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ICHQ12制定既定條件：

申請人提交一份產(chǎn)品生命周期管理（PLCM）文件，詳細(xì)說明了有關(guān)既定條件（ECs）、非既定條件（non-ECs）以及批準(zhǔn)后變更管理協(xié)議（PACMP）的擬定計劃。申請人通過信息請求回復(fù)（2024年6月25日）確認(rèn)："對PLCM文件中所列既定條件的變更將按照法規(guī)和指南執(zhí)行，如PLCM第2節(jié)'既定條件的識別'中所述：'將根據(jù)適用法規(guī)要求，按照EC變更類型及其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度向監(jiān)管機(jī)構(gòu)報告相關(guān)變更'"。

根據(jù)FDA意見，本申請無需進(jìn)行PQS評估，因PLCM中列出的所有既定條件都將遵循法規(guī)和指南執(zhí)行。OPQ對EC的評估重點(diǎn)在于申請人是否對擬定的EC具有科學(xué)合理性依據(jù)，并排除了FDA通常可能視為EC的內(nèi)容。申請人同意（2024年8月22日）在產(chǎn)品生命周期管理模塊3.2的R-5表中更新既定條件。

PACMP包括將包裝中的片劑數(shù)量由每瓶30片改為28片的提案，以與28天給藥周期保持一致。瓶包裝保持不變。申請人計劃提交CBE-0文件用于28片瓶裝配置。申請人的提案合理，變更風(fēng)險較低。用于調(diào)整片劑數(shù)量、相關(guān)標(biāo)簽及支持變更數(shù)據(jù)包的比對方案是可接受的。

解讀：申請人在NDA申請時根據(jù)Q12遞交了一份產(chǎn)品生命周期管理文件，定義了EC，即瓶裝片數(shù)量，它的修訂，可以遞交CDE-0。該EC的制定和管理文件得到了FDA的同意。ICH Q12指南用于指導(dǎo)產(chǎn)品生命周期管理及EC條件的設(shè)定。申請人可參考該指南，根據(jù)產(chǎn)品的研發(fā)情況及上市后可能的變更情況，設(shè)定EC條件，并提交相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)和方案，與監(jiān)管方溝通達(dá)成一致，可將上市后變更級別進(jìn)行相應(yīng)的降級，提高變更執(zhí)行的時間。

制劑橋接

針對Inavolisib片劑3毫克和9毫克所提出的商業(yè)化處方已從多個臨床處方演變而來，申請人進(jìn)行了細(xì)微調(diào)整以適應(yīng)不同劑量強(qiáng)度（b）（4），如圖1所示。引入了薄膜包衣（b）（4），并對擬定商業(yè)配方的顏色進(jìn)行了優(yōu)化，以獲得足夠的市場認(rèn)可。

模塊3.2.P.2提供了所有臨床制劑與主要穩(wěn)定性研究用制劑的定性和定量對比。表4顯示了用于I期臨床、III期臨床、主要穩(wěn)定性研究及擬上市制劑的配方對比。采用擬定轉(zhuǎn)速槳法對關(guān)鍵臨床批次（配方F08/09和F14/15）進(jìn)行了溶出度檢測。在制劑橋接研究期間，還使用50rpm的擬定質(zhì)控方法對代表性關(guān)鍵批次進(jìn)行了檢測。

申請人通過不同pH條件（pH1.1、pH4.5和pH6.8）的體外溶出試驗(yàn)實(shí)現(xiàn)了各臨床研發(fā)階段制劑的橋接研究，具體結(jié)果見圖12A、B和C。

自早期處方開發(fā)階段至II期及主要穩(wěn)定性研究階段，片劑在pH1.1至pH6.8范圍內(nèi)均顯示出相似的溶出行為，符合速釋制劑特征。此外，圖13A、B、C分別展示了采用商業(yè)檢測方法（USP裝置2（槳法）50轉(zhuǎn)/分鐘）在0.1N鹽酸介質(zhì)、pH4.5醋酸鹽緩沖液及pH6.8磷酸鹽緩沖液中對III期批次與主要穩(wěn)定性批次進(jìn)行的溶出曲線比較（注：處方F15未在50轉(zhuǎn)/分鐘條件下測試。因F15與F09處方組成相同，預(yù)計其溶出曲線一致）。

在 0.1 N HCl 中，所有制劑均表現(xiàn)出相似的極快速溶出行為，30 分鐘內(nèi)溶解達(dá)（4）（6）在 pH 4.5 醋酸鹽緩沖液和 pH 6.8 磷酸鹽緩沖液中，所有制劑均呈現(xiàn)相似溶出曲線（f2 > 50）。

結(jié)論：申請人通過體外溶出度對比試驗(yàn)充分橋接了臨床研發(fā)階段的制劑變更，證明各制劑間具有相似性（*（4）分鐘內(nèi)釋放（4）%*）。  

生物藥劑學(xué)總體建議：基于提交信息的完整性，從生物藥劑學(xué)角度評估，建議批準(zhǔn)用于 NDA 219249 的Inavolisib片（3 mg 與 9 mg）的溶出方法：采用 USP 溶出裝置 2（3 mg 規(guī)格使用 500 mL 0.1 N HCl，9 mg 規(guī)格使用 900 mL 0.1 N HCl），轉(zhuǎn)速 50 rpm，批放行和穩(wěn)定性檢測的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)為 Q=30 分鐘內(nèi)溶出（4）%。

解讀：制劑處方從臨床1期到關(guān)鍵臨床，再至注冊穩(wěn)定性研究，共有四代處方的更新迭代。甚至關(guān)鍵臨床到注冊穩(wěn)定性研究之間，處方都有變更。使用的溶出方法數(shù)據(jù)表明，四代處方的溶出是一致的，同時也對比了pH4.5和6.8介質(zhì)條件下的溶出，也是一致的。此時采用的溶出轉(zhuǎn)速不是50rpm，不同于擬業(yè)的商業(yè)化溶出轉(zhuǎn)速。同時對比了關(guān)鍵臨床批次與注冊穩(wěn)定性研究的批次之間的溶出差異，此時采用了擬商業(yè)化的溶出方法和pH4.5，6.8的介質(zhì)，數(shù)據(jù)表明兩者沒有差異，是可比的，因此臨床研發(fā)期間的制劑變更，體外溶出充分的橋接了它們的一致性。