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摘要：目的 為申請人和監(jiān)管機構(gòu)更好地開展前置注冊檢驗提供參考。方法 梳理《藥品注冊管理辦法》、《藥品注冊檢驗工作程序和技術要求規(guī)范（試行）》（2020 年版）和《藥品注冊檢驗工作程序和技術要求規(guī)范（修訂草案征求意見稿）》中前置注冊檢驗相關條款要求及修訂歷程，闡明前置注冊檢驗的目的、意義和要求。以境外生產(chǎn)化學藥品為例，討論實踐應用中存在的問題。結(jié)果與結(jié)論 通過開辟前置注冊檢驗通道，將注冊檢驗啟動節(jié)點前移，可為申請人開展冊檢驗提供更多的靈活性和主動權(quán)。建議申請人在應用實踐過程中完備申報材料，檢驗機構(gòu)明晰品種的適用范圍和適用情況，嚴格只能開展一次前置注冊檢驗，保障申報的公平性，監(jiān)管機構(gòu)強化銜接溝通，進一步細化前置注冊檢驗實施細則，讓政策紅利惠及更多藥品，加速創(chuàng)新藥品在中國的上市。

 

關鍵詞：前置注冊檢驗；境外生產(chǎn)化學藥品；進口藥品；注冊檢驗；監(jiān)管科學；藥品監(jiān)管

 

《中華人民共和國藥品管理法》［1］和《藥品注冊管理辦法》［2］（以下簡稱《辦法》）構(gòu)建了新時代藥品監(jiān)管體系，進一步強化了藥品的注冊管理［3 - 4］。為滿足新時代藥品監(jiān)管要求，促進新藥、好藥加速上市，《辦法》在原有藥品注冊檢驗分類中新增前置注冊檢驗［5］，即藥品注冊申請受理前啟動的一類注冊檢驗，拓寬了藥品注冊檢驗的適用場景，有助于新藥、好藥加速上市。《辦法》發(fā)布實施后，前置注冊檢驗即成了業(yè)界關注的焦點，發(fā)布當月（2020年7月）中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）便收到了首個前置注冊檢驗的申請，啟動了首例境外生產(chǎn)化學藥品的前置注冊檢驗標準復核工作。當前國內(nèi)已有研究圍繞特定主題對前置注冊檢驗進行了初步討論。王婧璨等［6］通過對比新舊《辦法》，認為前置注冊檢驗等新理念在一定程度上能提升藥品審評審批工作效率；薛晶等［7］結(jié)合注冊檢驗受理工作介紹了前置注冊檢驗相關要求；李響等［8］介紹了前置注冊檢驗在省級藥監(jiān)機構(gòu)中的管理要求；李源等［9］和藺娟等［10］介紹了前置注冊檢驗在藥品注冊檢驗啟動中的相關問題；丁曉麗等［11］介紹了 2020 — 2023 年進口化學藥品注冊檢驗工作中前置注冊檢驗量的情況。但目前仍未見有對前置注冊檢驗開展制度研究與實踐探索方面的系統(tǒng)性研究工作，基于此，本研究中對前置注冊檢驗進行了全面的監(jiān)管科學研究。通過系統(tǒng)梳理相關法律法規(guī)和規(guī)章制度，明確前置注冊檢驗的主要目的和意義。同時，結(jié)合境外生產(chǎn)化學藥品的注冊檢驗實踐，深入探討前置注冊檢驗面臨的實際問題并提出解決建議，以期能夠幫助申請人和監(jiān)管機構(gòu)加深對前置注冊檢驗的理解，提高實踐工作的可操作性，促進創(chuàng)新藥品加快在中國上市。

 

 

01制度規(guī)定、目的與意義 

1.1 制度規(guī)定

《辦法》第十條和第三十四條提出了藥品上市的基本條件和工作流程，在“藥品注冊檢驗”章節(jié)的第五十四條中首次提出，申請人在完成支持藥品上市的藥學相關研究，確定質(zhì)量標準，并完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證后，可在藥品注冊申請受理前向中檢院或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出藥品注冊檢驗，這為前置注冊檢驗的實施提供了法律基礎。第五十四條和第五十五條，規(guī)定了申請前置注冊的前提條件，以及檢驗樣品、資料和所需標準物質(zhì)的基本要求。相關規(guī)定詳見表 1?！掇k法》并未明確前置注冊檢驗的名稱，但申請的基本條件和流程與常規(guī)注冊檢驗一致，并規(guī)定了受理部門和基本要求。

表1 -《辦法》中藥品申請上市和注冊檢驗相關規(guī)定

《藥品注冊檢驗工作程序和技術要求規(guī)范（試行）》（2020年版）［5］［以下簡稱《工作程序》（2020版）］將藥品注冊檢驗劃分為前置注冊檢驗、上市申請受理時注冊檢驗、上市申請審評中注冊檢驗、上市批準后補充申請注冊檢驗4類，明確前置注冊檢驗為藥品注冊檢驗的一類。因此，其基本工作程序和技術要求與常規(guī)藥品注冊檢驗一致，在檢驗資料、樣品和標準物質(zhì)的準備上并無差異，僅因其未被審評部門受理，可不提供審評部門出具的注冊檢驗通知單或補充資料通知。

《工作程序》（2020 版）定義前置注冊檢驗為“藥品上市許可申請受理前，申請人提出的藥品注冊檢驗”，其中有兩點需要關注。一是與常規(guī)藥品注冊檢驗由審評機構(gòu)啟動不同，前置注冊檢驗啟動的主體為申請人，因此，檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告和復核意見發(fā)送的主體為申請人。二是前置注冊檢驗所處階段較常規(guī)藥品注冊檢驗階段更為提前，前置到了審評受理啟動之前。同時規(guī)定了前置注冊檢驗只能提出1次，只能向1家檢驗機構(gòu)申請，以及申報資料與未來向?qū)徳u部門提交資料一致等基本準則。

《國家藥監(jiān)局關于印發(fā)優(yōu)化藥品補充申請審評審批程序改革試點工作方案的通知》［12］提出了優(yōu)化藥品補充申請審評審批程序的工作目標，《藥品注冊檢驗工作程序和技術要求規(guī)范（修訂草案征求意見稿）》［13］［以下簡稱《工作程序》（修訂草案征求意見稿）］對前置注冊檢驗相關工作要求也進行了相應調(diào)整。對比《工作程序》（修訂草案征求意見稿）與 2020 版中前置注冊檢驗相關內(nèi)容的變化可見，前者擴大了前置注冊檢驗的適用范圍，允許申請人對上市批準后的補充申請?zhí)岢銮爸米詸z驗，明確了鼓勵申請前置注冊檢驗的范圍，提出申請人應自行評估并與審評部門進行充分溝通的前提條件，并將前置注冊檢驗報告改為同時發(fā)送申請人及藥品審評中心。兩版《工作程序》相關細則見表 2、表 3。

▲表2 《工作程序》（2020年版）中前置注冊檢驗相關要求

▲表3 《工作程序》（修訂草案征求意見稿）中前置注冊檢驗相關、修訂內(nèi)容

▲圖1-《辦法》中注冊檢驗啟動節(jié)點變化示意圖

1.2 目的與意義

給予申請人更大的主動權(quán)和靈活性：2007年版《辦法》（圖 1 B 框）中藥品審評與注冊檢驗先后串聯(lián)，注冊檢驗需等待審評工作完成后再啟動，但注冊檢驗的啟動與審評工作并無直接關聯(lián)，因此可將注冊檢驗工作獨立于審評之外開展，這為注冊檢驗的前置創(chuàng)造了可能。2020年版《辦法》（圖 1 A 框）不僅“改串為并”，將注冊檢驗啟動節(jié)點從審評和核查結(jié)束后，前移至與審評同步開始，大幅縮減注冊檢驗的等待時間，還進一步將檢驗環(huán)節(jié)創(chuàng)新性前移至審評啟動前，并在審評啟動前完成，給予申請人一次“主動申請，提前開展”的機會，為申請人開展注冊檢驗提供了更多的主動權(quán)和靈活性，有利于申請人結(jié)合實際情況靈活選擇注冊檢驗啟動的時間，順利完成注冊檢驗工作。例如，申請人在上市申請前發(fā)現(xiàn)籌備的樣品或標準物質(zhì)剩余效期即將不足2 個檢驗周期，如已完成了支持藥品上市的藥學研究，確定了質(zhì)量標準，此時樣品和標準物質(zhì)的剩余效期滿足《工作程序》要求，申請人可在后續(xù)上市申請前搶先進行前置注冊檢驗，用于支持藥品的上市，特別是對于市場存量較少的罕見病用藥，申請人無須再等待生產(chǎn)新批次樣品送檢或從全球調(diào)配樣品或標準物質(zhì)，節(jié)省了大量時間。

縮短審評中檢驗相關用時：注冊檢驗中常伴隨著二次檢驗［7，10］，相關用時示意圖見圖2。情況A所示為注冊檢驗與審評并聯(lián)啟動的常規(guī)形式，首次檢驗、發(fā)補研究、二次檢驗均在審評啟動后進行，而采用前置注冊檢驗可將部分首次檢驗用時（情況 B）甚至首次檢驗和發(fā)補研究全部用時（情況C）完全前置于審評啟動前。一方面，前置注冊檢驗可將檢驗相關用時整體前移，可避免因為注冊檢驗延長藥品獲批時間的可能；另一方面，前置注冊檢驗啟動如足夠早，甚至可將完善質(zhì)量標準的發(fā)補研究工作前置到注冊審評申請前，即審評啟動發(fā)出補充資料通知后，申請人就可直接提交質(zhì)量標準方面的補充資料，為縮短審評中檢驗相關用時提供了可能，提高了審評完成用時的可預期性。

▲圖2-注冊檢驗在審評中檢驗相關用時示意圖

加速新藥、好藥上市：前置注冊檢驗不僅在申請人端為其提供了更大的主動權(quán)和靈活性，確保在滿足條件的情況下盡快啟動注冊檢驗，也為監(jiān)管端在審評中壓縮檢驗相關用時，增強藥品獲批的整體用時創(chuàng)造了可能，申請人與監(jiān)管機構(gòu)共同規(guī)范用好前置注冊檢驗，將為加快臨床急需等藥品上市爭取更多的時間，加速新藥、好藥上市。

 

02境外生產(chǎn)化學藥品中的應用與實踐 

2.1 發(fā)展趨勢

從前置注冊檢驗實施以來，中檢院2020 — 2023年共開展境外生產(chǎn)化學藥品前置注冊檢驗 134 件［11］，各年分別檢驗原料藥 1，2，3，8件，制劑 3，33，39，45件，均呈逐年增長趨勢，表明越來越多的申請人開始關注并將其應用于注冊申報策略。

2.2 面臨的挑戰(zhàn)

在境外生產(chǎn)化學藥品前置注冊檢驗逐年增多的同時，實踐工作也迎來了新的挑戰(zhàn)。與常規(guī)注冊檢驗相比，前置注冊檢驗最大特點是在審評部門受理前啟動，但由于藥品的申報信息僅能靠申請人直接填報至檢驗機構(gòu)，缺乏審評部門的受理審核，因此，信息的規(guī)范性和完整性難以保障。檢驗機構(gòu)在資料審核時對一些基本信息無法得到確認，導致難以判斷申請品種是否適用于前置注冊檢驗，并對樣品和標準物質(zhì)的收檢等造成了一定困難。同時產(chǎn)生了前置注冊檢驗完成后檢驗報告的規(guī)范使用及檢驗資源的合理使用等問題。

 

03應用實踐相關問題 

3.1 適用范圍與適用情況

從藥品注冊申請事項的角度看，在上市許可申請前，以及需要注冊檢驗的上市批準后的補充申請受理前，申請人均可提出藥品注冊檢驗，既可以上市為目的，也可以補充申請為目的。從申請藥品類型的角度看，《辦法》第四十三條規(guī)定，仿制境內(nèi)已上市藥品所用的化學原料藥，可以申請單獨審評審批。因此，原料藥和制劑均可提出前置注冊檢驗。

根據(jù)前置注冊檢驗定義，申請人在完成支持藥品上市的藥學相關研究，確定質(zhì)量標準，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證后，可向中檢院或省級藥品監(jiān)督管理部門提出藥品注冊檢驗申請，該要求可作為申請前置注冊檢驗的一個必要條件。對于境外生產(chǎn)化學藥品在完成上述必要條件后可以提出前置注冊檢驗，但需要注意的是，藥品的生產(chǎn)還應同時嚴格遵守藥品上市持有人或生產(chǎn)廠所在國相關法律規(guī)定。以美國為例，仿制已獲批上市且在專利保護和市場獨占期內(nèi)的藥品，可向美國食品藥品監(jiān)督管理局提交新藥注冊申請并獲批，但美國聯(lián)邦法典［（United State Code）35U. S. Code §271（a）］［14］規(guī)定，在專利有效期內(nèi)，任何人未經(jīng)授權(quán)在美國境內(nèi)制造、使用、提供銷售或銷售任何專利發(fā)明，或向美國進口任何專利發(fā)明的情況均屬侵犯專利，因此，申請人無法進行生產(chǎn)或使用貼有基本信息的樣品用于前置注冊檢驗。

對于申請人擬提供的藥品生產(chǎn)廠信息和包裝材料信息等，與計劃未來在中國申報上市的信息不一致的，根據(jù)《工作程序》相關規(guī)定，該類樣品不符合送檢要求，無法用于前置注冊檢驗。申請人在審評過程中主動撤回且未開展過檢驗的，再次申報上市時，因其仍以上市為目的，并符合前置注冊檢驗的必要條件，應當認為屬于前置注冊檢驗的適用范圍，可以進行前置注冊檢驗。但對于已開展過注冊檢驗，且因檢驗不符合規(guī)定而不予批準的藥品，為避免浪費檢驗資源，建議待其再獲審評部門受理后，憑檢驗通知單開展注冊檢驗，避免申請人將前置注冊檢驗當成試錯的機會，確保檢驗資源的正確使用。

3.2 檢驗用材料要求

如前文所述，前置注冊檢驗是注冊檢驗的一類，注冊檢驗用資料、樣品和標準物質(zhì)與常規(guī)的注冊檢驗并無差異，也應遵守《工作程序》相關規(guī)定［15］，唯一的區(qū)別在于無須提供審評部門出具檢驗通知單。需要檢驗通知單辦理的《藥品進口批件》，申請人可以藥品注冊檢驗為事由，向國家藥品監(jiān)督管理局申請辦理一次性進口藥品批件，再憑此批件辦理《進口藥品通關單》，完成藥品進口。常規(guī)注冊檢驗中藥品的申請事項、注冊分類、適應證、生產(chǎn)廠、有效期、規(guī)格等關鍵信息均已得到審評部門審核確認，為檢驗機構(gòu)的信息核對提供了重要的參考來源，但對于前置注冊檢驗，相關信息均為申請人直接填報至檢驗機構(gòu)，部分信息的完整性、規(guī)范性有所欠缺，注冊分類不明確，中檢院無法清晰按照《工作程序》中注冊檢驗分工要求分配任務［16］。而適應證等信息的缺失，也不利于將罕見病或兒童用藥分配至能力適配的檢驗機構(gòu)，導致無法加速臨床急需藥品的上市。

《藥品注冊申請表》作為藥品注冊信息最全面的一份材料，清晰呈現(xiàn)了申請藥品的全部基本信息，可為檢驗機構(gòu)的注冊分類識別、任務分配、樣品信息核對等一系列工作提供參考。建議申請人在申請前置注冊檢驗時，參照《藥品注冊申請表》和相關工作要求［17］提供藥品詳細信息，并說明納入優(yōu)先審評等加速通道的情況，將有助于檢驗機構(gòu)完成資料審核，合理配置檢驗資源，加快檢驗進度。

3.3 檢驗部門與審評部門的銜接

《辦法》實施后，《藥品注冊申請表》中增加了“受理前藥品注冊檢驗”信息的填報選項，由申請人填報和告知審評部門申報品種的前置注冊檢驗情況，但對監(jiān)管部門而言這種方式較為被動，且是審評部門了解申報品種是否開展前置注冊檢驗的唯一方式，不利于掌握填報信息的真實性。《工作程序》（2020 版）規(guī)定將前置注冊檢驗報告發(fā)送至申請人，申請人在提出注冊申請時隨申報資料一并提交審評部門，《工作程序》（修訂草案征求意見稿）在此前版本基礎上增加了發(fā)送審評部門，這樣不僅可由檢驗部門將檢驗報告直接傳遞至審評部門，確保檢驗報告合規(guī)使用，更重要的是，將該品種已經(jīng)開展檢驗的信息同步至審評部門，確保在審評部門受理時即可主動查詢到該品種是否已經(jīng)開展前置注冊檢驗，避免申請人已經(jīng)申請過前置注冊檢驗，但在注冊申報時未告知審評部門而重新啟動注冊檢驗情況的發(fā)生，既保障了每個品種公平地進行注冊申報，也保障了檢驗資源的合理使用。對于在補充申請前申請前置注冊檢驗的，建議申請人結(jié)合相關要求進行充分評估［18］，并與審評部門進行充分溝通，確有必要進行檢驗的可申請前置注冊檢驗，有助于申請人準確評估補充申請的注冊周期。

在關注前置注冊檢驗帶來便利的同時，申請人也應謹慎提出前置注冊檢驗申請。與常規(guī)注冊檢驗一樣，前置注冊檢驗的檢驗結(jié)論將直接影響藥品的審批，因此，申請人應充分完成支持藥品上市的藥學相關研究，確定質(zhì)量標準，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證后，再提出前置注冊檢驗申請，避免因研究不充分、方法不可行、藥品質(zhì)量不合格而影響審批結(jié)論。

檢驗機構(gòu)在前置注冊檢驗資料審核時，可通過注冊檢驗記錄信息，查詢品種是否已申請過前置或上市批準的信息，但對于更換藥品名稱或同一申請人申請的不同生產(chǎn)廠生產(chǎn)的同一品種等復雜情況，辨別上還存在一定困難，資料審核人員需要查詢大量信息來確認其是否符合前置注冊檢驗的申請要求。為解決此類問題，并提升檢驗機構(gòu)與審評部門間的溝通效率，建議監(jiān)管部門建立數(shù)據(jù)共享平臺和品種檔案，確保準確識別符合前置注冊檢驗的品種，在檢驗機構(gòu)開具樣品接收通知單時就將信息同步至審評部門，使雙方可隨時查詢到品種注冊或檢驗的最新動態(tài)，加強信息交互。同時建議將申請人提供至檢驗機構(gòu)的申報質(zhì)量標準，也隨檢驗報告和復核意見一并發(fā)送至審評部門，為審評工作提供質(zhì)量標準完整的申報歷程，以便確認批準復核過的申報質(zhì)量標準，服務于未來的口岸檢驗和監(jiān)督抽驗。

 

04結(jié)語 

前置注冊檢驗作為一種創(chuàng)新的監(jiān)管模式，將注冊檢驗啟動節(jié)點前移至審評前，并由申請人主動掌握，給予了申請人更大的靈活度，為藥品的注冊申報策略創(chuàng)造了更多可能，更為創(chuàng)新藥品在中國加速上市提供了便利。與此同時，也對監(jiān)管部門提出了更高的要求，相關工作人員不僅需要及時掌握審評和檢驗的最新規(guī)章制度，還要了解境外藥品審評審批知識，多角度辨別申報品種是否適用于前置注冊檢驗。監(jiān)管部門亦可進一步對申請過前置注冊檢驗的品種進行跟蹤研究，統(tǒng)計其在申請前置注冊檢驗后是否向?qū)徳u部門提出了上市申請或補充申請，及其檢驗與申請的時間差，以評估前置注冊檢驗的工作效益和社會價值，同時幫助完善啟動前置注冊檢驗的必要條件，提升前置注冊檢驗工作的質(zhì)量和效率，更好地服務申請人，真正讓前置注冊檢驗政策紅利公平地惠及更多創(chuàng)新藥品，促進臨床急需藥品上市，滿足公眾用藥需求。

 

參考文獻

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