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很多抗腫瘤生物藥物首次上市的給藥途經(jīng)是靜脈（IV）注射，為增加給藥便利性，降低成本，多個(gè)藥物后續(xù)均開發(fā)了皮下（SC）給藥途徑?？紤]到皮下給藥注射體積有限，通常2mL以內(nèi)。大多數(shù)治療性生物制品需要高給藥劑量，有時(shí)候濃度不夠，體積來湊，如果超過該體積，制劑處方中通常會加入一款關(guān)鍵的輔料——透明質(zhì)酸酶（又叫玻璃酸酶）。玻璃酸酶能夠?qū)崿F(xiàn)更大的皮下給藥體積，例如5-23毫升，并提高活性藥物成分的吸收。

透明質(zhì)酸酶是一類主要通過不同機(jī)制降解透明質(zhì)酸（HA）的酶，廣泛分布于多種生物體中，包括哺乳動物、無脊椎動物（如蛇、水蛭和昆蟲）、真菌、細(xì)菌和噬菌體。盡管它們被稱為“透明質(zhì)酸酶”，但它們不僅降解透明質(zhì)酸（HA），還能在一定程度上降解軟骨素和軟骨素硫酸酯。HA又叫玻尿酸，是一種廣泛存在于生物體內(nèi)的糖胺聚糖，存在于動物結(jié)締組織中，如關(guān)節(jié)、軟骨、皮膚、玻璃體、臍帶、滑液、雞冠、華頓膠以及 A 族和 C族溶血性鏈球菌中，具有為動物機(jī)體提供韌性、作為軟組織支持結(jié)構(gòu)以及調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝等重要功能。早在20世紀(jì)30年代，人們就發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸酶可以降解透明質(zhì)酸聚合物中的糖苷鍵，具有空間擴(kuò)張作用。當(dāng)作為佐劑使用時(shí)，透明質(zhì)酸酶可以通過降解細(xì)胞外基質(zhì)中的HA來提高共注射藥物的組織滲透性，從而實(shí)現(xiàn)注射藥物的快速吸收。在過去幾十年中，透明質(zhì)酸酶已廣泛應(yīng)用于眼科手術(shù)、醫(yī)療美容（緩解HA填充引起的并發(fā)癥），以及抗腫瘤治療。

在人類基因組中，已解碼出六個(gè)具有透明質(zhì)酸酶活性的基因。這些基因分布在兩個(gè)不同的染色體上，其中HYAL1、HYAL2和HYAL3位于3號染色體的p21.3區(qū)，而HYAL4、HYAL6和PH20/SPAM1位于7號染色體的q31.3區(qū)。人類的HYAL6，以前被稱為人類HYALP1，是一個(gè)假基因，不表達(dá)蛋白質(zhì)。對其他五個(gè)基因序列進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，它們之間的相似性在33.1%到41.2%之間。人類的HYAL1和HYAL2是存在于體細(xì)胞組織中的兩個(gè)主要亞型，它們都是酸性條件下活化，在生理?xiàng)l件下催化活性有限。人類HYAL3的催化特性目前仍不清楚，之前的研究表明它在透明質(zhì)酸酶測定中沒有活性。對于人類的HYAL4，其主要底物被認(rèn)為可能是軟骨素和軟骨素硫酸酯，而不是透明質(zhì)酸。

重點(diǎn)說下PH20，也被稱為SPAM1（精子黏附分子1），是一種多功能蛋白，位于哺乳動物精子的膜上和溶菌酶衍生的頂體膜上。這種糖鞘磷脂酰肌醇（GPI）錨定蛋白通過有效水解卵丘細(xì)胞外基質(zhì)中的透明質(zhì)酸來促進(jìn)受精。精子表面的PH20在中性pH下有效，而頂體膜上的PH20在酸性和中性pH下都表現(xiàn)出透明質(zhì)酸酶活性。在所有天然存在的哺乳動物透明質(zhì)酸酶中，PH20蛋白是在生理?xiàng)l件下活性最強(qiáng)的酶。目前市場上大多數(shù)PH20產(chǎn)品是從動物組織（如牛睪丸透明質(zhì)酸酶）中提取的，由于純度較低，其酶活性通常僅約為700 U/mg，總蛋白中酶含量不到1%，其中的污染物如蛋白酶和免疫球蛋白可能導(dǎo)致IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。相比之下，重組人透明質(zhì)酸酶被認(rèn)為是高純度且免疫原性低的。它是由人類主要的透明質(zhì)酸酶PH20蛋白基因工程改造而成的，該蛋白在人體中自然表達(dá)，且在中性和酸性環(huán)境中均具有酶活性。

重組人PH20（rHuPH20）的作用機(jī)制是隨機(jī)催化HA中D-乙酰氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸殘基之間1,4-β-D-糖苷鍵的水解。皮下注射時(shí)，rHuPH20能在幾分鐘內(nèi)分解細(xì)胞外基質(zhì)中的HA，從而降低皮下空間的HA屏障，增加組織通透性，進(jìn)而可以促進(jìn)大劑量溶液的快速皮下吸收。此外，rHuPH20還可以通過使更多的藥物滲透到循環(huán)系統(tǒng)來提高共給藥治療藥物的吸收，體現(xiàn)為更高的Cmax、更短的Tmax以及增強(qiáng)的生物利用度。由于rHuPH20的作用是短暫和局部的，且HA的代謝更新速度快，通常在rHuPH20注射后1-2天內(nèi)可以恢復(fù)。商業(yè)化的rHuPH20酶活性一般在50,000-100,000 U/mg左右。即使在小鼠體內(nèi)皮內(nèi)注射5納克的rHuPH20，與對照組相比也能顯著增加示蹤染料的擴(kuò)散面積。在嚙齒動物和豬模型中進(jìn)行的大量研究表明，rHuPH20在增加注射量、縮短輸注速度（可達(dá)20倍）、降低組織壓力（近7倍）以及改善藥代動力學(xué)（PK）特征方面有著很大貢獻(xiàn)，且不會造成組織變形。大量的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步說明了rHuPH20對各種活性藥物成分（API）的皮下給藥有諸多益處，包括單克隆抗體、胰島素及其類似物、小分子藥物（如嗎啡、昂丹司瓊和頭孢曲松）、人血源性多克隆免疫球蛋白、人血漿源性C1酯酶抑制劑以及水化液等。與不含rHuPH20的皮下給藥組相比，rHuPH20的共給藥不僅能擴(kuò)大皮下注射量，還可能實(shí)現(xiàn)更高的生物利用度、Cmax以及更快的Tmax。

安全性方面，rHuPH20皮下給藥時(shí)未產(chǎn)生明顯的全身暴露，可以在不超過10分鐘的半衰期內(nèi)迅速從血漿中清除，且在靜脈給藥高達(dá)30,000 U時(shí)未觀察到不良事件。其血漿濃度在2小時(shí)內(nèi)迅速下降至低于0.03 ng/mL。由于HA可以在短時(shí)間內(nèi)（通常在1-2天內(nèi)）恢復(fù)，rHuPH20被認(rèn)為對注射部位不會造成實(shí)質(zhì)性損害，甚至可以通過減少藥物在局部的滯留來緩解注射部位的不良反應(yīng)。同時(shí)，與常規(guī)皮下注射相比，含有透明質(zhì)酸酶的共配方產(chǎn)品也能夠減少給藥頻率，因?yàn)槊看巫⑸淇梢詫?shí)現(xiàn)更大的皮下給藥體積。

另外，rHuPH20具有極小的免疫原性、過敏反應(yīng)和生殖毒性。由于內(nèi)源性PH20是由精子釋放并消化卵丘細(xì)胞外基質(zhì)中的透明質(zhì)酸以使精子能夠與卵子結(jié)合，所以重組人透明質(zhì)酸酶的生殖毒性曾引起一些擔(dān)憂。然而，研究表明，不同來源的透明質(zhì)酸酶，如牛睪丸透明質(zhì)酸酶和重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的透明質(zhì)酸酶，在體外受精-單精子卵胞漿內(nèi)注射過程中對人類卵子質(zhì)量以及豬卵子質(zhì)量均未產(chǎn)生不良影響。另一方面，由于rHuPH20是一種內(nèi)源性人類酶，因此認(rèn)為沒有遺傳毒性。此外，大量的臨床試驗(yàn)還評估了rHuPH20作為單藥進(jìn)行皮內(nèi)注射以及與其他藥物皮下共給藥的安全性。與rHuPH20共給藥的藥物包括單克隆抗體、肽、抗體片段、小分子和水化液等。rHuPH20的安全性還在包括健康成年人、孕婦、兒童和老年人等不同患者群體中進(jìn)行了評估。此外，內(nèi)源性PH20蛋白的受限表達(dá)模式、rHuPH20引起的低CD4+T細(xì)胞激活以及B細(xì)胞交叉反應(yīng)性表明其免疫原性或過敏風(fēng)險(xiǎn)較低?？傮w而言，rHuPH20表現(xiàn)出低免疫原性，并且沒有有害的不良事件發(fā)生。

rHuPH20注射產(chǎn)品首次獲批是在2005年，由FDA批準(zhǔn)，商品名為HYLENEX®。它被用作佐劑，以增加其他注射藥物的分散和吸收。2013年，HYQVIA®獲EMA批準(zhǔn)，用于治療原發(fā)性免疫缺陷。由于透明質(zhì)酸酶對透明質(zhì)酸水解的催化作用，HYQVIA®使得每月一次的皮下免疫球蛋白（IgG）輸注成為可能，而傳統(tǒng)的皮下IgG輸注通常是每周甚至每天進(jìn)行。使用HYQVIA®時(shí)，人IgG的最大輸注量可達(dá)每部位600毫升，最高輸注速度為每小時(shí)300毫升。與需要在輸液中心由醫(yī)療專業(yè)人員（HCPs）進(jìn)行的靜脈IgG輸注不同，HYQVIA®在經(jīng)過HCPs適當(dāng)培訓(xùn)后，可以在家中進(jìn)行自我給藥。如今，20% IgG與透明質(zhì)酸酶的組合產(chǎn)品（TAK-881）正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT05755035），其IgG濃度是HYQVIA®的兩倍，使用TAK-881可以進(jìn)一步減少輸注時(shí)間，從而降低醫(yī)療負(fù)擔(dān)和成本。同樣在2013年，首個(gè)透明質(zhì)酸酶共配制產(chǎn)品HERCEPTIN® SC也獲得EMA批準(zhǔn)，它將透明質(zhì)酸酶與曲妥珠單抗結(jié)合，用于治療人表皮生長因子受體2蛋白（HER2）過表達(dá)的乳腺癌。根據(jù)FDA、EMA和NMPA的獲批藥物數(shù)據(jù)庫，截至2024年，已有八種透明質(zhì)酸酶共配制生物制品獲批。如下表所示，它們的常見注射部位為腹部和/或大腿。皮下注射速度從每分鐘1至11.2毫升不等。主要用于治療癌癥和自身免疫疾病。共有四家制藥公司擁有商業(yè)產(chǎn)品，其中羅氏是最大的利益相關(guān)者，擁有五種獲批產(chǎn)品，其次是楊森、Argenx和百時(shí)美施貴寶，每家公司各有一種獲批產(chǎn)品。通過篩選FDA、EMA和NMPA的官方臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫中的透明質(zhì)酸酶皮下產(chǎn)品，發(fā)現(xiàn)了15種潛在的透明質(zhì)酸酶共配制產(chǎn)品，其中兩種處于Ⅲ期試驗(yàn)階段：一種針對PD-1受體，另一種是針對PD-1和LAG-3的單抗-單抗共配制。帕博利珠單抗有一種獲批的靜脈劑型，是廣泛用于多種癌癥的熱門免疫療法。還有另外兩種具有授權(quán)靜脈版本的試驗(yàn)產(chǎn)品，分別是nivolumab和relatlimab共配制的OPDUALAG™，以及amivantamab，一種針對EGFR和METR的雙抗，商品名為RYBREVANT®。

下表是目前國內(nèi)完成透明質(zhì)酸酶原輔料登記的信息，一共9家，6家輔料，3家原料。目前輔料只有Halozyme的透明質(zhì)酸酶審評結(jié)果是A，表示該輔料已通過與制劑共同審評審批。其它幾家輔料，國內(nèi)的透明質(zhì)酸酶的審批結(jié)果是I，意味著還尚未通過與制劑共同審評審批。3家國產(chǎn)透明質(zhì)酸酶原料審批結(jié)果為A。