室容積、膜表面及膜下溫度穩(wěn)定性（如32±1℃）、攪拌速率偏差（±10%）。

2. 膜確證： 膜在相關(guān)溫度的接收介質(zhì)中孵化（如32±1℃，6小時(shí)；重復(fù)測定至少3份）前后分別收集相同量的接受介質(zhì)；試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，藥物回收率應(yīng)在100%±5%。

3. 接收介質(zhì)取樣確證： 證明取樣技術(shù)能穩(wěn)定、準(zhǔn)確地收集相同體積介質(zhì)，取樣不會因取樣技術(shù)引起誤差（如殘留、混合不均采樣等）。

4. 環(huán)境控制： 建議樣品暴露環(huán)境溫度21±2℃，濕度50%RH±20%RH。

5. 線性和范圍： 累積釋放量對時(shí)間平方根作圖應(yīng)呈線性（r² ≥ 0.97）。需報(bào)告每個(gè)池的線性方程。

6. 精密度和重現(xiàn)性： 計(jì)算批內(nèi)（同一運(yùn)行）和批間（不同運(yùn)行）釋放速率（斜率）的均值、標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)（%CV）。批內(nèi)和批間%CV均應(yīng)≤15%。至少進(jìn)行3次獨(dú)立試驗(yàn)。

7. 劑量消耗： 計(jì)算接收介質(zhì)中藥物的總累積釋放量占上樣藥物量的百分比（平均劑量消耗百分比）。穩(wěn)態(tài)釋放動力學(xué)通常要求劑量消耗<30%。若>30%但仍能維持線性和穩(wěn)態(tài)，方法也可接受。

8. 區(qū)分力（選擇性、靈敏度、專屬性）：

o選擇性： 能區(qū)分因藥物濃度變化、關(guān)鍵輔料/工藝變更導(dǎo)致的釋放速率差異（有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異）。

o靈敏度： 釋放速率應(yīng)隨處方藥物濃度變化而變化（高/低規(guī)格制劑相較參比制劑應(yīng)呈現(xiàn)相應(yīng)高/低釋放速率）。

o專屬性： 處方濃度與平均釋放速率（斜率）應(yīng)成比例，線性相關(guān)r² ≥ 0.95。

9. 耐用性： 考察關(guān)鍵參數(shù)微小變化（如溫度±1°C、上樣量±10%、接收介質(zhì)成分/pH輕微變化、攪拌速率輕微變化）的影響。參數(shù)改變后，平均斜率需在精密度和重現(xiàn)性驗(yàn)證中獲得的平均斜率的±15%范圍內(nèi)。

 

Q5：IVRT正式研究如何進(jìn)行？樣品數(shù)和設(shè)計(jì)有何要求？

A5：

·盲法： 涉及等效判定時(shí)，需詳細(xì)描述盲法程序（確保操作者不知曉樣品身份）。

·樣品數(shù)： 每批（T或R）至少6個(gè)。

·研究設(shè)計(jì)：T與R的對比研究應(yīng)在連續(xù)的擴(kuò)散池上交替給藥。從兩種序列隨機(jī)選擇：ABABAB（T-R-T-R-T-R）或 BABABA（R-T-R-T-R-T）。

·數(shù)據(jù)報(bào)告： 報(bào)告每個(gè)擴(kuò)散池各時(shí)間點(diǎn)的累積釋放量（μg/cm²），繪制累積釋放量積釋放量與√t的關(guān)系圖，計(jì)算斜率（釋放速率）。

 

Q6：IVRT數(shù)據(jù)如何統(tǒng)計(jì)分析與判定等效？

A6：

1. 數(shù)據(jù)計(jì)算： 對每個(gè)池，計(jì)算累積釋放量與√t 的關(guān)系圖的斜率（TS為受試制劑斜率，RS為參比制劑斜率）。

2. 斜率比值計(jì)算： 計(jì)算所有可能的T/R斜率比值（TSi / RSj，共6×6=36個(gè)）。

3. 排序與置信區(qū)間： 將36個(gè)比值從小到大排序。

o第一階段： 取第8個(gè)和第29個(gè)斜率比值乘以100得到90%置信區(qū)間（CI）的下限和上限。若二者均在75%-133.33%范圍內(nèi)，則通過第一階段測試。

o 第二階段（若第一階段失?。?/span> 如果第一階段的測試不合格，則應(yīng)該增加4次（ 2次參比和 2次受試，每次 6個(gè)擴(kuò)散池）測試，每個(gè)測試批次各增加12個(gè)斜率（即每批共18個(gè)斜率）。計(jì)算所有T/R比值（18×18=324個(gè)），然后從小到大排序，取第110個(gè)和第215個(gè)比值，轉(zhuǎn)換為90% CI的上下限。若均在75%-133.33%范圍內(nèi)，則通過第二階段測試。

4. 統(tǒng)計(jì)方法： 推薦使用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法（如Mann-Whitney U檢驗(yàn)）計(jì)算斜率比值的90% CI。

 

Q7：IVPT方法開發(fā)需要考慮哪些關(guān)鍵要素？

A7： 

1.設(shè)備：最常用的是擴(kuò)散池和流通擴(kuò)散池。也可使用其他與上述設(shè)備具有相同設(shè)計(jì)和操作原理的設(shè)備。

2. 皮膚模型： 建議使用離體人類皮膚。 需明確皮膚模型的接受/排除標(biāo)準(zhǔn)，考慮：

o皮膚來源、部位、層次、儲存條件及時(shí)長。

o皮膚類型：年齡范圍、性別、種屬、一致的解剖區(qū)域等。

o皮膚制備技術(shù)：厚度、取皮方法、表皮分離方法（不應(yīng)改變皮膚屏障功能）。需說明厚度和方法。

o供體要求： 使用不同供體的皮膚。T和R應(yīng)在同次試驗(yàn)中使用相同供體的皮膚（最好來自相鄰部位）。

o溫度控制： 皮膚表面溫度穩(wěn)定在32±1℃。

3. 皮膚屏障完整性測試：

o必要性： 每次試驗(yàn)前后都必須檢測。需說明方法選擇依據(jù)和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)（前后標(biāo)準(zhǔn)可能不同，但需合理一致）。

o方法： 如經(jīng)皮水分散失、氚化水滲透、電阻/電導(dǎo)值法。關(guān)鍵：測試方法本身不應(yīng)不可逆地?fù)p傷皮膚。

o接受標(biāo)準(zhǔn)： 應(yīng)設(shè)定未通過測試的閾值，并能區(qū)分屏障受損的皮膚切片。

4. 接收介質(zhì)：

o核心原則： 組成和pH需考慮與皮膚相容性、藥物在其中的穩(wěn)定性和溶解度。

o穩(wěn)定性： 藥物在介質(zhì)中的穩(wěn)定性是分析方法驗(yàn)證的一部分。

o漏槽條件： 藥物溶解度需超過IVPT研究中預(yù)期最高濃度的1個(gè)數(shù)量級以上。需經(jīng)三次重復(fù)檢測確定溶解度。

o改善疏水性藥物溶解度：可添加0.1%-0.2% (w/v) 的聚氧乙烯20油醚，但總量不超過6%。避免添加有機(jī)溶劑和乙醇等，因其可能改變皮膚滲透性。

o抗微生物劑： 建議添加（如0.1%疊氮化鈉或0.01%硫酸慶大霉素）以防止微生物分解皮膚。若用其他種類，需說明理由和濃度。

5. 方法參數(shù)：

o試驗(yàn)時(shí)間與取樣點(diǎn)： 取樣時(shí)長和取樣時(shí)間點(diǎn)應(yīng)足以表征皮膚藥代動力學(xué)，理想情況下應(yīng)包括足夠完整通量曲線。推薦至少8個(gè)非零取樣點(diǎn)。

o上樣量與上樣控制： 根據(jù)劑型和藥物特點(diǎn)選擇上樣方式和上樣量?？紤]采用相同的上樣方式、通量曲線的重現(xiàn)性、上樣量和劑量對通量曲線的影響、不同取樣時(shí)間點(diǎn)的藥品濃度范圍等因素，應(yīng)確保上樣量一致性（±5%），除另有規(guī)定外，上樣量通常在 2~15mg/cm²范圍內(nèi)。

o攪拌速率： 確保接收介質(zhì)充分混合（擴(kuò)散池通常為600 rpm）。

o 供體數(shù)量和重復(fù)數(shù)：建議采用多個(gè)皮膚供體（如 4~6個(gè)），每個(gè)供體的每個(gè)給藥組重復(fù)數(shù)至少為 4個(gè)。

 

Q8：IVPT方法學(xué)驗(yàn)證與IVRT有何異同？關(guān)鍵點(diǎn)是什么？

A8： 核心框架相似（設(shè)備、模型/膜、取樣、環(huán)境、精密度、區(qū)分力、耐用性），但IVPT有獨(dú)特之處：

1. 設(shè)備確認(rèn)： 需確認(rèn)皮膚安裝孔口面積、接收室容積、皮膚表面溫度（如32±1℃）、攪拌速率（偏差±10%）。

2. 皮膚模型確證： 重點(diǎn)在于角質(zhì)層屏障完整性測試和報(bào)告皮膚厚度。所有皮膚需一致方式制備。

3. 滲透曲線和范圍： 需分別繪制通量曲線和累積滲透曲線，確認(rèn)參數(shù)足以表征完整滲透曲線。

4. 精密度和重現(xiàn)性： 需計(jì)算報(bào)告各時(shí)間點(diǎn)的通量和累積滲透量的批內(nèi)/批間均值、標(biāo)準(zhǔn)差、%CV。設(shè)計(jì)需清晰關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)與供體、重復(fù)數(shù)、試驗(yàn)組、時(shí)間點(diǎn)。

5. 劑量消耗： 計(jì)算接收介質(zhì)中總累積滲透量占上樣藥物量的百分比（平均劑量消耗百分比，不考慮皮膚中藥量）。

6. 區(qū)分力（選擇性和靈敏度）：

o選擇性： 指方法區(qū)分R與“在藥物遞送上不同于R的制劑”的能力。通常需在開發(fā)/初步研究中平行評估R、T和第三種“設(shè)計(jì)不同”的制劑，提供區(qū)分證據(jù)。需提供所用制劑的詳細(xì)批信息。

o靈敏度： 指方法檢測藥物皮膚藥代動力學(xué)變化的能力。當(dāng)藥物遞送增加或減少時(shí)，方法應(yīng)能相應(yīng)給出較高或較低的通量曲線/終點(diǎn)?？赏ㄟ^調(diào)整上樣量、劑量維持時(shí)間、產(chǎn)品規(guī)格等建立具有合適區(qū)分力。建議使用多個(gè)皮膚供體（如4-6個(gè)供體），每個(gè)試驗(yàn)組每個(gè)供體至少4個(gè)重復(fù)。

7. 耐用性： 強(qiáng)調(diào)在標(biāo)準(zhǔn)變量設(shè)置下系統(tǒng)性能的一致性。通過微小改變變量確認(rèn)操作范圍。

 

Q9：IVPT正式研究在設(shè)計(jì)和操作上有哪些核心要求？

A9：

1. 盲法： 涉及等效判定時(shí)，方案和報(bào)告中需詳細(xì)描述盲法程序，確保研究者和操作者保持盲態(tài)。

2. 隨機(jī)化： 方案中需描述隨機(jī)化方法，提供方案、分配表和程序。建議由獨(dú)立第三方生成保存隨機(jī)代碼。

3. 上樣：對每個(gè)供體組，在擴(kuò)散池（皮膚切片）上交替放置T和R制劑。隨機(jī)采用序列：ABABAB... 或 BABABA...。

4. 研究設(shè)計(jì)：

o使用屏障完好皮膚模型和經(jīng)驗(yàn)證的擴(kuò)散池系統(tǒng)。

oT與R對比需使用相同的供體、相同的供體重復(fù)數(shù)、相同的IVPT方法參數(shù)。

o嚴(yán)格控制設(shè)計(jì)、方法和取樣精密度（如錯(cuò)開上樣時(shí)間以確保所有池的取樣間隔一致）。

5.IVPT終點(diǎn)：采用通量（J）反映藥物滲透速率，采用累積總量反映藥物滲透程度。J_max類似全身起效制劑的 C_max（達(dá)峰速率）；AMT類似AUC（總暴露量）。應(yīng)計(jì)算每個(gè)IVPT終點(diǎn)的置信區(qū)間（CI）。

o重復(fù)數(shù)：每個(gè)試驗(yàn)組（T或R）在每個(gè)皮膚供體上應(yīng)至少有4個(gè)重復(fù)皮膚切片。

o數(shù)據(jù)集平衡性：1）平衡設(shè)計(jì)： 若所有供體的可用重復(fù)數(shù)一致，優(yōu)先采用。2）非平衡設(shè)計(jì)： 若因試驗(yàn)所致缺失/問題導(dǎo)致某些皮膚切片或擴(kuò)散池被排除，使組間數(shù)據(jù)集不平衡/對稱，則采用非平衡設(shè)計(jì)分析方法。必須排除的原因需記錄。

 

Q10：IVPT數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析與等效判定的方法是什么？

A10： 選擇SABE或ABE進(jìn)行等效判定（詳細(xì)統(tǒng)計(jì)分析方法請見指導(dǎo)原則附錄）。

1.SABE等效判定標(biāo)準(zhǔn)

同時(shí)滿足：

a. 的95%置信區(qū)間上限 ≤ 0（數(shù)值比較至少保留4位有效數(shù)字）。

b. T與R幾何均值的點(diǎn)估計(jì)值落在預(yù)設(shè)界值 [1/m, m] 內(nèi)，其中m=1.2500。

2. ABE等效判定標(biāo)準(zhǔn)

μT-μR 的90%置信區(qū)間落在[0.8000, 1.2500] 范圍內(nèi)。