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摘 要： 綜述了納米電化學(xué)傳感器在抗乳腺癌藥物檢測中的應(yīng)用。分析了近15年來納米電化學(xué)傳感器在選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雌激素受體下調(diào)劑、芳香化酶抑制劑、卵巢功能抑制劑和孕激素5種抗乳腺癌藥物檢測中的應(yīng)用進(jìn)展，同時(shí)明確指出諸多性能突出的納米電化學(xué)傳感器成功用于實(shí)際樣品分析。納米電化學(xué)傳感器的應(yīng)用特點(diǎn)是DNA電化學(xué)傳感器、電位型傳感器、納米復(fù)合物及高精度分析方法等應(yīng)用較多，而新興納米材料、精密組裝工藝、電化學(xué)聯(lián)用技術(shù)及智能多模式檢測應(yīng)用較少。預(yù)計(jì)未來的研究將圍繞準(zhǔn)確性和可靠性來展開，需在強(qiáng)化電致化學(xué)發(fā)光和分子印跡技術(shù)聯(lián)用、拓寬納米電化學(xué)免疫傳感器應(yīng)用、發(fā)展新型納米仿生電極3個(gè)方面做出努力。

 

關(guān)鍵詞： 納米電化學(xué)傳感器； 抗乳腺癌藥； 檢測； 應(yīng)用

 

乳腺癌(BC)是發(fā)生于乳腺導(dǎo)管上皮或腺小葉的惡性腫瘤，其發(fā)病率逐年上升且日益年輕化，已位列我國女性癌癥首位，堪稱威脅婦女生命的“頭號殺手”，嚴(yán)重影響患者的身心健康、生育能力及家庭關(guān)系[1]。目前，臨床上根治BC除手術(shù)切除、放療、化療、靶向治療等方式外，創(chuàng)傷小、副反應(yīng)輕、操作簡單的內(nèi)分泌治療同樣是一種廣泛使用的應(yīng)對手段。其原理在于：BC屬于激素依賴型腫瘤，雌激素(ES)可以促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖，通過抑制ES的分泌或者阻斷ES與癌細(xì)胞之間的結(jié)合，達(dá)到阻止腫瘤繼續(xù)生長或殺死癌細(xì)胞的目的[1]。內(nèi)分泌治療作為一種激素療法，所用抗癌藥極為關(guān)鍵，為盡可能減輕患者痛苦，臨床使用時(shí)必須精確控制藥物劑量。此外，此類藥物具有顯著的激素調(diào)節(jié)作用，故絕大部分被列入國家體育總局發(fā)布的《2025年興奮劑目錄公告》名單，禁止用于競技賽場，因此相關(guān)抗BC藥物檢測研究具有重要意義。

 

自21世紀(jì)初以來，具有優(yōu)異導(dǎo)電性能、催化性能、吸附性能及特殊結(jié)構(gòu)的納米材料廣泛用于藥物分析，再結(jié)合操作簡便、響應(yīng)快速、高靈敏度的電化學(xué)檢測方法，所構(gòu)建的納米電化學(xué)傳感器更是在該領(lǐng)域大放異彩，成效顯著。抗BC藥物大多具有復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)且不易溶于水，在普通電極上的響應(yīng)信號較弱，不易實(shí)施直接電化學(xué)檢測。而納米電化學(xué)傳感器恰好可以借助自身優(yōu)勢，加速電子轉(zhuǎn)移、增強(qiáng)藥物分子在電極界面的富集效果，從而實(shí)現(xiàn)對抗BC藥的靈敏檢測。一般而言，工作電極是納米電化學(xué)傳感器的核心部件及檢測平臺，目前大量研究工作主要是對電極修飾材料進(jìn)行優(yōu)化。與單一納米材料相比，納米復(fù)合物具有更加突出的使用性能，更受研究者青睞，基于其制備的各種電化學(xué)傳感器占據(jù)時(shí)下主流，并引領(lǐng)該領(lǐng)域未來發(fā)展方向。鑒于此，筆者以國家醫(yī)保局頒布的《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄(2024年)》為依據(jù)，選取我國當(dāng)前臨床一線使用的主流抗BC藥物，對最近15年納米電化學(xué)傳感器在抗BC藥物檢測領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行簡要評述，以期能助力我國化學(xué)、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、材料學(xué)等學(xué)科的發(fā)展。

 

1 應(yīng)用進(jìn)展

依據(jù)藥理作用的不同，內(nèi)分泌治療藥物主要有5類，即選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雌激素受體下調(diào)劑、芳香化酶抑制劑、卵巢功能抑制劑和孕激素[1]。由于所用納米材料涉及面廣，交叉現(xiàn)象顯著，故傳感器類型繁多、不易歸類。為方便行文，這里以藥物屬性為基礎(chǔ)進(jìn)行劃分，分別探討納米電化學(xué)傳感器在不同類別抗BC藥物檢測中的應(yīng)用進(jìn)展。

 

1.1 在選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑檢測中的應(yīng)用

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑可以與ES競爭性地結(jié)合雌激素受體(ER)，以此來抑制ES活性，發(fā)揮抗ES作用，從而控制癌細(xì)胞增殖。代表性藥物有他莫昔芬(TTMF)、雷洛昔芬(RLF)、氯米芬(CMP)等[1]。

Raeisi-Kheirabadi等[2]將200 ℃下煅燒形成的NiO納米顆粒(NiO NPs)與碳糊、石蠟油按一定比例混合后制備出化學(xué)修飾碳糊電極。該電極在堿性溶液中產(chǎn)生氧化峰，隨著溶液中TMF濃度逐漸增加，氧化峰電流線性降低，據(jù)此可采用方波伏安法(SWV)間接測定TMF，濃度線性范圍(LR)為10～60 nmol/L，檢出限(LOD)為1.81±0.35 nmol/L，可用于人體血清樣分析。Shafaei等[3]制備了一種CeO2 NPs-多壁碳納米管(MWCNTs)復(fù)合物修飾碳陶瓷電極，其具有良好的催化及再生性能。采用示差脈沖伏安法(DPV)測定TMF，LR為0.2～40 nmol/L，LOD為0.132 nmol/L，可用于人體血清樣分析。Soltani等[4]制備了一種以Al2O3為核、C為殼的核-殼結(jié)構(gòu)以及V2O5 NPs，將兩者形成復(fù)合物后再與石墨粉、石蠟油混合并手工研磨，制備出化學(xué)修飾碳糊電極，通過電化學(xué)阻抗(EIS)和掃描電鏡(SEM)進(jìn)行表征。該電極能夠催化TMF的電化學(xué)氧化，采用DPV進(jìn)行測定，LR為0.1～200 μmol/L，LOD為0.025 μmol/L，可用于藥樣分析，并可利用各自不同的氧化峰電位實(shí)現(xiàn)TMF、對乙酰氨基酚、抗壞血酸3者的同時(shí)檢測。Hassasi等[5]發(fā)現(xiàn)由于存在介孔結(jié)構(gòu)，摻雜Ni(OH)2的納米NaY沸石修飾碳糊電極對TMF的氧化具有更為優(yōu)異的催化作用。采用DPV進(jìn)行測定，LR為2.00～110.00 μmol/L，LOD為0.65 μmol/L。Khudaish[6]在經(jīng)過氧化預(yù)處理的玻碳電極表面電化學(xué)沉積了一層VO2-V2O5混合物，通過X-射線衍射譜(XRD)、循環(huán)伏安法(CV)及EIS對電極進(jìn)行表征。該電極能夠加快電子轉(zhuǎn)移，具有良好的電催化活性。TMF在該電極上發(fā)生電化學(xué)氧化，其過程受擴(kuò)散控制。采用DPV進(jìn)行測定，LR為0～75 μmol/L，LOD為389 nmol/L，可用于藥樣分析。Raeisi-Kheirabadi等[7]通過CV和線性掃描伏安法(LSV)，系統(tǒng)研究了高堿性條件下TMF在NiO NPs修飾碳糊電極上的電化學(xué)行為。電極在堿性溶液中可產(chǎn)生一對氧化還原峰，隨著TMF的加入，峰電流均出現(xiàn)下降，說明TMF可以消耗NiO NPs，據(jù)此提出了4種可能的電極反應(yīng)機(jī)理，并求得電荷轉(zhuǎn)移系數(shù)α、交換速率常數(shù)k、擴(kuò)散系數(shù)D、電子轉(zhuǎn)移數(shù)n等一系列電極過程動力學(xué)參數(shù)。Daneshgar等[8]以超微金電極為檢測探頭，用于流動注射分析系統(tǒng)(FIA)，通過SWV并結(jié)合快速傅里葉變換技術(shù)測定TMF，LR為1.0×10-11～3.0×10-6 mol/L，跨越5個(gè)數(shù)量級，LOD為3.0×10-12 mol/L，達(dá)到pmol/L級，可用于人體尿樣和血漿樣分析。Yarman等[9]在玻碳電極表面對含有TMF的鄰苯二胺-間苯二酚混合物進(jìn)行電聚合反應(yīng)，反應(yīng)完成后洗脫掉模板分子TMF，得到對TMF呈高選擇性的分子印跡膜(MIP)。電化學(xué)探針[Fe(CN)6]3-或[Fe(CN)6]4-在MIP修飾電極上產(chǎn)生一對可逆的氧化還原峰，但MIP一旦再與溶液中的TMF結(jié)合，隨著TMF濃度增加，[Fe(CN)6]3-或[Fe(CN)6]4-的峰電流隨之線性下降，直至被完全抑制，據(jù)此可間接檢測TMF，LR為1～100 nmol/L，可用于人體血清樣分析。Radhapyari等[10]采用戊二醛，借助簡單的吸附，將辣根過氧化物酶(HRP)固定在聚苯胺修飾鉑電極表面，制備出電流型生物傳感器，通過紅外反射光譜(FT-IR)、CV及EIS對其表征。電極可催化TMF的電化學(xué)還原，其過程受擴(kuò)散-吸附混合控制。測定TMF時(shí)，LR為1～11 ng/mL，LOD為0.07 ng/mL，可用于藥樣分析。Heydari等[11]在SiO2 NPs修飾碳糊電極表面固定了一種具有i-motif結(jié)構(gòu)(非典型四鏈體核酸結(jié)構(gòu))的DNA，所形成的生物傳感器可催化TMF的電化學(xué)氧化。通過CV和SWV研究了TMF和DNA之間的相互作用。DNA這種i-motif結(jié)構(gòu)可通過圓二色光譜法加以確證，在溶液呈酸性時(shí)得以維持，但在堿性條件下穩(wěn)定性則大幅下降。Yanik等[12]采用鉛筆芯石墨電極和MWCNTs修飾絲網(wǎng)印刷碳電極，通過DPV全面研究了TMF和病原基因BRCA1之間的相互作用。兩者接觸后，氧化峰電流均顯著提高，兩種電極均可用于DNA雜交分析及測序。Pradhan等[13]通過光刻工藝構(gòu)建了4種基于四電極體系的阻抗型生物傳感器。采用EIS評價(jià)TMF對宮頸癌細(xì)胞的毒性，發(fā)現(xiàn)TMF可引起電極表面HeLa細(xì)胞減少，并顯示出劑量依賴性。Kalanur等[14]發(fā)現(xiàn)MWCNTs修飾玻碳電極能夠催化RLF的電化學(xué)氧化，測定時(shí)，LR為8×10-9～1×10-6 mol/L，LOD為2.13 nmol/L，可用于藥樣和人體體液樣品分析。Salmanpour等[15]將負(fù)載NiO NPs的單壁碳納米管(SWCNTs)和1-丁基-4-甲基吡啶四氟硼酸鹽離子液體形成納米復(fù)合物，并固定于碳糊電極表面?；趦烧咧g的協(xié)同作用，修飾電極能顯著提高RLF的氧化峰電流，降低氧化電位，具有良好的催化性能。采用SWV進(jìn)行測定，LR為0.03～520 μmol/L，LOD為7.0 nmol/L，可用于藥樣和人體血清樣分析。相似地，Cheraghi等[16]制備了一種含有負(fù)載ZnO NPs的CNTs及1-甲基-3-辛基咪唑四氟硼酸鹽離子液體的納米復(fù)合物，用以修飾碳糊電極。由于兩者都具有優(yōu)良的導(dǎo)電性，所得電極可通過DPV測定RLF，LR為0.08～400.0 μmol/L，LOD為0.04 μmol/L，可用于藥樣和人體體液樣品分析。Shafiee等[17]基于負(fù)載ZnO NPs的石墨烯(GR)納米片與1，3-二丙基咪唑溴化物離子液體所形成的納米復(fù)合物，制備了一種化學(xué)修飾碳糊電極，通過SEM和XRD進(jìn)行表征。由于復(fù)合物組分之間存在協(xié)同效應(yīng)，修飾電極具有良好的催化活性。RLF在電極上可產(chǎn)生一對準(zhǔn)可逆氧化還原峰，電極過程受擴(kuò)散控制，求得電荷轉(zhuǎn)移系數(shù)α為0.82，擴(kuò)散系數(shù)D為1.517×10-5 cm2/s，2H++2e-參與反應(yīng)。采用SWV進(jìn)行測定，在低濃度及高濃度區(qū)間LR分別為1.0×10-10～5.0×10-6 mol/L和1.0×10-6～5.0×10-4 mol/L，LOD為0.07 nmol/L，達(dá)到pmol/L級，可用于藥樣和人體血清樣分析。Ghalkhani等[18]通過滴涂法制備了一種還原氧化石墨烯(rGO)-CNTs復(fù)合物修飾玻碳電極，借助SEM進(jìn)行表征，兩種納米材料之間存在π-π相互作用。電極催化性能良好，RLF在電極上發(fā)生電化學(xué)氧化生成苯氧基自由基，其又參與還原反應(yīng)。測定時(shí)，在低濃度及高濃度區(qū)間LR分別為0.006～5.0 μmol/L和5.0～15.0 μmol/L，LOD為2 nmol/L，可用于藥樣和人體血漿樣分析。Fouladgar等[19]制備了一種GR-CuO NPs-聚吡咯納米復(fù)合物修飾鉛筆芯石墨電極，可實(shí)現(xiàn)RLF和TMF的同時(shí)測定，可用于藥樣分析。此外，通過第一性原理計(jì)算及范德華校正等手段系統(tǒng)研究了RLF在GR-CuO NPs表面的吸附行為，發(fā)現(xiàn)RLF作為電荷供體發(fā)生了強(qiáng)烈的化學(xué)吸附。Shalali等[20]將負(fù)載N摻雜碳量子點(diǎn)(QDs)的Fe3O4 NPs和N-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽離子液體形成納米復(fù)合物，用以修飾碳糊電極，借助FT-IR、SEM、XRD、紫外-可見吸收光譜(UV)、X-射線能譜(EDS)等進(jìn)行表征。通過DPV測定RLF，LR為0.04～320 μmol/L，LOD為10.0 nmol/L。利用RLF和TMF的氧化峰電位差，該電極可用于藥樣及人體體液樣品中兩者的同時(shí)檢測。Shahrokhian等[21]通過滴涂法將C納米顆粒-三聚氰胺復(fù)合物固定于玻碳電極表面，干燥成膜后得到修飾電極，借助SEM、EIS和CV進(jìn)行表征。通過DPV測定RLF，LR為0.04～2.0 μmol/L，LOD為10.0 nmol/L，可用于藥樣分析。Teradal等[22]在不使用溶劑的情況下，通過簡單的手工研磨，使C納米粉末均勻分散在石墨粉中形成復(fù)合物，再以痕量石蠟油為黏合劑，通過后續(xù)成型過程制備出復(fù)合物修飾碳糊電極，并借助SEM和CV進(jìn)行表征。RLF在電極上產(chǎn)生兩對氧化還原峰，一對可逆，另一對準(zhǔn)可逆。等量的H+和e-參與反應(yīng)，電極過程受吸附控制。分別通過吸附溶出示差脈沖伏安法(AdDPSV)和吸附溶出線性掃描伏安法(AdLSSV)進(jìn)行測定，在低濃度及高濃度區(qū)間兩者的LR分別為1×10-9～1×10-6 mol/L、1×10-5～4×10-5 mol/L和5×10-8～1×10-6 mol/L、1×10-5～4×10-5 mol/L，LOD分別為0.55 nmol/L和19.5 nmol/L，可用于藥樣、人體尿樣和血清樣分析。Li等[23]利用長光程薄層電化學(xué)池，采用CV、X-射線光電子能譜(XPS)、原位UV等光譜電化學(xué)手段，研究了RLF在不同pH值下的氧化機(jī)理，指出RLF首先氧化成一個(gè)苯氧基自由基，再經(jīng)過后續(xù)一系列轉(zhuǎn)變形成不同產(chǎn)物，并提出了一種可能的平行-連串反應(yīng)機(jī)制。

Mirzaei等[24]制備了一種Fe3O4 NPs修飾碳糊電極，借助SEM、FT-IR和原子力顯微鏡(AFM)進(jìn)行表征。CMP在修飾電極上發(fā)生電化學(xué)還原，通過DPV進(jìn)行測定，LR為1～727 μmol/L。對于樣品中的藥物濃度，實(shí)際檢測值與利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN)預(yù)測的結(jié)果高度吻合。Jain等[25]制備了一種Bi2O3 NPs-MWCNTs納米復(fù)合物修飾玻碳電極，借助SEM、CV和EIS進(jìn)行表征。CMP在電極上發(fā)生電化學(xué)氧化，通過SWV進(jìn)行測定，LR為10～50 ng/mL，可用于藥樣分析。

 

1.2 在雌激素受體下調(diào)劑檢測中的應(yīng)用

雌激素受體下調(diào)劑可以阻斷并分解ER，降低ER濃度及活性，減弱ES對癌細(xì)胞的作用，進(jìn)而抑制腫瘤生長。代表性藥物為氟維司群(FVS)[1]。Dogan-Topal等[26]采用dsDNA修飾鉛筆芯石墨電極，通過DPV研究了FVS和DNA之間的相互作用，當(dāng)兩者接觸后，DNA中鳥嘌呤產(chǎn)生的氧化峰電流出現(xiàn)下降，據(jù)此可間接測定FVS。LR為1.00～20.00 μg/mL，LOD為0.41 μg/mL，可用于藥樣分析。

 

1.3 在芳香化酶抑制劑檢測中的應(yīng)用

芳香化酶抑制劑通過抑制芳香化酶的功能，阻斷芳構(gòu)化反應(yīng)，減少轉(zhuǎn)化形成的ES，進(jìn)一步降低血液中ES水平，阻止其對癌細(xì)胞的刺激。代表性藥物有來曲唑(LTZ)、依西美坦(EMT)、福美司坦(FMT)等[1]。

Borna等[27]分別通過水熱法從天然蘋果汁或以電化學(xué)合成方法從石墨中制備出C QDs，并固定到玻碳電極表面。借助TEM和FT-IR進(jìn)行表征，兩種方法合成的QDs尺寸分別為5～10 nm和1～5 nm。在電化學(xué)合成過程中，增加所施加的電流會導(dǎo)致QDs尺寸變大，且熒光強(qiáng)度下降。LTZ在修飾電極上產(chǎn)生良好的響應(yīng)信號，測定時(shí)，LR為1～12×5-5 mol/L，LOD為1.85×5-5 mol/L，可用于藥樣分析。Ramezani等[28]將聚乙烯二氧噻吩-氧化石墨烯(GO)納米復(fù)合物電沉積在不銹鋼管表面，用于對LTZ進(jìn)行固相微萃取。優(yōu)化分析條件后，整個(gè)萃取時(shí)間約15.0 min，LR為5.0～1 500.0 μg/L，LOD為1.0 μg/L，可用于人體血漿樣分析。Shawky等[29]以鄰硝基苯辛醚為溶劑，合成出電活性物質(zhì)LTZ-磷鉬酸離子對配合物，再與聚氯乙烯(PVC)、MgO NPs或CuO NPs等物質(zhì)混合并進(jìn)行后續(xù)處理，得到兩種對LTZ呈高選擇性的電位型傳感器(膜電極)。測定LTZ時(shí)，LR分別為1.0×10-8～1.0×10-2 mol/L和1.0×10-10～1×10-2 mol/L，各自跨越6和8個(gè)數(shù)量級，LOD分別為5.9×10-9 mol/L和5.6×10-11 mol/L，后者接近pmol/L級，響應(yīng)時(shí)間均僅為2～5 s，使用壽命分別為50 d和65 d，皆可用于藥樣和人體血漿樣分析。Alqirsh等[30]基于主-客體識別作用，制備了4-叔丁基杯[8]芳烴-LTZ離子對配合物，以其作為電活性物質(zhì)，再結(jié)合PVC、塑化劑等物質(zhì)構(gòu)建普通的膜電極。隨后分別用GR和聚苯胺NPs進(jìn)行修飾，得到兩種不同的電位型傳感器。LTZ電位在兩種修飾電極上均顯示出亞能斯特響應(yīng)。測定時(shí)，LR分別為1.00×10-6～1.00×10-2 mol/L和1.00×10-8～1.00×10-3 mol/L，各自跨越4和5個(gè)數(shù)量級，LOD分別為9.45×10-7 mol/L和4.04×10-9 mol/L，后者達(dá)到nmol/L級。響應(yīng)時(shí)間分別為20～30 s和10～12 s，使用壽命為60 d和15 d，均可用于藥樣分析。聚苯胺NPs修飾膜電極由于具有更低的LOD和更短的響應(yīng)時(shí)間，故更適合人體血漿樣分析。Ganjali等[31]基于電活性的LTZ-四苯基硼酸鹽離子對配合物，分別制備了普通PVC膜電極和MWCNTs修飾碳糊電極，兩者均依據(jù)離子交換原理，通過電位分析來檢測LTZ。前者響應(yīng)時(shí)間為20 s，后者為15 s；前者使用壽命為5周，后者為7周。它們皆可用于藥樣分析。

Ibrahim等[32]通過水熱法合成了一種核殼結(jié)構(gòu)，其中，功能化玻碳微球?yàn)楹耍珻eO2 NPs為殼，借助XRD、SEM、TEM、能量色散X射線譜(EDX)等進(jìn)行表征。該復(fù)合物用以修飾碳棒電極，能夠顯著催化EMT的電化學(xué)還原。測定時(shí)，LR為0.05～10.9 μmol/L，LOD為18 nmol/L。該電極可用于藥樣和人體血漿樣分析，且能實(shí)現(xiàn)EMT和LTZ的同時(shí)檢測。Ibrahim等[33]發(fā)現(xiàn)FMT在In2O3 NPs修飾碳糊電極上發(fā)生不可逆電化學(xué)氧化，1H++1e-參與反應(yīng)。電極催化性能優(yōu)異，通過方波陽極吸附溶出伏安法(SWAASV)進(jìn)行測定，LR為0.19～2.91 μmol/L，LOD為6.2×10-8 mol/L，可用于人體尿樣和血清樣分析。Ali等[34]合成了一種Au NPs-功能化納米炭黑雜化物，通過XRD、TEM、EDX等進(jìn)行表征，并固定于分子導(dǎo)線玻碳糊電極表面。該修飾電極對FMT的電化學(xué)氧化具有良好的催化作用，通過SWAASV進(jìn)行測定，LR為0.02～5.2 μmol/L，LOD為7.14 nmol/L，可用于藥樣和人體血漿樣分析，且能利用不同的氧化峰電位同時(shí)測定FMT和抗癌藥多柔比星。

 

1.4 在卵巢功能抑制劑檢測中的應(yīng)用

卵巢功能抑制劑通過對垂體持續(xù)刺激，抑制垂體分泌促卵泡生成素(FSH)和促黃體生成素(LH)，降低體內(nèi)ES水平，從而阻止癌細(xì)胞生長。代表性藥物有亮丙瑞林(LPL)、戈舍瑞林(GSL)等[1]。

Dogan-Topal等[35]將魚精dsDNA固定于陽極活化處理的鉛筆芯石墨電極表面，所得DNA修飾電極可靈敏檢測LPL。DNA與LPL接觸后發(fā)生相互作用，DNA中鳥嘌呤原先產(chǎn)生的氧化峰電流出現(xiàn)下降，據(jù)此可通過DPV間接測定LPL。LR為0.20～6.00 mg/L，LOD為0.06 mg/L，可用于藥樣分析。Laylani等[36]通過混合、機(jī)械研磨、微波輻射烘烤等步驟合成了CuO NPs-MWCNTs納米復(fù)合物，隨后將鉛筆芯石墨電極浸入含有苯胺及CuO NPs-MWCNTs復(fù)合物的溶液中進(jìn)行電聚合反應(yīng)，緊接著在恒電位下再浸入含有dsDNA的溶液中一定時(shí)間，得到最終的修飾電極。借助XRD、SEM、EDX、EIS和CV進(jìn)行表征。與前類似，DNA與GSL接觸后亦發(fā)生相互作用，DNA中鳥嘌呤先前形成的氧化峰電流下降，峰電位正移，據(jù)此可通過DPV間接測定GSL。LR為0.001～110.0 μmol/L，跨越5個(gè)數(shù)量級，LOD為0.21 nmol/L，可用于藥樣、人體尿樣和血清樣分析。采用希爾作圖法可計(jì)算出希爾系數(shù)n為0.15，結(jié)合常數(shù)Ka為0.28 ng/mL，離解常數(shù)Kd為3.59 ng/mL。Kd值較低，說明DNA對GSL有很強(qiáng)的親和性。采用分子對接技術(shù)考察了GSL和DNA之間的結(jié)合部位，表明GSL是插入到DNA受體中的含氮堿基對胞嘧啶和鳥嘌呤中，GSL-DNA配合物是基于π-π堆積作用以及分子間氫鍵才得以穩(wěn)定。

 

1.5 在孕激素檢測中的應(yīng)用

孕激素通過影響FSH的分泌來控制卵巢濾泡的發(fā)育及生長，減少ES的產(chǎn)生?；蛘咦饔糜贓R，干擾其與ES的結(jié)合，阻斷ES對癌細(xì)胞的作用。代表性藥物為甲地孕酮(MGT)[1]。

Ibrahim等[37]合成了一種功能化乙炔黑-CeO2 NPs納米雜化物，將其固定于玻碳微球糊電極表面，借助SEM、CV、EIS等進(jìn)行表征。修飾電極能夠催化MGT的電化學(xué)還原，通過SWV進(jìn)行測定，LR為4.20×10-8～1.13×10-6 mol/L，LOD為1.30 nmol/L，可用于藥樣、人體尿樣和血清樣分析。

 

2 其他應(yīng)用研究

從研究傳承的角度來看，一些普通的工作電極同樣可用于檢測抗BC藥，并取得了一定效果，為納米電化學(xué)傳感器的構(gòu)建提供了一些有益的參考。一方面，以離子交換原理為基礎(chǔ)、電位能斯特響應(yīng)為定量分析依據(jù)的普通膜電極大量使用，雖然LOD大多處于常規(guī)的μmol/L級，但檢測時(shí)的抗干擾能力卻得到顯著提高，完全滿足簡單的藥樣分析[38?42]。另一方面，常見的裸碳基電極(如玻碳電極、碳糊電極、金剛石電極等)及貴金屬電極(如金電極等)由于檢測電位窗口寬、吸附性能好、適應(yīng)多種液態(tài)介質(zhì)，在研究藥物電極反應(yīng)機(jī)理及建立伏安測定方法等方面發(fā)揮了顯著作用[43?47]。

 

3 應(yīng)用特點(diǎn)

最近15年，諸多性能突出的納米電化學(xué)傳感器成功用于實(shí)際樣品中抗BC藥的檢測，成果豐碩?？傮w來看，納米電化學(xué)傳感器的應(yīng)用呈現(xiàn)“四多四少”的顯著特點(diǎn)。

所謂“四多”，主要是指：

(1) DNA電化學(xué)傳感器應(yīng)用較多。一方面，癌癥的形成通常與基因突變有關(guān)，癌細(xì)胞的分型、分期不同，對藥物的敏感程度亦有所差異，故測定病原基因?qū)罄m(xù)用藥極為重要。例如，通常情況下LPL用于絕經(jīng)前BC，F(xiàn)VS則用于絕經(jīng)后晚期BC。再如，對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性BC，LTZ和EMT的療效一般要優(yōu)于TMF[1]，因此，將病原基因片段固定在電極表面，與藥物分子接觸后通過觀察電化學(xué)信號的變化來了解其和藥物之間的相互作用，可對藥敏性進(jìn)行初步評估。另一方面，抗癌藥大多是通過與DNA結(jié)合起作用，結(jié)合位點(diǎn)不同會導(dǎo)致藥效存在一些差異。例如，雖然EMT和LTZ同屬芳香酶抑制劑，但EMT是不可逆的甾體芳香化酶滅活劑，其結(jié)構(gòu)與該酶的自然底物雄烯二酮和睪酮相似，為假性底物。EMT可通過不可逆地與該酶活性位點(diǎn)結(jié)合而使其失活(又稱自毀性抑制)，從而顯著降低病人血液中ES水平，對BC的治療更為徹底[1]。電極上所固定的同種DNA與不同藥物接觸后，由于結(jié)合位點(diǎn)的差異，所形成的復(fù)合物結(jié)構(gòu)迥異，會極大影響原DNA中電活性堿基所產(chǎn)生的響應(yīng)信號，直觀表現(xiàn)為電流、電位、電容、阻抗、峰形等測定結(jié)果差異明顯。再結(jié)合量子化學(xué)、化學(xué)計(jì)量學(xué)等輔助分析手段，可以大致判斷藥物療效。

(2) 電位型傳感器應(yīng)用較多。膜電極雖然不能直接給出明晰的伏安信號，但對那些分子結(jié)構(gòu)龐大、電化學(xué)活性低、難以實(shí)施直接電化學(xué)檢測的藥物而言，通過形成具有電活性的離子對配合物，利用其自身電位的變化進(jìn)行定量測定，也是一種可行的方法。如在成膜物質(zhì)中添加一些導(dǎo)電性好、吸附性強(qiáng)的納米材料，有望顯著增加電極界面藥物分子微區(qū)濃度，從而大幅提高傳感器的靈敏度。此外，膜電極構(gòu)造簡單、線性范圍寬、選擇性高、響應(yīng)時(shí)間短、使用壽命長，易于商品化，也使其在該領(lǐng)域始終占據(jù)一席之地。

(3) 納米復(fù)合物應(yīng)用較多。相對于單一類型的納米材料，納米復(fù)合物集成不同組分的優(yōu)勢并相互協(xié)同，可最大限度提高檢測效能，文中所展示的絕大部分檢出限都是nmol/L級便是明證。以二元納米復(fù)合物為例，如Au NPs-功能化納米炭黑雜化物，Au NPs具有優(yōu)異的導(dǎo)電和催化性能，納米炭黑則具有良好的吸附性能。兩者雜化后導(dǎo)致材料的空間構(gòu)型獲得優(yōu)化，分子識別功能得以增強(qiáng)，故可同時(shí)測定FMT及多柔比星兩種抗癌藥[34]。再如ZnO NPs/CNTs+離子液體復(fù)合物，負(fù)載的ZnO NPs光電催化活性突出，CNTs作為載體，導(dǎo)電性能、催化性能、吸附性能強(qiáng)，而離子液體不僅導(dǎo)電性好，而且具有溶劑和催化劑雙重功能。它們形成復(fù)合物后，其功能相互疊加強(qiáng)化，極大改善了藥物分子在電極界面的富集效果，響應(yīng)信號強(qiáng)度顯著提高[16]。(4) 高精度分析方法應(yīng)用較多。大部分研究中，SEM、TEM、XRD、EDX、EIS等表征手段悉數(shù)上陣，有利于深化對材料微觀形成機(jī)制及性能的認(rèn)識，傳感器構(gòu)建更有針對性。DPV、SWV、SWAASV等脈沖及溶出伏安技術(shù)的深度使用，對響應(yīng)信號進(jìn)行更精細(xì)的校正和區(qū)分，克服了普通CV、LSV檢測信號易變形、基線難確定的缺點(diǎn)，為實(shí)現(xiàn)多組分同時(shí)測定奠定基礎(chǔ)。此外，上述手段的應(yīng)用也有利于探尋藥物的電極反應(yīng)機(jī)理，進(jìn)而更加明確其藥理作用，為新藥研發(fā)提供理論依據(jù)。

所謂“四少”，具體而言：

(1) 新興納米材料應(yīng)用較少。以金屬有機(jī)框架材料、納米酶、鈣鈦礦材料、MXene材料等為代表的時(shí)下主流納米材料在化學(xué)傳感領(lǐng)域大放異彩，基于其構(gòu)建的高性能納米電化學(xué)傳感器層出不窮。上述幾類材料具有空間維度高、結(jié)構(gòu)可調(diào)、比表面積大、易功能化、光/電催化性能強(qiáng)、力學(xué)性能好、兼容性佳等諸多優(yōu)點(diǎn)，與傳統(tǒng)低維度的CNTs、GR、rGO、QDs、NPs等材料有著很大不同，使用性能更為優(yōu)異?？上У氖?，上述材料在抗BC藥物檢測領(lǐng)域的應(yīng)用研究目前還較為薄弱。

(2) 精密組裝工藝應(yīng)用較少。電極修飾層構(gòu)筑方面，共價(jià)鍵合、自組裝、物理氣相沉積、電鍍、刻蝕等高精度表面處理工藝在該領(lǐng)域難覓蹤跡，而混合或滴涂這兩種簡單粗放的涂覆方式則頻繁用于組裝納米復(fù)合物。其最大問題在于它們所形成的修飾層僅通過較弱的物理吸附固定于電極界面，穩(wěn)定性不足，易脫落，導(dǎo)致檢測結(jié)果再現(xiàn)性差。此外，上述方式會造成膜層內(nèi)部各層級界面模糊混亂，其排列不再單向有序，層級之間可能會出現(xiàn)混同或坍塌，尤其在缺乏原位表征的情況下，修飾層實(shí)際情況與預(yù)設(shè)的傳感器構(gòu)建路線圖可能存在較大出入，電極性能未必盡如人意。

(3) 電化學(xué)聯(lián)用技術(shù)應(yīng)用較少。文中所展示的nmol/L級LOD在單純的水溶液中相對容易實(shí)現(xiàn)，但面對干擾組分眾多、質(zhì)地黏稠的人體體液樣品，測定前如未對樣品進(jìn)行預(yù)處理，拙于分離的納米電化學(xué)傳感器同樣會力所不及，靈敏度亦會受限。如能通過自動化的聯(lián)用技術(shù)實(shí)現(xiàn)分離、檢測一體化，提前將干擾物質(zhì)盡數(shù)排除，傳感器的檢測效能將會出現(xiàn)倍增。但截至目前，有關(guān)納米電化學(xué)傳感器應(yīng)用于高效液相色譜、毛細(xì)管電泳、固/液相微萃取等分離系統(tǒng)的研究在該領(lǐng)域仍鮮見報(bào)道，也算是一大缺失。

(4) 智能多模式檢測應(yīng)用較少。目前，基于智能手機(jī)的多模式檢測方式已成業(yè)內(nèi)主流，在食品、農(nóng)藥、毒素、細(xì)菌等化學(xué)或生物物質(zhì)檢驗(yàn)方面發(fā)揮了重要作用。其具有便攜化、集成化、可視化等諸多優(yōu)點(diǎn)，以機(jī)器學(xué)習(xí)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等為技術(shù)基礎(chǔ)，通過同步實(shí)施多種手段進(jìn)行檢測，達(dá)到分析結(jié)果相互驗(yàn)證，使即時(shí)檢驗(yàn)(POCT)成為現(xiàn)實(shí)。遺憾的是，該領(lǐng)域暫未看到這方面的相關(guān)研究。

 

4 發(fā)展趨勢

隨著大眾健康意識的逐漸增強(qiáng)，對BC的關(guān)注度不斷提高，國家每年投入大量人力、物力、財(cái)力對適齡婦女進(jìn)行篩查。有關(guān)抗BC藥物的檢測研究相信也會持續(xù)下去。從實(shí)際臨床角度來說，患者體液樣品中藥物及其代謝物的測定結(jié)果對醫(yī)生制定用藥方案具有顯著影響，故今后的研究應(yīng)當(dāng)圍繞準(zhǔn)確性和可靠性來展開。預(yù)計(jì)未來有以下3個(gè)方向值得重視：

(1) 強(qiáng)化電致化學(xué)發(fā)光和分子印跡技術(shù)的聯(lián)用。原則上說，充分發(fā)揮納米電化學(xué)傳感器檢測效能的前提是立足工作電極自身。大部分抗BC藥物分子中含有多個(gè)苯環(huán)或雜環(huán)，如LPL、GSL，甚至還有相對分子質(zhì)量巨大的肽類激素，其基團(tuán)位阻大、電子傳遞速率低、電化學(xué)活性弱，電流及電位測定均存在一定難度。不過，由于這類分子中存在較多的多共軛或剛性結(jié)構(gòu)，光學(xué)性能較好，可使用特定物質(zhì)為發(fā)光底物，在一定電壓或電流下通過底物和藥物分子發(fā)生自由基反應(yīng)，將藥物分子在電極上產(chǎn)生的弱電化學(xué)信號轉(zhuǎn)換為較強(qiáng)的底物光學(xué)信號，從而對抗癌藥實(shí)施靈敏檢測。若同時(shí)在電極界面構(gòu)筑一層導(dǎo)電性納米MIP，充分利用空間結(jié)構(gòu)匹配原理，借助修飾層和藥物分子之間的高度親和性，使待測物富集在電極表面，完成類似預(yù)處理的分離過程，后續(xù)ECL檢測必然是高選擇性的。ECL-MIP聯(lián)用技術(shù)相當(dāng)于在同一根電極上同時(shí)賦予其分離和檢測功能，極大增強(qiáng)了傳感器的實(shí)用性。需要指出的是，有效實(shí)施這種聯(lián)用技術(shù)的關(guān)鍵是要提高M(jìn)IP的再生性，減少洗脫時(shí)間和頻次，以及選擇合適的發(fā)光底物。

(2) 拓寬納米電化學(xué)免疫傳感器的應(yīng)用。某些抗BC藥屬于靶向藥物，如單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑等，主要用于身體極其虛弱的晚期癌癥患者，這就決定了其檢測要更加精確，對電極靈敏度提出了更高的要求。以抗原-抗體免疫反應(yīng)為原理的電化學(xué)免疫傳感器恰好特別適合。將抗體(或抗原)固定在電極修飾層表面，利用免疫反應(yīng)的特異性識別作用檢測作為抗原(或抗體)的藥物分子，再借助修飾層內(nèi)納米材料對響應(yīng)信號的放大效應(yīng)，在復(fù)雜體液環(huán)境下也能實(shí)現(xiàn)抗癌藥的高選擇性超痕量分析。納米電化學(xué)免疫傳感器對待測樣品要求不高，但其試劑成本昂貴、操作復(fù)雜，需要進(jìn)行優(yōu)化。

(3) 發(fā)展新型納米仿生電極。現(xiàn)有DNA修飾電極雖然可以對抗BC藥物進(jìn)行初步的藥敏及藥效分析，但由于固定在電極表面的DNA是局部性和片段性的，不能完全反映癌細(xì)胞的真實(shí)情況，而人體活體試驗(yàn)又極易違反法律及倫理道德。一個(gè)可能的選擇是在電極表面修飾一層或多層生物納米材料，再通過吸附、包埋、共價(jià)交聯(lián)、溶膠-凝膠等方式將癌細(xì)胞固定在修飾膜中，以模擬體內(nèi)癌變組織。由于細(xì)胞本身就是一個(gè)電化學(xué)活性體，在電極上可以產(chǎn)生伏安響應(yīng)，故可以通過仿生電極電化學(xué)信號的變化來觀察癌細(xì)胞的生長、增殖和凋亡。同時(shí)，利用仿生電極與抗癌藥接觸，借助響應(yīng)信號的變化來評估藥物對癌細(xì)胞的抑制效果，其結(jié)果可能更貼近實(shí)際情況，其中，作為載體的生物納米材料是影響仿生電極性能的重要因素。

 

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